Immunotherapie: terug van weggeweest? Dr S Maddens 05-12-2013
Immunotherapie? Repetitieve toediening van oplopende dosis allergeen Induceren van beschermende immunologische veranderingen Afname van allergische symptomen Actueel de enige behandeling met effect op abnormale immuunrepons bij pathofysiologie van allergie 2
De pioniers van de immunotherapie: het ontstaan van een nieuwe wetenschap. 3
Behandeling van allergie aëroallergenen voedingsallergenen medicatie contacteczema gif (bij en wesp) Symptomatische aanpak Anti histaminica H1 Anti leucotrienen Glucocorticosteroiden Biotherapie anti IgE Specifieke immunotherapie
Soorten Subcutane immunotherapie SCIT Orale immunotherapie OIT Sublinguaal SLIT Druppel Tablet Enteraal
Subcutane IT traditioneel via subcutane injecties standaard behandeling in Europa en VS tot 1986 (26 doden in UK) talrijke trials confirmeren efficaciteit en lange termijn effecten verhoogd risico op anafylaxie bij astma 6
Sublinguale IT ook reeds langbestaand (1940) doch later erkenning gekregen trials bevestigen efficaciteit en excellente veiligheid bij astma directe vergelijking met SCIT meestal afwezig SLIT: specifieke voordelen gemakkelijke toediening laag risico op anafylaxie 2006 WHO: cumulatieve evidentie SLIT als goed alternatief SCIT 7
8
1. Indicaties 2. Actiemechanisme 3. Methodes 4. Efficaciteit en veiligheid 5. Praktische aanpak 6. SCIT vs SLIT 9
1. Indicaties: aëroallergenen allergische rhinitis/ conjunctivitis seizoenaal perenniaal allergisch astma allergische rhinitis én astma gif (wesp en bij) anafylaxie 10
Bijkomende vragen: Is het allergeen klinisch belangrijk? symptomen bij blootstelling specifieke sensibilisatie (IgE, huidtesten) Evictie: vermijden van allergeen? Huidige therapie optimaal? blijvende klachten neveneffecten non compliantie onvoldoende effect van medicatie kosten, chronische medicatie 11
Klinische indicaties IT symptomen van allergische rhinitis, conjunctivitis, astma of combinatie na blootstelling aan aëroallergenen EN specifieke IgE EN minstens één van volgende: geen effect van pharmacotherapie, allergeen verwijdering neveneffecten coexisting allergische rhinitis en astma preventie van astma bij patiënten met allergische rhinitis 12
Contra indicaties immuunziektes beta blokkers kanker polysensibilisatie cardiovasculaire ziekte
1. Indicaties 2. Actiemechanisme 3. Methodes 4. Efficaciteit en veiligheid 5. Praktische aanpak 6. SCIT vs SLIT 14
2. Actiemechanisme = wijziging van bifasische inflammatoire respons nasaal en bronchiaal na allergeen blootstelling (vroege fase, late fase) door: 1) Verandering in humorale immuniteit IgE IgG IgG4 AS 2) Verandering in cellulaire immuniteit T cel respons mastcellen, basofielen, eosinofielen 15
1) Verandering in humorale immuniteit Allergeen spec IgE en totaal IgE (serum) stijgt initieel met nadien trage daling Allergeen spec IgG (serum) stijgt en blijft verhoogd 16
IgE: typische stijging na seizoenale blootstelling bij niet behandelde patiënt duidelijke afname van stijging bij IT reeds klinische verbetering zelfs vooraleer IgE IgG: toename van allergeen spec IgG AS bij IT geen verband met klinische afname van klachten Isotype IgG4 wordt dominant (ipv IgG1 en 2)= blocking AS beschermende rol van IgG4 (blokkeren degranulatie van mastcellen bij allergeen expositie) 17
2) Verandering in cellulaire immuniteit: T cel respons Activatie van tolerogene processen, beschermend tegen allergie, toename markers van tolerantie Ontstaan van immunologische tolerantie tegenover allergeen 18
Overlappende mechanismen: T helper cel: van Th2 (inflammatoire cytokines: IL4, IL13 ) naar Th1 (INFg) inductie van T reg (IL10 ) (inducer van Th1): downregulatie van mucosale mastcellen afname van mastcellen, basofielen en eosinofielen in huid, neus, ogen en bronchiale mucosa 19
1. Indicaties 2. Actiemechanisme 3. Methodes 4. Efficaciteit en veiligheid 5. Praktische aanpak 6. SCIT vs SLIT 20
Vormen van orale IT = enkele minuten contact van allergeen extract met mucosa, opname door dentritische cellen met presentatie aan T cellen in lymfenodus sublinguale waterige vorm waterig extract van allergeen 2 min onder de tong dan inslikken opname door vasculaire lymfoide netwerk sublinguale tablet snel oplosbaar 2 min onder tong en inslikken 21
Types allergenen Huisstofmijt (47%) (Der p, Der f) Pollen GP (40%) (Phl p) BP berk (20%) Onkruiden (5%) Beperkte evidentie: Schimmels: Alternaria, Cladosporium Vachtdieren (30%) multiallergen SLIT Dosis: 200 x meer dosis ivg SCIT 22
Schema s: Seizoenaal (GP, BP) start 2m preseizoenaal opbouw dagelijks 10IR IC/ml onderhoudstherapie 300IR IC/ml 3x per week (seizoen) Perannueel (HM) start opbouwschema dagelijks 10 IR onderhoudstherapie 3x per week 300 IR Duur van therapie: Minstens 3 jaar 23
1. Indicaties 2. Actiemechanisme 3. Methodes 4. Efficaciteit en veiligheid 5. Praktische aanpak 6. SCIT vs SLIT 24
review van 60 RCT actieve SLIT 2300 volw/kinderen significant statistische afname van symptomen ivg placebo afname in medicatie gebruik meestal GP of HM kinderen, volwassenen lokale neveneffecten geen anafylaxie verbetering van levenskwaliteit
26
1. SLIT tablet: a new standard ORALAIR 5 gras mix 25µg major group 5 allergens GRAZAX Phl p only 20-25µg major Phl p 5 allergen (Dahl, 2006 j allergy clin immun) 634 volw, GP rhinitis timothy grastablet vs placebo, 2j B en 2j follow up. Significante afname van symptomen en medicatie in aktieve groep 2. SLIT waterig: graspollen boompollen huisstofmijt kat 27
1. Indicaties 2. Actiemechanisme 3. Methodes 4. Efficaciteit en veiligheid 5. Praktische aanpak 6. SCIT vs SLIT 28
Concomitant astma 29
30
31
Zwangerschap Weinig data SLIT niet starten bij zwangere vrouw Bij zwangerschap tijdens behandeling kan SLIT worden gecontinueerd 32
Polysensitisatie 33
Predictieve biomarkers? polysensitisatie is geen contra indicatie klinische allergie voor allergeen IgE allergie recombinanten bepaling: major allergen typische patiënt vaak polysensibilisatie: weinig gegevens ivm IT met meerdere allergenen bij monosensitisatie: spec IgE/ totale IgE SLIT can be of benefit in all patients with proven IgE sensitisation to inhalant allergens with clinical significance 34 (Zuberbier, EAACI pocket guide 2010)
Pediatrische patiënt 35
Niet compliante patiënt lange termijn inname (3 à 4j) onderhoudsbehandeling kostprijs, geen terugbetaling astma compliantie stopping- restarting? missed dose, lange termijn effecten niet duidelijk
Specifieke effecten Lange termijn effecten: Tot 10j na stoppen SCIT (Durham NEJM 1999, Jacobsen Allergy 2007) Ook bij SLIT maar duur nog te bepalen (Durham, JACI 2010) In contrast met corticosteroiden (geen langdurige effecten) Preventieve effecten: Reductie in nieuwe sensitisaties (in monogesensitiseerde kinderen): SCIT (Des Roches JACI 1997), SLIT (Pajno CEA 2001) Preventie van astma (in rhinitis kinderen): SCIT (Niggeman Allergy 2006), SLIT (Novembre JACI 2004) Kruisreacties: Pollen SIT: mogelijks gunstig effect wbt kruisreactieve voedselallergenen (bijv appel bij berkenpollen)
6. Vergelijking SCIT vs SLIT voor- en nadelen van SLIT vergelijkbare efficaciteit verder onderzoek 38
Voor- en nadelen SLIT Veiliger Beperkte lokale neveneffecten Zz systemische reacties Comfortabel, orale inname Zelf toediening in thuissituatie Succes afhankelijk van compliantie en juiste dosis Patient educatie (onregelmatige inname..) Neveneffecten in real world gebruik? Geen terugbetaling
Vergelijkbare efficaciteit 40
Verder onderzoek tablet HM, BP (rbetv1) nieuwe routes: epicutaan (koemelk, pindanoot) intralymfatisch (GP) nieuwe vaccins: recombinante allergenen peptiden van allergenen
Overzicht en aanbevelingen SLIT Geselecteerde patiënten ( 5j) met allergische rhinitis/ astma. ernstige en persisterende klachten uitsluiten van slechte astmacontrole of comorbiditeit (immunologisch, cardiovasculair) Symptomen in context van specifieke IgE overgevoeligheid HM of pollen met één dominante klinische allergie. Geen adequate controle mits sanering (HM) en farmacologische aanpak. 42
Applicatie van allergeen sublinguaal gedurende enkele minuten. Immunologische veranderingen vergelijkbaar met injectie immunotherapie. Efficaciteit en veiligheid werd aangetoond in meerdere Europese trials zowel bij kinderen als volwassenen. Concomitant allergisch astma zorgt voor geen bijkomende nevenwerkingen.