Osteonecrose van de kaak als complicatie van een behandeling met bisfosfonaten

Academiejaar 2009-2010 Osteonecrose van de kaak als complicatie van een behandeling met bisfosfonaten Eva LAKIERE Promotor: Prof. dr. Mortier Masterproef voorgedragen in de Tweede Master in het kader van de opleiding tot TANDARTS

Academiejaar 2009-2010 Osteonecrose van de kaak als complicatie van een behandeling met bisfosfonaten Eva LAKIERE Promotor: Prof. dr. Mortier Masterproef voorgedragen in de Tweede Master in het kader van de opleiding tot TANDARTS

De auteur en de promotor geven de toelating deze Masterproef voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze Masterproef. Datum (handtekening student) (handtekening promotor) (Naam student) (Naam promotor)

Inhoudstafel ABSTRACT...1 1. INLEIDING...2 1.1 BISFOSFONATEN...4 1.1.1 Farmacologie...4 1. Farmacodynamiek...4 2. Farmacokinetiek...5 3. Andere effecten van sbf...6 4. Toedieningsvormen...6 1.1.2 Indicaties...7 1. Osteoporose...7 2. Ziekte van Paget...7 3. Maligne aandoeningen...7 4. sbf therapie bij kinderen...8 5. Alternatieve indicaties...9 1.1.3 Bijwerkingen...10 1.2 BISFOSFONAAT GERELATEERDE OSTEONECROSE VAN DE KAAK (BRONJ)...11 1.2.1 Definitie...11 1.2.2 Klinische presentatie...11 1.2.3 Radiografische presentatie...11 1.2.4 Histopathologie...12 1.2.5 Differentiaaldiagnose...13 1.2.6 Pathogenese...13 1.2.7 Risicofactoren...14 1.2.8 Classificatie...15 1.2.9 Preventie en behandeling...16 1. Preventie bij patiënten op orale sbf...16 2. Preventie bij patiënten op intraveneuze sbf...17 3. Behandeling van BRONJ...18 4. Onderbreking van de sbf-behandeling...18 1.2.10 Geschiedenis...19 2. METHODOLOGIE...20 3. RESULTATEN...21 3.1 ORALE SBF: CASE REPORTS...21 3.2 OSTEOGENESIS IMPERFECTA...26 3.3 BESCHRIJVENDE PARAMETERS EN RISICOFACTOREN...26 3.3.1 Laaggedoseerde sbf...26 3.3.2 Hoog en laaggedoseerde sbf...31 3.3.3 Hooggedoseerde sbf...34 3.4 STUDIES IN VERBAND MET INCIDENTIE EN FREQUENTIE...38 4. DISCUSSIE...44 4.1 INCIDENTIE...44 4.2 POPULATIE...45 4.3 LOKALISATIE...45 4.4 RISICOFACTOREN...46 4.5 CTX...48 5. CONCLUSIE...50 REFERENTIES...51

Abstract Inleiding Stikstofbevattende bisfosfonaten zijn krachtige inhibitoren van de osteoclastactiviteit die leiden tot een stijging van levenskwaliteit en levensduur bij patiënten met diverse botpathologiën. In 2003 werd echter melding gemaakt van een zeldzame maar ernstige bijwerking, bisfosfonaat gerelateerde osteonecrose van de kaak (BRONJ). In de inleiding wordt een overzicht van de huidige literatuur omtrent deze aandoening gegeven. Het doel van deze masterproef is om de incidentie en mogelijke risicofactoren van deze aandoening te onderzoeken. Methodologie In pubmed werden limieten ingesteld en de zoektermen osteonecrosis, jaw, bisphosphonate ingegeven. Hiermee werden 138 artikels bekomen. Na het lezen van de abstracts werden 52 artikels weerhouden. Na grondig lezen bleven 27 artikels over die geschikt waren om de onderzoeksvraag te beantwoorden. Uit de referentielijsten werden nog 7 extra artikels geselecteerd. Resultaten Er worden in 7 case reports 11 patiënten met kaakosteonecrose na orale inname van sbf beschreven. Eén studie beschrijft 15 kinderen met osteogenesis imperfecta die met sbf behandeld werden. In 23 artikels worden karakteristieken en risicofactoren van BRONJ onderzocht. Drie artikels beschrijven specifiek de incidentie en frequentie van BRONJ. Discussie De incidentie van BRONJ is veel hoger bij patiënten op hoge, intraveneuze dosissen sbf (0,88% tot 15,6%) dan bij patiënten op lage dosissen (0% tot 0,10%). Een hoge cumulatieve dosis, een potent sbf, en het ondergaan van een invasieve tandheelkundige procedure zijn risicofactoren voor het ontwikkelen van BRONJ. Verder zijn er verschillende cofactoren zoals infectie, comorbiditeit en concomitant medicatiegebruik die een rol spelen in de ontwikkeling van BRONJ. De werkelijke bijdrage van al deze factoren in de pathogenese is echter nog onbekend. Conclusie Verder onderzoek is nodig om de exacte incidentie van BRONJ na orale en intraveneuze toediending van sbf te kennen en de pathogenese te ontrafelen. Dit zal leiden tot een beter preventief en therapeutisch beleid. 1

1. Inleiding Stikstofbevattende bisfosfonaten (sbf) zijn krachtige inhibitoren van de osteoclastactiviteit. Ze worden frequent gebruikt in de behandeling van osteoporose en maligne aandoeningen met botmetastasen. Zonder twijfel leiden deze geneesmiddelen tot een verbetering van de levenskwaliteit en vaak ook tot een stijging in levensduur bij vele patiënten met diverse botaandoeningen. In 2003 verscheen echter het eerste artikel van Marx, die een mogelijke associatie beschreef tussen het gebruik van sbf en osteonecrose van de kaak. (1) Hierdoor kwam deze potentiële en invaliderende bijwerking onder de aandacht van orale en maxillofaciale chirurgen en al snel verschenen wereldwijd case reports omtrent dit onderwerp. Voor 2003 werd osteonecrose van de kaak vooral gezien als een complicatie van radiotherapie in het hoofdhalsgebied. Het werd al snel duidelijk dat het gebruik van hoge dosissen intraveneuze sbf bij oncologische patiënten een contribuerende factor is in het ontstaan van kaakosteonecrose. Het verband tussen de laaggedoseerde sbf bij osteoporosepatiënten en osteonecrose van de kaak is echter minder duidelijk. In tegenstelling tot de oncologische patiënten, die meestal een slechte prognose hebben, is de levensverwachting bij osteoporosepatiënten normaal en zullen zij dus meestal langdurig sbf innemen. Door de vergrijzing van de bevolking is er een steeds groeiende populatie die omwille van deze indicatie langdurig orale sbf inneemt. Dit zou kunnen leiden tot een toename van het probleem in deze populatie. (2) Mavrokokki et al. (3) stellen dat BRONJ een relatief zeldzaam verschijnsel is. Wanneer echter tandheelkundige behandelingen worden uitgevoerd, voornamelijk bij oudere, medisch gecompromitteerde patiënten die voor langere tijd met hoge dosissen krachtige sbf behandeld worden, neemt het risico op BRONJ toe. Naast deze brede veralgemening zijn er echter nog veel onbekenden. De in de literatuur beschreven incidentie van BRONJ bij oncologische patiënten is uiteenlopend en de incidentie bij osteoporose patiënten is onbekend. Ook werd nog geen onderscheid gemaakt naar de ernst, risicofactoren en behandelingsstrategieën tussen perorale en intraveneuze toediening. (4) De sbf hebben belangrijke preventieve effecten. Het is daarom noodzakelijk om een goed beeld te hebben van de frequentie van BRONJ zodat artsen die sbf voorschrijven hun patiënten adequaat kunnen informeren en adviseren voor de start van de behandeling. Verder is het belangrijk de risicofactoren van BRONJ beter te begrijpen zodat de risk-benefit ratio 2

accuraat kan worden ingeschat. Deze kennis zal helpen om geschikte kandidaten voor preventieve zorg te selecteren. De specifieke onderzoeksvragen die ik in deze masterproef wil uitdiepen luiden dan ook: Welke is de incidentie van BRONJ? Is er een verhoogd risico op het ontwikkelen van osteonecrose bij het gebruik van bisfosfonaten in lage dosis en welke risicofactoren spelen hierbij een rol? In een inleiding worden achtereenvolgens de farmacologie, indicaties en bijwerkingen van sbf besproken. Er wordt dieper ingegaan op de definitie, de klinische en radiologische presentatie, de histopathologie, de differentiaaldiagnose en de pathogenese van BRONJ. Preventie en behandeling worden kort besproken. In een tweede deel wordt getracht een antwoord te formuleren op de verschillende onderzoeksvragen aan de hand van een literatuurstudie van de huidige wetenschappelijke literatuur met betrekking tot BRONJ. 3

1.1 Bisfosfonaten 1.1.1 Farmacologie Er zijn twee verschillende vormen van bisfosfonaten. De eerste generatie zijn de nietstikstofbevattende bisfosfonaten zoals clodronaat, etidronaat en tiludronaat. De tweede en derde generatie bisfosfonaten bevatten een stikstof- of aminogroep zoals alendronaat, ibandronaat, pamidronaat, risedronaat, zoledronaat. Beiden leiden ze tot apoptose van osteoclasten en zo tot inhibitie van de botresorptie. Hun werkingsmechanisme is echter essentieel verschillend. De aanwezigheid van een stikstofatoom verhoogd de werkzaamheid met een factor 10 tot 10 000. Daar momenteel nagenoeg alle patiënten stikstofbevattende bisfosfonaten (sbf) gebruiken, zullen we ons in deze masterproef tot deze groep van bisfosfonaten beperken. (5) 1. Farmacodynamiek sbf binden aan en inhiberen farnesylpyrofosfaatsynthase. Dit sleutelenzyme in de mevalonaat-pathway is verantwoordelijk voor de isoprenylatie van kleine GTPasen die een reeks activiteiten, waaronder de organisatie van het cytoskelet, vesiculair transport en membrane ruffling in de osteoclasten, reguleren. De inhibitie van dit enzyme leidt uiteindelijk tot osteoclastapoptose. (6) Hoewel farnesylpyrofosfaatsynthase alomtegenwoordig is in het lichaam en een belangrijke rol vervult in de lipideproductie, komt sbf geïnduceerde apoptose enkel voor bij osteoclasten. Dit is te verklaren door de sterke affiniteit van sbf voor hydroxyapatietkristallen in botweefsel, waar sbf tijdens botremodellering door middel van endocytose wordt opgenomen door de osteoclasten. (5) De huidige sbf hebben allemaal dezelfde basisstructuur en verschillen enkel in de R-groep (fig. 1). De R-groep bepaalt in welke mate de osteoclastfunctie geïnhibeerd wordt. (6) Figuur 1: De chemische structuur van stikstofbevattende bisfosfonaten die tegenwoordig op de markt zijn. Variaties in de R-groep zijn verantwoordelijk voor de variatie in sterkte van osteoclastinhibitie. 4

De inhibitie van osteoclasten is dosisafhankelijk. Bij relatief lage dosis wordt demineralisatie van bot en degradatie van collageen verhinderd. Bij hogere dosis wordt osteoclastdifferentiatie geïnhibeerd. Tenslotte krijgt men osteoclastapoptose bij concentraties rond 100µM. (6) 2. Farmacokinetiek sbf zijn erg hydrofiel en worden slecht geabsorbeerd na orale toediening. Verder wordt slechts 50% van de geabsorbeerde hoeveelheid in het skelet ingebouwd. De rest wordt ongemetaboliseerd uitgescheiden via de nieren. De hoeveelheid sbf die in het skelet worden ingebouwd verschilt sterk van patiënt tot patiënt en is afhankelijk van de nierfunctie, de snelheid van botturnover en de beschikbaarheid van bindingsplaatsen in het botweefsel. (5) Hoe hoger de botturnover hoe meer sbf er in het skelet worden ingebouwd. Daar sbf de turnover vertraagt, wordt bij chronisch gebruik de inbouw in botweefsel steeds minder en de uitgescheiden fractie groter.(6) Maximale onderdrukking van botresorptie wordt gezien 3 maanden na de start van een behandeling met orale sbf en blijft daarna, bij verderzetting van de therapie, ongeveer constant. Bij intraveneuze toediening wordt de botresorptie sneller onderdrukt. De halfwaardetijd van sbf wordt op meer dan 10 jaar geschat. (5) De sbf die ingebouwd worden in het bot zijn biologisch inert. Enkel de circulerende sbf inhiberen de botresorptie. Dus is de actieve werking van de medicatie vooral afkomstig van nieuw toegediende dosissen en in beperkte mate van sbf die vrijkomen uit bot door osteoclastwerking. (6) Bij een eerste toediening bindt sbf aan het totale botoppervlak. Op plaatsen waar actieve remodellering plaatsvindt, zullen osteoblasten de sbf in het bot incorporeren en wordt het als het ware begraven. De osteoclasten op deze plaats nemen via endocytose de sbf op en worden geïnhibeerd. In niet actieve delen zal de concentratie geleidelijk dalen doordat een deel van de sbf terug in de circulatie terechtkomt. Bij een volgende dosis gebeurt hetzelfde maar dan op andere plaatsen. Wanneer men weinig frequent een hoge dosis toedient, zullen er minder plaatsen zijn waar hogere concentraties aan sbf zijn. Wanneer men frequent een lagere dosis toedient, zullen er meer plaatsen zijn met een iets lagere concentratie aan sbf. (6) Het effect van sbf kan niet direct gemeten worden aan de hand van osteoclastapoptose. Maar er wordt een tijdelijke daling in biochemische merkers van botresorptie gezien. Deze merkers zijn het amino- en carboxylterminaal afbraakproduct van collageen type 1. Deze kan men meten in urine en serum. (5) 5

3. Andere effecten van sbf Verschillende studies hebben aangetoond dat sbf angiogenese kunnen inhiberen. (7-11) Analyse van deze data lijkt te suggereren dat wanneer voldoende hoge concentraties aan sbf bereikt worden in regio s met actieve angiogenese, sbf dit proces kunnen inhiberen. Deze studies gebruiken echter modellen waarbij de sbf concentratie 10µM of groter is, iets wat moeilijk te bereiken is in vivo in niet-skeletale weefsels. (6) 4. Toedieningsvormen sbf kunnen zowel oraal als intraveneus worden toegediend. In tabel 1 worden alle beschikbare preparaten in België opgesomd. Stofnaam Merknaam Toedieningsvormen Potentie Alendronaat Fosamax Comprimés van 10 mg en 70 mg 500 Clodronaat Bonefos comprimés van 800 mg 10 ampullen van 300 mg / 5 ml Etidronaat Osteodidronel Comprimés van 400 mg 1 Ibandronaat Bondronat /Bonviva comprimés van 50 mg 1000 ampullen van 2 mg / 2 ml 6 mg / 6 ml Pamidronaat Aredia ampullen van 15 mg / 5 ml 100 30 mg / 10 ml 60 mg / 20 ml 90 mg / 30ml Risedronaat Actonel Comprimés van 5 mg, 30 mg en 35 2000 mg Tiludronaat Skelid Comprimés van 200 mg 10 Zoledronaat Zometa /Aclasta Ampullen van 5 mg / 100 ml 10 000 4 mg / 5 ml Tabel 1: Beschikbare sbf in België. (12), (5) Na orale toediening moet de patiënt minstens een half uur rechtop blijven zitten omwille van frequent voorkomende gastro-intestinale last. Ook mag er 2 uur voor en 30 minuten na inname geen voedsel worden gebruikt. Sinds de meer recente ontwikkeling van farmacologisch equivalente preparaties voor wekelijkse of zelfs maandelijkse toediening is de therapietrouw sterk toegenomen. De beschikbaarheid van IV toedieningsvormen heeft het voordeel dat nog minder frequente toediening volstaat en de gastro-intestinale symptomen volledig verdwenen zijn. Hier ziet men echter wel een toename van acute fase reacties. Deze worden gekenmerkt door griepale symptomen (laaggradige koorts, myalgie, arthralgie en hoofdpijn). (5) 6

1.1.2 Indicaties Omwille van hun sterke affiniteit voor bot en hun eigenschap om botresorptie te inhiberen en botremodellering te verminderen, worden sbf gebruikt bij ziektes die gekarakteriseerd worden door processen van excessieve botresorptie en/of hoge botturnover. (6) Deze zijn verschillende vormen van osteoporose, de ziekte van Paget, osteogenesis imperfecta, maligne hypercalcemie en botmetastasen van long-, borst- en prostaattumoren. (5) Patiënten met maligne tumoren worden altijd met hoge intraveneuze dosissen sbf behandeld. De therapie van de overige aandoeningen bestaat meestal uit lagere orale dosissen. 1. Osteoporose Osteoporose wordt gekenmerkt door een gestegen botturnover met progressief verlies van botmassa en achteruitgang in de microarchitectuur van het bot. Met als gevolg een gestegen risico op fracturen, voornamelijk van de ruggenwervels en heup, met ernstige morbiditeit en mortaliteit tot gevolg. (13) Het is een heterogene ziekte met uiteenlopende oorzaken: hormonaal (postmenopausaal, androgeendeprivatie), iatrogeen (glucocorticoïd, transplant geïnduceerd), fysisch (immobiliteit) en genetisch (juveniel, osteogenesis imperfecta gerelateerd). (5) 2. Ziekte van Paget In tegenstelling tot osteoporose, gekenmerkt door een gegeneraliseerd botverlies, treedt bij de ziekte van Paget slechts op één of enkele plaatsen een verstoorde botremodellering op. Hierbij wordt een versnelde, osteoclastgemedieerde botresorptie gevolgd door een gestoorde osteoblastgemedieerde botdepositie. Het resultaat is een mix van slecht gevormd plexiform en lamellair bot wat vaak leidt tot pijn, breuken en ernstige vervorming (buigen van gewichtdragende lange beenderen en vergroting van de schedel). Zowel orale als intraveneuze sbf worden gebruikt als behandeling voor deze aandoening. (5) 3. Maligne aandoeningen 3.1 Hypercalcemie bij maligne aandoening Hypercalcemie is een frequente complicatie bij vergevorderde maligne tumoren. Het komt meestal voor bij patiënten met tumoren van long, borst, nier en hoofd- en hals en multiple myeloma. De symptomen zijn nausea, krampen, constipatie en veranderingen in mentale 7

status. De initiële behandeling bestaat uit intraveneuze toediening van fysiologisch, calcitonine en sbf. (14) 3.2 Multiple myeloma (MM) MM wordt gekenmerkt door een monoclonale expansie van plasmacellen in het beenmerg met als gevolg anemie, osteolytische botletsels en soms nierinsufficiëntie. De osteolytische botletsels geven aanleiding tot botpijn en pathologische fracturen. (14) 3.3 Botmetastasen van long-, borst-, en prostaatkanker sbf verminderen het risico op maligne hypercalcemie, nieuwe botmetastasen, diffuse botpijnen, en pathologische fracturen. Deze indicatie vereist een hoge dosis aan sbf. Toediening gebeurt dan ook bijna altijd intraveneus. Hoewel sbf de levensverwachting van deze patiënten niet verhoogd, is er een aanzienlijke stijging van de levenskwaliteit. (6) 4. sbf therapie bij kinderen 4.1 Osteogenesis imperfecta Deze erfelijke aandoening, meestal veroorzaakt door een mutatie in de genen voor collageen type I, wordt gekenmerkt door een sterk verminderde botmassa en ernstige botzwakte. Bij deze patiënten ziet men een toegenomen osteoclastactiviteit in vergelijking met de osteoblastactiviteit, wat resulteert in een netto botverlies bij elke remodelleringscyclus. Door de osteoclastgemedieerde botresorptie selectief te inhiberen, laten sbf meer tijd voor botvorming door osteoblasten. Het aangemaakte collageen blijft echter abnormaal. Een intraveneuze behandeling met pamidronaat (om de twee tot vier maanden) leidt tot een 88% stijging in corticale dikte, een 46% stijging in trabeculair botvolume en een duidelijke verbetering van de functionele status. (5) 4.2 Osteoporose in kinderen Er zijn slechts weinig gegevens beschikbaar over de efficiëntie en de risico s van het gebruik van sbf bij kinderen met osteoporose secundair aan chronische ziekten zoals mucoviscidose, juveniele reumatoïde arthritis of anorexia nervosa of bij kinderen met ernstige brandwonden. sbf zijn volgens de huidige evidentie geen standaardtherapie in deze patiëntenpopulatie. Een behandeling gedurende maximaal 3 jaar blijkt echter goed verdragen te worden. Verder onderzoek in dit domein is noodzakelijk. (15) Gezien de lange halfwaardetijd van sbf, is voorzichtigheid geboden bij het behandelen van jonge meisjes met een eventuele kinderwens binnen de 10 jaar. Momenteel zijn slechts beperkte gegevens beschikbaar over de veiligheid van sbf gedurende de zwangerschap. 8

5. Alternatieve indicaties 5.1 Reuzenceltumor van de kaak Deze tumor komt zowel in de maxilla als in de mandibula voor in de eerste tot derde levensdecade. Het letsel is destructief en leidt tot ernstige faciale vervormingen. 5.2 Reuzenceltumor van het bot Dit is een goedaardige tumor die zelden metastaseert maar wel lokaal agressief kan zijn met invasie van de weke weefsels. 5.3 Fibreuze dysplasie Dit is een goedaardige aandoening die optreedt in de lange beenderen, ribben en het craniofaciaal skelet bij patiënten onder de 30 jaar. Medullair bot wordt vervangen door abnormaal fibreus weefsel. Dit leidt tot fracturen van lange beenderen of skeletale vervormingen van faciale beenderen. 5.4 De ziekte van Gaucher Symptomen als ernstige botpijnen, verminderde mobiliteit, osteopenie, avasculaire necrose, osteosclerose en pathologische fracturen worden in een hoog percentage van patiënten met de ziekte van Gaucher gezien. 5.5 Chronische recurrente multifocale osteomyelitis Dit is een zeldzame aandoening die vooral bij kinderen en adolescenten voorkomt. De ziekte wordt gekenmerkt door een chronische, steriele inflammatie van de metafysen van de lange beenderen, soms ook van de ribben, pelvis, wervels en mandibula. Het maakt onderdeel uit van het SAPHO syndroom. SAPHO staat voor synovitis, acne, pustulose, hyperostose, osteïtis. 5.6 Gebruik bij orthopedische implantaten Een van de meest frequente problemen na het plaatsen van een volledige heup- of knieprothese is periprothetisch botverlies wat leidt tot het loskomen van de prothese. Voor deze zes indicaties zijn slechts case reports en studies met een heel kleine populatie beschikbaar. Verder onderzoek is dus nodig om de rol van sbf in de behandeling hiervan te bepalen. (16) 9

1.1.3 Bijwerkingen De bijwerkingen van orale en intraveneuze sbf zijn nagenoeg dezelfde (zie tabel 2). De frequentie en ernst van een aantal bijwerkingen zijn afhankelijk van de dosis en de werkzaamheid. Aangezien voor intraveneuze toediening vooral de krachtigere sbf gebruikt worden, zullen de bijwerkingen ook ernstiger zijn. (17) Orale toediening Acute fase reactie Hypocalcemie en secundaire hyperparathyroïdie Oesofagitis en gastro-intestinale last Musculoskeletale pijn Oogontsteking Osteonecrose van de kaak Intraveneuze toediening Acute fase reactie Hypocalcemie en secundaire hyperparathyroïdie Musculoskeletale pijn Oogontsteking Osteonecrose van de kaak Nefrotoxiciteit Tabel 2: Bijwerkingen van sbf. Na de eerste toediening treedt bij ongeveer 1/3 van de patiënten een acute fase reactie op met koorts en griepale symptomen. De meerderheid van deze patiënten rapporteren een sterke afname of volledige afwezigheid van deze symptomen bij een volgende toediening. (6) Oesofagitis en gastro-intestinale last zoals nausea, braken, epigastrische pijn en dyspepsie, komen vaak voor na orale toediening. (6) De meest frequente oogontsteking is conjunctivitis die meestal geen behandeling behoeft. Zelden treden uveïtis en scleritis op die noodzaken tot onderbreking van de therapie. (17) De nefrotoxiciteit is te wijten aan de hoge serumconcentratie tijdens intraveneuze toediening. Deze bijwerking kan vermeden worden door de infusiesnelheid te verminderen. Chronische nierinsufficiëntie blijft echter een contra-indicatie voor alle sbf. (6) 10

1.2 Bisfosfonaat gerelateerde osteonecrose van de kaak (BRONJ) 1.2.1 Definitie Om BRONJ van andere condities met een vertraagde genezing te onderscheiden, wordt volgende werkdefinitie van de American Association of oral and maxillofacial surgeons (AAOMS) gehanteerd. (18) Men kan over BRONJ spreken als de patiënt aan alle 3 van de volgende voorwaarden voldoet: 1. Actuele of vroegere behandeling met een sbf 2. Blootliggend bot in de maxillofaciale regio voor langer dan 8 weken 3. Geen voorgeschiedenis van bestraling in het hoofdhalsgebied 1.2.2 Klinische presentatie De intra-orale letsels presenteren zich als blootliggend, geel-wit en hard bot met gladde of ruwe randen. Secundaire infectie kan optreden met pijn, weke weefsel zwelling en inflammatie. In de mucosa rondom het botdefect kunnen zich pijnlijke ulcera voordoen. Het ziekteproces kan uitbreiden met extra- of intra-orale fistels tot gevolg. In een verder stadium kan een pathologische fractuur ontstaan. (19) De klinische symptomen kunnen voorafgegaan worden door een vage pijn in de betrokken regio. BRONJ moet altijd in de differentiaaldiagnose worden opgenomen van een patiënt met sbf-inname in de voorgeschiedenis die zich presenteert met pijn in een tanddragend of edentaat deel van de kaak waarbij geen duidelijk klinisch of radiografisch bewijs is van een inflammatoire, reactieve, metabole, cystische of neoplastische pathologische entiteit. (20) Men ziet het fenomeen meest frequent in de mandibula maar het kan ook in de maxilla voorkomen. Sommige patiënten vertonen multifocale aantasting. (18) 1.2.3 Radiografische presentatie Het orthopantogram (OPG) is de eerste beeldvorming die gebeurt. In een vroeg stadium kan de radiologische evaluatie nog weinig tot geen veranderingen in de botarchitectuur aantonen. Het effect van sbf op bot, namelijk inhibitie van osteoclasten, kan leiden tot een toename van de botmineralisatie, wat zich vertaalt in een meer radiodens uitzicht van het betrokken bot. 11

Daar het effect systemisch is en zich over beide kaken uniform voordoet zal men geen focale veranderingen zien. Wanneer de osteonecrose verder schrijdt en bot bloot komt te liggen, kan bacteriële kolonisatie en focale demineralisatie van het bot te zien zijn. Dit uit zich in een gevlekt uitzicht op radiografie dat een osteolytisch proces (zoals gezien wordt in osteomyelitis, metastasen, primair lymfoma van bot) doet vermoeden. Verdere progressie van de necrose kan resulteren in een botsequestrum wat zich op radiografie typisch presenteert als een sclerotisch of gevlekt botfragment omgeven door een radiolucente zone. Soms kan een pathologische fractuur van de kaak te zien zijn. (19) Bijkomende radiologische bevindingen geassocieerd aan bisfosfonaatgebruik zijn extractiepockets die niet met bot worden opgevuld binnen de verwachte termijn (6 maanden) en een prominente residuele osteosclerotische lamina dura. Deze twee radiografische tekenen moeten de clinicus aan osteonecrose doen denken. Een prominente lamina dura in dentate gebieden wijzen op een verhoogd risico op het ontwikkelen van BRONJ. (20) Vroege of late radiologische tekenen kunnen klassieke peri-apicale pathologie, osteomyelitis of maligne processen imiteren. Indien men een duidelijk beeld van de uitgebreidheid wil krijgen, kunnen CT, cone beam CT of MRI accurate, driedimensionale informatie geven. Deze technieken kunnen echter niet gebruikt worden voor vroegtijdige detectie van BRONJ in asymptomatische individuen. (21, 22) 1.2.4 Histopathologie Het pathologisch onderzoek toont bij alle sequesters en resectiespecimen van BRONJ een gelijkaardig histologisch beeld. De belangrijkste tekenen zijn necrotisch bot gekenmerkt door de afwezigheid van osteocyten. Het bot is altijd sclerotisch en bij expositie in de mondholte is er bacterieel debris vastgehecht aan het necrotisch botoppervlak. Er is typisch ook een afwezigheid van osteoclasten. Het overliggende zachte weefsel bestaat uit granulatieweefsel al dan niet met abcesvorming. (20) Histologisch onderzoek moet uitgevoerd worden indien een maligniteit tot de differentiaaldiagnose behoort. Het is echter niet steeds noodzakelijk daar BRONJ een klinische diagnose is. (23) 12

1.2.5 Differentiaaldiagnose Verschillende condities kunnen leiden tot osteonecrose van het bot met sequestratie. Onbehandelde odontogene infecties kunnen resulteren in osteomyelitis. Maar deze presenteert zich meestal niet met klinisch blootliggend bot. Osteoradionecrose heeft een gelijkaardige presentatie als BRONJ maar komt bijna uitsluitend in de mandibula voor. Het onderscheid wordt gemaakt op basis van de voorgeschiedenis. Goedaardige sequestratie van de linguale mandibula onderscheidt zich van BRONJ doordat de letsels veel kleiner zijn, de patiënten jonger en er geen voorgeschiedenis van sbf-gebruik bestaat. De letsels bestaan slechts enkele dagen voor het sequestrum spontaan exfolieert of door een tandarts/stomatoloog verwijderd wordt. De genezing verloopt verder vlot en zonder sequelen. Necrotizerende parodontitis wordt meestal gezien bij patiënten met immunosuppressie (voornamelijk HIV) of bij extreme ondervoeding. Deze wordt veroorzaakt door een polymicrobiële infectie van het parodontium die niet kan worden ingedijkt door het verzwakte immuunsysteem van de patiënt en uiteindelijk leidt tot destructie en expositie van het onderliggende bot. Deze conditie kan uitbreiden naar de weke weefsels en staat dan bekend als noma of necrotizerende stomatitis. (22) 1.2.6 Pathogenese De pathogenese van BRONJ is nog grotendeels onbekend. Hoewel de mondmucosa een rol zou kunnen spelen, blijft bot het primaire weefsel in de pathogenese van BRONJ. De meest populaire hypothese stelt dat het blootliggende, necrotische bot ontstaat door bisfosfonaat geïnduceerde suppressie van de botremodellering. Deze hypothese volgt het idee dat omdat botremodellering aanzienlijk hoger is ter hoogte van de kaken dan in andere beenderen en sbf de botremodellering onderdrukken, dit waarschijnlijk een rol speelt in de pathogenese. Deze hypothese wordt vooral door indirecte bewijzen ondersteund. Zo ontwikkelden patiënten met autosomaal dominante osteopetrose, een aandoening waarbij de osteoclastfunctie ernstig is aangetast, frequent osteomyelitis van de kaak. Er werden geen gevallen van osteonecrose van de kaak beschreven bij patiënten onder antikatabole geneesmiddelen. Deze medicijnen onderdrukken de botturnover echter niet meer dan 50%. Recente klinische studies met denosumab, een geneesmiddel dat de botremodellering minstens even sterk onderdrukt als sbf, tonen geen osteonecrose van de kaak aan. De 13

toekomst, wanneer de patiëntpopulatie groter wordt en de behandelingsduur langer, zal helpen vragen omtrent de rol van de suppressie van de botremodellering te beantwoorden. sbf hebben een anti-angiogenetisch effect. Er zijn speculaties die stellen dat dit, naar analogie met osteoradionecrose, een contribuerende factor is in de pathogenese van BRONJ. Een gecompromitteerde angiogenese is hoogstwaarschijnlijk betrokken bij de genezing na heelkundige interventie. Hoewel bij veel patiënten met BRONJ een bacteriële infectie wordt gezien, is het nog niet duidelijk of deze een rol speelt in het ontstaan van BRONJ dan wel secundair is. Naast deze voornaamste factoren in de pathogenese zijn er nog veel cofactoren, geassocieerd met BRONJ (zoals diabetes, tandextractie, roken, concomitante medicatie) die eveneens de botremodellering, angiogenese en infectie kunnen beïnvloeden. Verder onderzoek is nodig om een beter inzicht te krijgen in de pathogenese van BRONJ. (24) 1.2.7 Risicofactoren In de position paper van de AAOMS (18) worden volgende risicofactoren voor het ontwikkelen van BRONJ opgesomd. In de resultaten van deze masterproef zal hier verder op ingegaan worden. De belangrijkste risicofactoren zijn het type en de cumulatieve dosis van sbf en dentoalveolaire heelkunde, trauma of dentale infecties tijdens de behandeling met sbf. Geneesmiddelgerelateerde risicofactoren Hoe potenter het sbf hoe groter het risico op BRONJ. Het risico is rechtevenredig met de behandelingsduur, vermoedelijk omwille van de lange halfwaardetijd van sbf. Lokale risicofactoren Behandelingen zoals tandextractie, plaatsen van implantaten, peri-apicale chirurgie en parodontale chirurgie verhogen het risico op BRONJ bij sbf gebruikers. De mandibula is vaker aangetast dan de maxilla en plaatsen waar een dunne mucosa over prominent bot ligt zoals een torus mandibularis of palatinus en de linea mylohyoidea, zijn voorkeursplaatsen. Deze zijn gemakkelijk aan trauma onderhevig. Patiënten met een voorgeschiedenis van inflammatoire tandziekten (parodontitis en tandabces) vertonen een hoger risico op BRONJ. Demografische en systemische factoren. Oudere leeftijd wordt geassocieerd met BRONJ. Er bestaat geen verband tussen geslacht en BRONJ. Blanken zouden een groter risico hebben op het ontwikkelen van BRONJ dan 14

zwarten. Systemische factoren zoals nierdialyse, een laag hemoglobine, obesitas en diabetes, worden variabel gerapporteerd als risicofactor. Het type maligniteit was niet statistisch significant geassocieerd met een gestegen risico op BRONJ. Het is nog onduidelijk of patiënten die chemotherapie (o.a. cyclofosfamide), erytropoëtine of corticoïden kregen, een gestegen risico op BRONJ hebben. Tabak wordt wel als risicofactor gezien, alcohol niet. Genetische factoren Een single nucleotide polymorfisme in het CYP2C8 gen is geassocieerd met een gestegen risico op BRONJ bij multiple myeloma patiënten behandeld met intraveneuze sbf. (25) Preventieve factoren De AAOMS raadt aan om patiënten voor de start met intraveneuze sbf tandheelkundig te evalueren en zo nodig te behandelen. Gezien de lange biologische werking van sbf kan men veronderstellen dat bepaalde doseerschema s (variatie in frequentie en dosis) even effectief zijn en het risico op BRONJ verminderen. 1.2.8 Classificatie Om het verwerken van data en het bepalen van de prognose en behandeling te vereenvoudigen werd volgende classificatie uitgewerkt door de AAOMS. (18) Patiënten at risk : geen zichtbaar necrotisch bot bij asymptomatische patiënten die behandeld werden met orale of intraveneuze sbf. Stadium 0: patiënten zonder klinisch bewijs van necrotisch bot, die niet-specifieke symptomen, klinische of radiologische tekenen vertonen, zoals: Symptomen: Odontalgie, niet verklaarbaar door een odontogene oorzaak Doffe botpijnen in de mandibula die kunnen uitstralen naar de temporomandibulaire regio Sinuspijn, eventueel gepaard met inflammatie en verdikking van de maxillaire sinuswand Klinische tekenen: Mobiel worden van tanden, niet verklaarbaar door parodontale aantasting Peri-apicale/parodontale fistel, niet geassocieerd met pulpanecrose als gevolg van cariës Radiologische tekenen: Alveolair botverlies, niet te wijten aan chronische parodontitis Verdikking van de lamina dura en verkleining van de ruimte van het parodontaal ligament Vernauwing van de canalis alveolaris inferior 15

Stadium 1: blootliggend en necrotisch bot in asymptomatische patiënten die geen tekenen van infectie vertonen. Stadium 2: blootliggend en necrotisch bot in patiënten met pijn en klinische tekenen van infectie. Stadium 3: blootliggend en necrotisch bot in patiënten met pijn, infectie en minimum één van volgende tekenen: Blootliggend necrotisch bot dat zich uitbreidt buiten het alveolaire bot (onderrand en ramus van de mandibula, maxillaire sinus of zygoma) Pathologische fractuur Extra-orale fistel Oro-antrale of oronasale verbinding Osteolyse die zich uitbreidt tot de onderrand van de mandibula of de sinusbodem in de maxilla 1.2.9 Preventie en behandeling 1. Preventie bij patiënten op orale sbf Het risico op BRONJ bij orale sbf is buitengewoon klein. Dit risico lijkt echter groter te worden wanneer de behandelingsduur langer dan 3 jaar is. Deze periode kan verkorten door comorbiditeit zoals het chronisch gebruik van corticoïden. Als de systemische conditie het toelaat, kan de behandelende arts een sbf-stop van drie maanden voor tot 3 maanden na electieve invasieve tandheelkundige procedures overwegen. De rationale voor deze aanpak is gebaseerd op gegevens die fluctuaties in de osteoclastfunctie gerelateerd aan sbf-therapie aantonen en op recente studies die een betere outcome hebben aangetoond bij de behandeling van BRONJ na een medicatiestop. Er zijn echter nog langetermijn studies nodig om de efficiëntie van deze drug holidays in het verminderen van het risico op BRONJ bij patiënten op orale sbf te bevestigen. Er zijn nog geen overtuigende klinische studies aan de hand van dewelke men duidelijke aanbevelingen kan formuleren met betrekking tot het gebruik van orale sbf. Volgende richtlijnen werden gebaseerd op klinische ervaring van experts en op case reports. Bij patiënten die minder dan drie jaar orale sbf gebruiken en geen risicofactoren hebben, moeten tandheelkundige behandelingen niet aangepast of uitgesteld worden. Vermoedelijk kunnen implantaten in deze periode nog veilig geplaatst worden. Desalniettemin is het aangewezen de patiënt over de eventuele risico s in te lichten en een informed consent in het 16

dossier te bewaren. Het is ook aangewezen de behandelende arts te contacteren en een drug holiday of alternatief voor de sbf te overwegen. Bij patiënten die minder dan drie jaar sbf gebruiken en concomitant corticoïden innemen, moet de behandelende arts gecontacteerd worden. Indien de systemische conditie het toelaat, dient een drug holiday van minimum drie maanden overwogen te worden, vóór het uitvoeren van orale chirurgie. Het herstarten van het sbf dient te worden uitgesteld tot botgenezing opgetreden is. Bij patiënten die langer dan drie jaar een oraal sbf gebruiken, al dan niet in combinatie met een corticoïd, moet de behandelende arts gecontacteerd worden. Indien de systemische conditie het toelaat, dient ook hier een drug holiday van minimum drie maanden overwogen te worden, vóór het uitvoeren van orale chirurgie. Het herstarten van het sbf dient te worden uitgesteld tot botgenezing opgetreden is. 2. Preventie bij patiënten op intraveneuze sbf De meeste patiënten met BRONJ ontwikkelen deze complicatie na dento-alveolaire heelkunde. Daarom wordt het opstarten van een sbf-behandeling, indien de systemische conditie dit toelaat, best uitgesteld tot na optimalisatie van de mondgezondheid. Hiertoe moet de patiënt een grondige tandheelkundige controle ondergaan met extractie van tanden met een slechte prognose en uitvoeren van andere noodzakelijke invasieve procedures. Indien de systemische conditie van de patiënt dit toelaat, wordt best gewacht met het opstarten van sbf tot de extractieplaats bedekt is met mucosa (2 tot 3 weken). Nadien is regelmatige opvolging met cariëscontrole en profylactisch reinigen essentieel. Ook patiënten met partiële of volledige prothesen moeten regelmatig door een tandarts onderzocht worden. Plaatsen waar de mucosa gemakkelijk aan trauma onderhevig is, moeten ontlast worden. Bij patiënten die reeds intraveneuze sbf toegediend krijgen, dienen behandelingen die het kaakbot beschadigen, vermeden te worden. Tanden die niet meer te restaureren zijn kunnen worden gedecapiteerd gevolgd door een endodontische behandeling van de wortels ( root banking ). Het plaatsen van implantaten moet vermeden worden bij oncologische patiënten die meerdere keren per jaar een krachtig intraveneus sbf (zoledronaat en pamidronaat) krijgen. 17

3. Behandeling van BRONJ De doelstellingen van de behandeling van patiënten met BRONJ zijn: pijn elimineren, infectiecontrole van zachte en harde weefsels en het voorkomen van progressie van botnecrose. De huidige behandelingsstrategie wordt gekoppeld aan het stadium. Patiënt at risk : deze patiënten behoeven geen behandeling. Ze moeten wel worden ingelicht over het risico op het ontwikkelen van BRONJ en over de tekenen en symptomen van het ziekteproces. Stadium 0: symptomatische behandeling en behandeling van lokale factoren zoals cariës en parodontale problemen. Systemische behandeling kan bestaan uit het gebruik van medicatie voor chronische pijn en infectiecontrole met antibiotica. Stadium 1: deze patiënten zijn gebaat bij het gebruik van antimicrobiële mondspoelmiddelen, zoals chloorhexidine 0,12%. Chirurgische behandeling is niet geïndiceerd. Stadium 2: deze patiënten zijn gebaat bij het gebruik van antimicrobiële mondspoelmiddelen in combinatie met antibiotica. In sommige refractaire gevallen kan langdurige of intraveneuze antibiotische behandeling nodig zijn. Stadium 3: deze patiënten zijn gebaat bij een debridering of resectie in combinatie met antibiotica. Mobiele segmenten of botsequesters moeten, onafhankelijk van het stadium, worden verwijderd zonder dat gezond bot komt bloot te liggen. De extractie van symptomatische tanden in blootliggend, necrotisch bot moet overwogen worden. Het is onwaarschijnlijk dat dit het reeds bestaand necrotisch proces zal verergeren. 4. Onderbreking van de sbf-behandeling Oncologische patiënten hebben grote voordelen bij de therapeutische effecten van intraveneuze sbf, daar deze botpijn en de incidentie van pathologische fracturen sterk doen dalen. Het kortstondig onderbreken van deze intraveneuze sbf-behandeling biedt geen voordelen. Als de systemische conditie van de patiënt het toelaat, kan een langdurige onderbreking echter leiden tot een stabilisatie van bestaande BRONJ, daling in risico op BRONJ op nieuwe plaatsen en verbetering van klinische symptomen. Het risico en de voordelen van het verderzetten van sbf-behandeling worden vastgesteld door de behandelende oncoloog in overleg met de maxillofaciale chirurg en de patiënt. Onderbreking van orale sbf-behandeling bij patiënten met BRONJ werd geassocieerd met geleidelijke verbetering van de klinische symptomen. Een drug holiday van 6 tot 12 18

maanden kan leiden tot spontane sequestratie of heling na chirurgische debridering. Als de systemische conditie het toelaat, kunnen de orale sbf gestopt worden in overleg met de behandelende arts en de patiënt. 1.2.10 Geschiedenis Op het einde van de 18 de eeuw werd een ziekte beschreven die opmerkelijke gelijkenissen vertoonde met BRONJ bij werknemers in de luciferindustrie die blootgesteld werden aan witte fosfor. Deze aandoening was gekend onder de term fosforeuze necrose of in de Engelse literatuur als phossy jaw en werd gekenmerkt door botnecrose en infectie die enkel in de kaak voorkwam. Deze aandoening was geassocieerd met een mortaliteit van 50% is het preantibiotica tijdperk. (26) In de jaren 1960 verschenen de eerste wetenschappelijke artikels die de inhibitoire eigenschappen op botresorptie van bisfosfonaten beschreven. In 1995 keurde de Food and Drug Administration pamidronaat en alendronaat goed. De efficiëntie van de sbf in het verminderen van skeletaal gerelateerde problemen bij oncologische patiënten en van breuken bij osteoporotische patiënten samen met de het feit dat deze geneesmiddelen relatief weinig bijwerkingen hadden, leidde tot een wijdverspreid gebruik in de oncologie en algemene interne geneeskunde. Tegen 2001 namen een groot aantal patiënten reeds meerdere jaren sbf en werden in de populatie de eerste gevallen van refractaire osteomyelitis vastgesteld. In 2003 verscheen een brief van Marx (1) als eerste melding van een mogelijke associatie tussen sbf en osteonecrose van de kaak in de wetenschappelijke literatuur. Al snel volgden verscheidene case reports en case series. (26) 19

2. Methodologie De artikels vond ik via pubmed. Limieten en zoektermen werden ingegeven en verder werden de artikels handmatig op basis van de abstracts geselecteerd. Voor het beantwoorden van de onderzoeksvraag stelde ik volgende limieten in: randomized controlled trail, controlled clinical trail, clinical trail en case reports; human; English, French, German en Dutch. De gebruikte zoektermen zijn: osteonecrosis, jaw, bisphosphonate. Hiermee werden 138 artikels bekomen. Na het lezen van de abstracts werden 52 artikels weerhouden. Na grondig lezen bleven 28 studies over die geschikt waren om de onderzoeksvraag te beantwoorden. Uit de referentielijsten werden nog 7 extra artikels geselecteerd. Hiervan zijn 2 brieven aan de uitgever. De ene (1) is van historisch belang als eerste vermelding in de literatuur die een associatie tussen sbf en osteonecrose van de kaak beschrijft. De andere (27) wil ik toch in deze resultaten opnemen daar vele latere studies naar dit artikel verwijzen. Een exclusiecriterium was het niet beschikbaar zijn in de universiteitsbibliotheek in Gent (online of op papier) of in Leuven (online). 20

3. Resultaten 3.1 Orale sbf: Case reports Nase en Suzuki (28) beschrijven in een case report een patiënte van 78 jaar die zich presenteert met BRONJ in de onderkaak (tabel 3: patiënt nr. 1). De vrouw werd al 56 maand (bijna 5 jaar) behandeld met alendronaat 10 mg per dag per os omwille van osteoporose. Uit haar medische voorgeschiedenis weerhouden we als relevante gegevens een heup- en femurfractuur en nierinsufficiëntie. Ze is partieel edentaat maar heeft geen prothetische vervanging. Op het ogenblik van de eerste consultatie vertoont ze een slechte mondhygiëne met meerdere cariëshaarden en gingivitis tot gevolg. Op het element 4.3 heeft ze een diepe cariës met pulpa-aantasting en ingroei van gingivale mucosa. Een RX-status toont geen botpathologie. Door middel van een radiofrequentie toestel werd de invaderende mucosa weggenomen, hemostase werd bekomen door cauterisatie. Een klassieke endodontische en restauratieve behandeling werd in dezelfde zittijd uitgevoerd. Na zes dagen meldt de patiënte zich opnieuw aan met een pijnlijke open wonde en blootliggend bot ter hoogte van de behandelde plaats. Gedurende een tiental weken werd de patiënt behandeld met herhaaldelijke debridering door curettage en ze werd gemotiveerd voor een strikte mondzorg. 80 dagen na de initiële behandeling werd er tijdens curettage een botsequester verwijderd. Drie weken nadien was er een complete genezing van de wonde. Histopathologisch onderzoek van het botsequestrum toont gedecalcifieerd avitaal bot. Er zijn ook inflammatoire cellen en bacteriën aanwezig. Als mogelijk uitlokkende oorzaken worden secundaire infectie vanuit de necrotische tand en eventuele radiochirurgische warmteschade weerhouden. Hoefert en Eufinger (29) beschrijven drie casussen van BRONJ. Casus 1 (tabel 3: patiënt nr. 2): Een 65-jarige patiënte die omwille van osteoporose sinds 3 jaar wekelijks 70 mg alendronaat per os inneemt, presenteert zich met een niet genezende wonde in de anterieure mandibula. Na een wortelrestverwijdering ontstond een lokale osteomyelitis. Ter behandeling van het niet genezend blootliggend bot wordt na een maand 21

een decorticalisatie uitgevoerd. Het histopathologisch beeld is dat van een granulerende en fibroserende osteomyelitis. Pas 6 maand na het initiële event treedt genezing op. Casus 2 (tabel 3: patiënt nr. 3): Een 73-jarige dame presenteert zich met therapieresistente ulcera bilateraal in de mandibula. In de voorgeschiedenis heeft ze een borstcarcinoom, waarvoor tumorectomie, lokale radiotherapie en tamoxifen. Hierop ontwikkelde ze osteoporose, die met orale sbf behandeld werd. De letsels ontstonden na een tandextractie 9 maanden (links) en 1 jaar (rechts) voordien. Genezing trad pas op na decorticalisatie en intraveneuze antibioticatherapie. Casus 3 (tabel 3: patiënt nr. 4): Een 50-jarige dame consulteert omwille van een wondgenezingsprobleem in de anterieure mandibula na extractie van 4 elementen. De patiënte werd sinds 2 jaar wekelijks met risedronaat per os behandeld. Pathologisch onderzoek van een biopt toont botnecrose met uitgesproken chronische ontsteking met Actinomyces. Levin et al. (30) rapporteren een casus van BRONJ bij een 66-jarige vrouw die consulteert omwille van een aanslepend pijnlijk ulcus op het palatum ter hoogte van de achterrand van een uitneembare prothese sinds enkele maanden (tabel 3: patiënt nr. 5). De patiënte nam reeds 8 jaar alendronaat per os (6 jaar 10 mg per dag gevolgd door 2 jaar 70 mg per week). Na excissiebiopsie wordt de diagnose van necrotisch bot histopathologisch bevestigd. Siegel et al. (31) beschrijven de casus van een 86-jarige dame die haar parodontoloog consulteert omwille van een persisterend palataal ulcus (tabel 3: patiënt nr. 6). Het letsel was boven een torus palatinus gelegen en werd initieel behandeld door ontlasting met behulp van een uitneembare kunststofplaat gedurende vier maanden, echter zonder genezing. Ze nam sinds 7 jaar 70 mg alendronaat per week per os omwille van osteopenie. Er werd geen histopathologisch onderzoek verricht. Malden en Pai (32) beschrijven 3 gevallen van BRONJ. Casus 1 (tabel 3: patiënt nr. 7): Een 56-jarige vrouw consulteert omwille van een nietgenezende extractiewonde. Uit de medische voorgeschiedenis weerhouden we reumatoïde arthritis waarvoor prednisolone. Ze gebruikte gedurende meer dan 1 jaar alendronaat. Bij intra-oraal onderzoek wordt een niet-genezende socket gezien in de regio van tand 2.5. Het OPG toont een verdikte sinuswand en vermoedelijk een wortelrest ter hoogte van de probleemregio. Er werd een chirurgische debridering van de extractieholte uitgevoerd, waarbij een stuk grijs-zwart bot werd verwijderd. Histologisch onderzoek bevestigt dat het 22

sclerotisch en necrotisch bot betreft. Aangezien nog extracties nodig zijn bij deze vrouw, wordt in overleg met haar behandelende arts, de sbf therapie gestopt. Onder antibioticadekking wordt de eerste molaar in de bovenkaak links geëxtraheerd met primaire sluiting. Weer volgt een moeilijke helingsperiode met blootliggend bot waarvoor curettage nodig is. Casus 2 (tabel 3: patiënt nr. 8): Een 64-jarige dame presenteert zich met niet-genezende extractieholtes in de mandibula links. De patiënte klaagt ook van een progressieve, pijnlijke gevoelsverandering in het gebied van de nervus alveolaris inferior links. Ze wordt reeds langer dan 1 jaar met risedronaat behandeld omwille van osteoporose. Ze rookt (> 20 pakjaren) en heeft ernstige parodontitis in de voorgeschiedenis. Bij klinisch onderzoek wordt een submandibulaire lymfadenopathie en een niet-helende extractiewonde ter hoogte van tand 3.6 met purulent etterverlies gezien. Het OPG toont een gemengd beeld van osteolyse en osteosclerose. Histologisch onderzoek na debridering toont granulatieweefsel en necrotisch bot. Genezing bleef uit onder een conservatieve behandeling. Na enkele maanden werd een mandibulectomie uitgevoerd. Casus 3 (tabel 3: patiënt nr. 9): Een 66-jarige dame werd door haar tandarts verwezen met vermoeden van BRONJ. Een borstcarcinoom werd 13 jaar geleden gediagnosticeerd. Omwille van laattijdige metastasen werd gestart met ibandronaat per os. Een maand nadat deze behandeling werd opgestart, gebeurde een tandextractie in de posterieure mandibula rechts. De extractieholte genas niet. Dient nog vermeld te worden dat ze, 1 maand voor het opstarten van sbf, radiotherapie onderging ter hoogte van de schouder. De mandibula lag echter niet in het bestralingsveld. Ze rookt 5 sigaretten per dag. Bij klinisch onderzoek blijkt de mucosa intact. Wel is er purulent verlies uit verschillende fistels. Radiografie toont een extractieholte met slechte botvulling. Histologisch onderzoek van een biopt toont necrotisch bot. Na overleg met de behandelende oncoloog wordt ibandronaat gestopt. Na langdurige conservatieve therapie treedt uiteindelijk genezing van het orale letsel op. Engroff en Coletti (33) brengen een case report van een 74-jarige vrouw die zich presenteert met een pijnlijke ulceratie ter hoogte van een torus palatinus zonder voorafgaand trauma of andere uitlokkende gebeurtenis (tabel 3: patiënt nr. 10). Uit de medische voorgeschiedenis weerhouden we osteoporose, waarvoor sinds 5 jaar een behandeling met alendronaat per os, en roken (55 pakjaren). Er werd geen histopathologisch onderzoek verricht. 23

Takagi et al. (34) beschijven een casus van een 71-jarige vrouw die consulteerde omwille van een ulcus met botexpositie (tabel 3: patiënt nr. 11). De patiënte werd op het ogenblik van de consultatie reeds 6 maanden behandeld met risedronaat 2,5 mg per dag omwille van osteoporose. Als mogelijke uitlokkende factor weerhouden we een nieuwe uitneembare partiële prothese in de onderkaak. Deze veroorzaakte een ulceratie van de linguale gingiva waarvoor een aanpassing van de prothese gebeurde. Dit leidde echter niet tot genezing, het ulcus werd daarentegen groter waardoor het bot uiteindelijk kwam bloot te liggen. Het blootliggend bot vertoonde geen bloeding na curettage en leek klinisch oppervlakkige necrose te vertonen. Er werd geen histopathologisch onderzoek verricht. Deze 11 casussen worden samengevat in tabel 3. Alle patiënten waren postmenopauzale vrouwen. 7 patiënten ontwikkelden BRONJ in de mandibula en 4 in de maxilla (3 palatum en 1 alveolaire kam). Bij 7 patiënten werd het ontwikkelen van BRONJ voorafgegaan door een invasieve tandheelkundige ingreep (extractie bij 6 patiënten, electrocauterisatie en endodontische behandeling bij 1 patiënt). Bij 2 patiënten lag een slechtpassende prothese aan het begin van de problemen en bij 2 patiënten ontwikkelde de BRONJ zich ter hoogte van een torus palatinus. Van 10 patiënten was de blootstellingsduur voor het ontwikkelen van BRONJ bekend. 5 patiënten namen 3 jaar of langer een sbf in, voor 3 patiënten was de blootstellingsduur tussen de 1 en 2 jaar en 2 patiënten werden nog geen jaar met orale sbf behandeld. Bij 1 patiënt was de behandelingsduur onbekend. Als concomitante geneesmiddelen werden tamoxifen (1) en corticoïden (1) gemeld. 2 patiënten werden lokaal bestraald omwille van een borstcarcinoom. 3 patiënten waren roker. 24