Niercarcinoma (omvat onder andere een samenvatting van de EAU guidelines 2002)

Niercarcinoma (omvat onder andere een samenvatting van de EAU guidelines 2002) 1. Inleiding. Het RCC (Renaal Cell Carcinoma) vertegenwoordigt ongeveer 2 % van alle kan-kers en er is een wereldwijde jaarlijkse toename van 1,5-5,9 %. De tumor wordt gemiddeld ontdekt op 70 jaar, 1,5 tot 3,1 maal vaker bij mannen dan bij vrouwen. Die stijgende incidentie komt vooral door toenemend gebruik van beeldvormingstechnieken als echografie en CT-scan, vandaag zijn 25-40 % der gevallen dan ook toevallige ontdekkingen. Het nieradenocarcinoma of renaal celcarcinoma ontstaat uit het epitheel van de renale tubuli. Hoewel industriële toxische stoffen, roken en obesitas tot niercarcinoma kan aanleiding geven, is er in het merendeel der gevallen geen duidelijke carcinogene stof aantoonbaar. Hoewel von Hippel-Lindau 30 tot 50% renaalcelcarcinomata vertonen, is dit slechts verantwoordelijk voor een gering aantal carcinomata in de nier. Toch zijn er meer en meer genetische afwijkingen aantoonbaar in het niercarcinoom zelf. Multicentriciteit in dezelfde nier wordt aangetroffen bij een 10% van de niertumoren en bilateraliteit in slechts 1%. Het klinisch verloop van de niercelcarcinomen is nogal onvoorspelbaar en er zijn zelfs spontane regressies van metastasen bekend. De prognose blijft slecht, 25 tot 30 % der nieuwe patiënten hebben aantoonbare metastasen en een substantiëel aantal heeft subklinische metastasen. De overleving correleert nauw met het initiële stadium, 50-90 % 5-jaarsoverleving voor gelokaliseerde ziekte en 0-13 % voor gemetastaseerde ziekte. 2. Anatomopathologie. TNM-classificatie Een belangrijk gegeven is de verhouding van de niertumor ten opzichte van het nierkapsel. Hoewel de niercontour kan vervormd zijn door de tumor welke vaak voor een belangrijk gedeelte buiten de niercontour gelegen is, is de manier van infiltreren in het omliggend vetweefsel bepalend. Zolang er microscopisch geen duidelijk sprieterige invasie is in het omliggend nierweefsel en er een soort van pseudokapsel wordt gevormd, is de prognose op zichzelf gunstiger dan bij een onregelmatige microscopische infiltratie in het vetweefsel, ook het vetweefsel van de renale sinus. Invasie van kleinere venen in de tumor zelf is niet erg belangrijk. Voor veneuze invasie dient men macroscopisch zichtbare invasie te vinden of microscopisch in venen met een wand opgebouwd uit glad spierweefsel en gelegen buiten de hoofdtumor. Gezien metastasen zich soms uitbreiden via het para-ureterale veneuze of lymfatische netwerk is het best ook enkele gerandomiseerde biopten te nemen van het adventitiële vetweefsel rondom begin van de ureter. Ook de Fuhrmanclassificatie is belangrijk. Dit is een microscopische gradatie van differentiatiegraad van tumor. Graad I is de best gedifferentieerde graad met relatief kleine en uniforme kernen met kleine of vrijwel totaal afwezige nucleolen en een kern met diameter van 10 micron. Graad II van de Fuhrmanclassificatie toont kernen, ietwat onregelmatig in contour en diameter met een diameter van 15 micron en nucleoli zichtbaar bij een vergroting x400. Graad III toont matige tot uitgesproken irregulaire en nucleaire contour met een diameter van ongeveer 20 micron met duidelijke nucleoli zichtbaar bij een vergroting x100. Fuhrmanclassificatie graad IV toont ongeveer dezelfde kernen als bij graad III doch deze zijn multilobulair, multipel of zeer bizar en hebben onregelmatige klompen chromatine. 1

De hoogste graad die gevonden wordt, is van tel zonder rekening te houden met de uitgebreidheid van deze differentiatiegraad. Mitosen zijn meestal vrij schaars en zijn uitzonderlijk bij graad I en II. Wanneer er één à twee mitosen worden teruggevonden bij een 10 HPF is de prognose meestal reeds ongunstig. Clear-cell renaal celcarcinoom Dit maakt ongeveer 2/3 tot 3/4 van de renale celcarcinomata uit. Soms kan het cytoplasma vrij eosinofiel zijn. Vaak puilen deze tumoren uit buiten het contour van de nier. Bij doorsnijden zijn ze meestal goudgelig van kleur met zones van grijze oedemateuze gebieden met hemorragie, necrose en cysten. In 5% van deze tumoren is er sarcomatoide dedifferentiatie. Macroscopisch komt het meestal voor als vast wittig weefsel. Soms is de nieuwe tumor uitzonderlijk cystisch met een zeer goed gedifferentieerde graad van kernen. Meestal is er ook weinig evidentie van maligniteit bij dergelijke tumoren. Toch worden ze geklasseerd bij de renaal celcarcinomata subtype multilobulair cystisch. Meestal zijn deze omgeven door een fibreus pseudokapsel en is de tumor zelf samengesteld uit cysten van elkaar gescheiden door septa zonder duidelijke noduli. In deze septa zijn er wel klaarcellige cellen met cytologisch geringe atypieën. Microscopie : Dit type van tumor heeft een typisch alveolair vertakkend netwerk van kleinere bloedvaten welke de tumor in alveolaire clusters aflijnt. Deze vaatjes zijn zeer fijn en uniform. Deze vascularisatie heeft een vrij karakteristiek patroon. Ook microscopisch kunnen er kleinere cysten gevormd worden. Meestal zijn er verschillende zones terug te vinden met verschillend celvolume of cytoplasmatische volume doch dit verschilt duidelijk van de ene zone tot de andere en er is geen duidelijk mengpatroon of mozaiekpatroon van dergelijke cellen. Dit in tegenstelling met het chromofoob renaal celcarcinoma. Het cytoplasma is meestal gekenmerkt door een overvloedige hoeveelheid lipid of glycogeen. Genetisch Deze tumoren zijn meestal gekenmerkt door een verlies van genetisch materiaal op 3p. Soms is chromosoom 3 volledig verloren. Ook verlies van heterozygositeit op chromosoom 13 komt voor en is meestal gekenmerkt door een slechtere prognose. Differentiële diagnose : Sarcomatoide dedifferentiatie dient onderscheiden te worden van de zeldzame echte niersarcomata. Het nemen van meerdere biopten kan hier een oplossing brengen zo ook immunohistochemie (epitheliale merkers). Ook een urotheelcelcarcinoma afkomstig van het pyelum vooral wanneer deze de ganse nier aantasten kan een probleem veroorzaken. Ook hier kan het nemen van nieuwere biopten typisch urotheelcelcarcinoma aantonen. Hoog moleculaire cytokeratine of CEA wijst in de richting van een urotheelcelorigine. Xanthogranulomateuze pyelonephritis en malacoplakie metastasen in de bijniercortex of in de schildklier kunnen meestal opgelost worden met immunohistochemie. Het capillair hemangioblastoom in de hersenen kan ook een hypernephroom suggereren en omgekeerd temeer daar beide bij von Hippel-Lindau kunnen voorkomen. Hier kan een EMA-kleuring voor de oplossing zorgen daar een niercelcarcinoma wel kleurt en een hemangioblastoma niet. 2

Het papillaire renaal celcarcinoma Dit vormt ongeveer 10 à 15% van de niercarcinomata. Deze zijn meestal gekenmerkt door een trisomie of tetrasomie van 7 en chromosoom 17, bij mannen kan het Y-chromosoom verloren zijn. Macroscopisch zijn dergelijke tumoren vaak gekenmerkt door hemorragie en necrose en soms door calcificaties. Microscopisch onderscheiden deze tumoren zich door dicht opeengepakte papillaire structuren waarvan de fibrovasculaire stroma-assen soms schuimige macrofagen bevatten en soms psammomalichaampjes. Het type 1 is frequenter dan het type 2. Het eerste toont meestal vrij kleine cellen met weinig cytoplasma, met uniforme typische nucleolen en met kleine nucleolen. Het type 2 papillaire adenocarcinomen toont meestal grotere cellen met eosinofiel cytoplasma. Soms zijn de kernen pseudogestratifieerd en hebben de kernen meestal forsere nucleolen. Bij jongere personen dient dit te onderscheiden van de overwegend epitheliale Willmstumor. Chromofoob niercelcarcinoom Dit vormt ongeveer 5% van de nieradenocarcinomata. Hier zijn de tumoren genetisch gekenmerkt door een verlies van meerdere chromosomen. Er is ook een chromofobe variante welke blijkbaar minder agressief is dan het klassieke renaal celcarcinoom. Macroscopisch is het chromofoob carcinoom goed begrensd, rozig tot bruin van kleur. Deze kleur kan echter bleker worden of verdwijnen na fixatie in formol. Meestal zijn er geen cysten zichtbaar in deze tumor. Microscopisch zijn de cellen gekenmerkt door kleine intracytoplasmatische vesikels wat zorgt voor een bleek en reticulair cytoplasma behalve bij de eosinofiele variante van chromofoob celcarcinoma. Deze laatste dient onderscheiden te worden van het renaal oncocytoma. De andere vaatstructuren onregelmatiger verdeeld, het mozaiekpatroon van de celvariabiliteit en de cytoplasmatische kenmerken laten meestal toe de differentiële diagnose te stellen met oncytoma en met het klassieke hypernephroom. De differentiële diagnose met het oncocytoma kan gemaakt worden door de perinucleaire halo en de onregelmatig irregulaire kernen. Collecting duct carcinoma Dit is een zeldzaam carcinoma dat meestal in zijn beginstadium in de binnenste medullaire zones terug te vinden. Microscopisch kunnen dergelijke tumoren omschreven worden als een mengeling van adenocarcinoma en urotheelcelcarcinoma met vormen van irregulaire ductale structuur en strenge tumorcellen gelegen in een losmazig licht basofiel stroma. Soms zijn de cellen welke de ductale lumina aflijnen soms meer van het duimspijkertype of klinknageltype. Renaal celcarcinoma niet te classificeren Meestal vormt dit een groep van ongeveer een 5%. Neuro-endocriene tumoren waaronder kleincellig carcinoma Dit toont veel gelijkenis met het kleincellig bronchuscarcinoom. Vroegtijdige uitbreiding in het retroperitoneale weefsel en uitzaaiing naar lymfeklieren is klassiek. Angiomyolipoma Dit is een mesenchymale tumor opgebouwd uit vet, glad spierweefsel en dikwandige bloedvaten. Soms gepaard gaande met tuberose en sclerose. De tumoren zijn soms vrij volumineus. Ze zijn niet omkapseld hoewel ze meestal goed begrensd zijn. Bij doorsnijden heeft het macroscopisch aspect dit van lipoma. Microscopisch is er een wisselende hoeveelheid glad spierweefsel, vetweefsel en bloedvaten. Soms kunnen er vrij bizarre en pleomorfe kernen teruggevonden worden. Wanneer er weinig vetweefsel is, kunnen deze tumoren soms moeilijk onderscheiden worden van andere mesenchymale tumoren zoals bijvoorbeeld leiomyomata. Er is een variante van angiomyolipoma dat soms voor een carcinoma kan genomen worden en geklasseerd wordt als het epitheloide angiomyolipoma. Meestal zijn er mengelingen van polymorfe 3

cellen met overvloedig eosinofiel cytoplasma. Soms ganglionachtig of spindle-cell-achtig. Ze bevatten meestal positiviteit immuunhistochemisch voor actine en voor HMB45 en epitheliale merkers zijn meestal afwezig. Sommige van deze tumoren kunnen letaal zijn. Andere zeldzame tumoren zijn juxtaglomerulaire celtumor, renomedullaire interstitiële celtumor, rhabdomyosarcoma Andere sarcomata.. We vermelden hier enkel nog het cystische nephroma ook nog multiloculaire cyste of multiloculair cystic nephroma genoemd. Dit is een zeldzame benigne niertumor meestal slechts aanwezig bij vrouwen. Dit is een goedaardige tumor. De tumor is omgeven door een fibreus pseudokapsel. Er zijn geen expansieve noduli terug te vinden noch macroscopisch noch microscopisch in de cystische septa. De cysten zijn meestal bekleed door afgevlakte cuboidale of Hobnailachtige cellen en in de septa zijn er geen cellen zoals bij het klassieke cystische hypernephroma. Urotheelceltumoren van renale pelvis of ureter Hiervoor kunnen we tendele verwijzen naar de urotheelceltumoren van de blaas. De pyelumtumor heeft ongeveer dezelfde epidemiologie als de blaastumor. Het zijn vooral mannen, meestal oudere met een voorgeschiedenis van tabak, fenacetine of industriële carcinogenen. Ook thorotrastnieren vallen hieronder. Soms zijn ze multifocaal en in 50% is er ook een geschiedenis van urotheelcelcarcinoma van ureter of blaas. In de TNM-classificatie is hier vooral invasie in de musculosa een prognostisch belangrijk teken en gezien er vaak recidief is distaal in de ureter snijdt men meestal de totale ureter en nier weg samen met een cuff-resectie van de urineblaas. Voor TNM-classificatie zie TNM 2002. Prognose klassieke hypernephroma clear-cell-type. Zie hiervoor Cancer april 1, 2003, volume 97, nummer 7, pagina 1670. De Mayo Clinics publiceren hier een reeks van 1671 patiënten en in de follow-up wordt vooral gekeken naar de metastasevrije survival genomen vanaf het tijdstip van radicale nephrectomie en houdt rekening met de Fuhrmanclassificatie zoals hierboven vermeld, de diameter van de tumor, de TNM-classificatie en de necrose in de tumor. De necrose in de tumor wordt onderverdeeld in een coagulatienecrose en een hyalinisatienecrose met bloeding of fibrose. Enkel de echte coagulatienecrose wordt als necrose beschouwd. De Nuclear grade wordt onderverdeeld zoals de klassieke Fuhrmanclassificatie in graad I tot IV. De diameter van de tumor wordt onderverdeeld in een groep minder dan 10 cm en één groter dan 10 cm. De lymfeklieren worden onderverdeeld in N0, N1 wanneer er één regionale lymfeklier is aangetast en N2 bij meerdere aangetaste lymfeklieren. De pt wordt onderverdeeld zoals in het TNM-boek van 2002. Er worden verschillende scores toegekend. Zo is de afwezigheid van bijvoorbeeld tumornecrose score 0 en aanwezigheid score 1. Nuclear grade I en II krijgen score 0. Nuclear grade III score 1 en Nuclear grade IV score 3. Tumoren kleiner dan 10 cm krijgen score 0 en groter dan 10 cm score 1. Positieve regionale lymfeklieren krijgen steeds score 2. T1a score 0, T1b score 2, T2 score 3 en vanaf T3 t.e.m. T4 steeds score 4. Aldus heeft men een metastasevrije survival onder te verdelen in drie groepen, score 0 tot 2 heeft een tienjaarsoverleving van 92,5%. Score 3 tot 5 heeft een tien jaar metastasevrije survival van 64,3 en score 6 en meer heeft een tien jaar survivalvrije overleving van 23,6%. Dit kan nog verder opgesplitst worden van score 0 t.e.m. score 8 en meer. Hieruit blijkt dat 30% van de patiënten die initieel geen meta s vertoonden toch uiteindelijk sterven door meta s. 4

3. TNM-classificatie/stadiumindeling. TNM-classificatie 1997: Tx Primaire tumor kan niet geëvalueerd worden T0 Geen evidentie van primaire tumor T1 Tumor 7cm, beperkt tot de nier T1a Tumor 4cm T1b Tumor > 4cm en 7cm T2 Tumor > 7cm, beperkt tot de nier T3 Tumor extensie in grote venen of rechtstreekse invasie bijnier of inva-sie perinefritisch weefsel, doch beperkt tot de fascia van Gerota T3a Rechtstreekse invasie bijnier of invasie perinefritisch weefsel, doch beperkt tot de fascia van Gerota T3b Tumor extensie in renale venen of vena cava inferior (onder diafragma) T3c Tumor extensie in vena cava inferior (boven diafragma) T4 Tumor extensie buiten fascia van Gerota Nx Regionale lymfeklieren kunnen niet geëvalueerd worden N0 Geen regionale lymfeklieren N1 Metastase in één regionale lymfeklier N2 Metastase in meer dan één regionale lymfeklier Mx Metastasen op afstand kunnen niet geëvalueerd worden M0 Geen metastasen op afstand M1 Metastasen op afstand Robson classificatie 1969 : Robson stadium I = T1-2 Robson stadium II = T3a Robson stadium IIIa = T3b-c Roboson stadium IVa = T4 Robson stadium IIIb = N1-2 Robson stadium IVb = M1 (6,8) 5

Traditioneel worden RCC ook geklassifiëerd volgens hun nucleaire of cellulaire morfologie. De nieuwste morfologische, cytogenetische en moleculaire analyses laten 5 types onderschei-den : - Clear Cell Ca (60-85 %) - Chromophiele Ca (7-14 %) - Chromophobe Ca (4-10 %) - Oncocytisch Ca (2-5 %) - Collecting Duct Ca (1-2 %) Recent werd voorgesteld om uniform een zuiver moleculaire classificatie te gebruiken. 4. Diagnose. 4.1 Kliniek. Klassieke symptomen (hematurie, massa, flankpijn) komen minder voor want steeds meer tumoren worden in een asymptomatisch stadium ontdekt. Het algemeen fysiek onderzoek is nuttig om comorbiditeit vast te stellen. In geval van hematurie moeten ook andere tumoren van het urinair systeem uitgesloten worden. 4.2 Laboratoriumonderzoeken. - hemoglobine en sedimentatie (prognostisch) - creatinine (nierfunctie) - alkalische fosfatase (lever- en botmetastasen) - calcium, soms geassocieerd met paraneoplastische manifestaties die klinische implicaties kunnen hebben 4.3 Beeldvormende technieken. De meeste RCC worden ontdekt door abdominale echografie, om diverse redenen aangevraagd. Het beste beeldvormingsonderzoek, de abdominale CT-scan met of zonder contrast, documenteert de tumor fijner en informeert over de morfologie en functie van de contralaterale nier. Bijkomende procedures zoals NMR, angiografie worden enkel in selectieve gevallen overwogen. Nazicht van de uitbreiding: De CT-scan abdomen informeert ook over de lokale extensie van de tumor, gebeurlijke veneuze invasie, mogelijke uitzaaiing naar de locoregionale lymfeklieren, bijnieren, lever, contralaterale nier enz.... Een Rx Thorax wordt steeds gevraagd om longmetastasen uit te sluiten. Op indicatie kun-nen ook botscan, CT-scan hersenen of CT-scan Thorax gevraagd worden. 5. Behandeling. 6

Enkel radicale heelkunde biedt een redelijke genezingskans, die dan vooral afhangt van het tumorstadium en de differentiatiegraad volgens TNM. De standaardoperatie is de radicale nefrectomie met inbegrip van de fascia van Gerota. Er is geen enkel bewijs in het voordeel van één specifieke heelkundige benadering. In geselecteerde gevallen (perifere tumoren < 4cm) kan een partiële nefrectomie overwogen worden. Simultane adrenalectomie is in regel aangewezen. Momenteel wordt in klinische trials onderzocht of de ipsilaterale bijnier kan gespaard worden in geval van kleinere tumoren van de nieronderpool. Lymfeklierdissectie heeft zeker diagnostisch belang voor stadiëring maar er is geen bewijs dat dit therapeutisch zin heeft. Wanneer niet alle tumorweefsel kan verwijderd worden dan is de nefrectomie hooguit palliatief of deel van een multimodale behandeling (met immunotherapie of experimentele behandelingen). Specifieke gevallen als bilaterale tumoren, een solitaire tumordragende nier, multifocale letsels, nierinsufficiëntie of occasionele palliatieve situaties vragen om individuele beslissingen waar de algemene regels niet altijd gelden. 6. Opvolging. Rationale Opvolging dient om zo vroeg mogelijk lokale recidieven en metastasen op te sporen en bijko-mende behandeling in te stellen. Dit kan heelkundige resectie van een longmetastase of een lokaal recidief zijn, of een algemene immunomodulerende behandeling. Voor patiënten die daarvoor in aanmerking zouden kunnen komen wordt daarom een regelmatige opvolging voorgesteld. Principes Het opvolgingsschema hangt af van de prognostische factoren en het type interventie (radicale versus partiële nefrectomie). Enkel het TNM-stadium is een vaststaande prognostische factor. Na niersparende heelkunde is er 0-10 % risico op recidief. Een klein aantal patiënten met genetische predispositie worden soms anders opgevolgd. Procedures Een eerste nazicht na 4 tot 6 weken - fysiek onderzoek (FO) om heelkundige complicaties na te gaan - serum creatinine en hemoglobine - eventueel controle van preoperatief gestegen alkalische fosfatase om metastase of residuele tumor uit te sluiten. - Rx thorax - controle van de contralaterale nier bij verhoogd risico op metachronisch gezwel zoals bij familiale papillaire RCC of Von Hippel-Lindau - echo of CT abdomen enkel na niersparende ingreep of na radicale heelkunde voor lokaal gevorderde ziekte T3-4 7

Tabel 1: aangeraden opvolgingsschema voor RCC Stadium Controle Onderzoeken optioneel alle T 4-6 weken na heelkunde Follow-up Alkalische fosfatase Creatinine, Hb T1,T2 Elke 6 md gedurende 3 jaar, daarna jaarlijks tot 5 jaar Follow-up Rx thorax Alkalische fosfatase Nierbeeldvorming T3,T4 elke 6 md gedurende 3 jaar, daarna jaarlijks tot 10 jaar Follow-up Rx thorax US of CT 7. Referenties. EAU Guidelines on Renal Cell Cancer (Update February 2002) 8

9