β-lactams: van farmacodynamie tot toepassingen in het wereld van Intensieve Zorgen Paul M. Tulkens Unité de pharmacologie cellulaire et moléculaire Université catholique de Louvain, Brussel International Society of Antiinfective Pharmacology 1
Antibioticabehandeling: Wat wil de clinicus? De beste therapeutische effecten het medicijn Geen toxische effecten 2
Het ideale antibioticum... de molecule briljante en klare oplossingen genezing van de patiënt chemie microbiologie therapie 3
Is de molecule altijd ideaal? de ideale molecule briljante en klare oplossingen genezing van de patiënt chemie microbiologie therapie 4
Voornaamste oorzaken van het mislukken van de antibioticakuur... Adapted from Pechère J.C., 1988, 1993, 1998 Het falen was onterecht verkeerde diagnose onderliggende en niet door antibiotica beïnvloedbare ziekte te weinig geduld inactivatie van het antibioticum Het falen is te wijten aan de patiënt gebrek aan betrouwbaarheid (algemeen gesproken) verkeerde toedieningswijze (algemeen gesproken) immunogecompromiteerde patiënt Falen te wijten aan farmacologische redenen geneesmiddel werd in onvoldoende hoeveelheden of verkeerd toegediend geen aandacht besteed aan farmacodynamische parameters in situ inactivatie of gebrek aan drainage Falen te wijten aan microorganismen verkeerd pathogeen resistentie verworven tijdens de behandeling onvoldoende bacteriële activiteit inoculum effect 5
Farmacokinetiek Concentratie op de infectiehaard Dosering Serumconcentratie variërend in de tijd Concentratie in de andere weefsels 6
Farmacodynamie Concentratie op de infectiehaard Therapeutische effecten Dosering Serumconcentratie variërend in de tijd Concentratie in de andere weefsels Toxische effecten 7
Microbiologie identificatie gevoeligheid bij statische technieken antibioticum concentratie blijft constant 8
Wat vermelden de tekstboeken over dosering en behandelingschemas s voor antibiotica in de jaren 70? 1. Blijf boven de MIC... 2. Blijf een beetje geven 3. Hopelijk werkt het... 4. Hopelijk is het niet toxisch Maar hoeveel? Maar hoelang? Tegen alles? Kan weinig kwaad... 9
De statische methodes zijn (vaak) onaangepast om de gevoeligheidscondities in vivo te definiëren hier? Waar moet het breekpunt zich bevinden? Hier? Daar? Eerste moeilijkheid : de breekpunten negeren het dynamisch karakter van het serumgehalte in het antibioticum 10
Farmacokinetiek parameters Serumconcentratie variërend in de tijd Piek Dal Oppervl. /o. de curve (AUC) 11
Farmacokinetische parameters en microbiologie... Piek / Dal / AUC Min. Remmende Conc. (MIC) 12
Farmacodynamie Invloed van het concentratiegehalte op de werking van de antibiotica Uitgesproken effect aminoglycosiden fluorochinolonen metronidazole Zwak effect β -lactamen (alles) glycopeptiden (alles) macroliden (alles) clindamycine tetracyclinen 13
Farmacokinetiek Farmacodynamiek Area under the curve Peak / MIC Time > MIC 14
PK/PD basiseigenschappen van antibiotica De huidige verkrijgbare antibiotica kunnen ingedeeld worden in 3 grote groepen, hun PK/PD-eigenschappen in acht nemend betreffende hun doeltreffendheid TIME-dependent ( T > MIC ) AUC / MIC - dependent (AUC 24h / MIC) Peak / MIC - dependent (C max / MIC) 15
Time-dependent antibiotica (after WA. Craig, 2000) geen of bescheiden concentratie-effect (if > MIC) geen of weinig aanhoudende effecten AB β-lactamen clindamycinen oxazolidinone macroliden flucytosinen PK/PD parameter Tijd boven de MIC Uw doel Maximaliseer tijd Besteed geen aandacht aan de piek 16
Hoe weten we of time > MIC de voornaamste PK/PD parameter is voor β- lactamen Dynamische In vitro modellen Dieren modellen Klinische studies Vraag de farmaceutische bedrijven naar een volledige uitleg gebaseerd op officiële dokumenten en kopies van officiële documenten Deze zijn allen vereist door FDA, EMEA, voor registratie onderzocht door de bevoegdheden voor terugbetaling (Doorzichtigheidscommissie / RIZIV) 17
Dissocieer de farmacokinetische co-variabelen Concentratie, ng/ml 800 700 600 500 400 300 200 100 C max / MIC T > MIC once-a-day 3 x / day MIC 90 C max / MIC T > MIC 0 0 4 8 12 16 20 24 Aangepast van F. O. Ajayi, ISAP-FDA Workshop, 1999 Time (h) Peak / MIC T > MIC AUC / MIC = 18
Relatie tussen peak/mic en doeltreffendheid van cefotaxime versus Klebsiella pneumoniae in pneumonie bij de muis (after W.A. Craig * ) Log 10 CFU per Lung at 24 Hours 10 9 8 7 6 5 0.1 1 10 100 1000 10000 Peak/MIC Ratio * 2d ISAP Educational Workshop, Stockholm, Sweden, 2000 19
Relatie tussen time above MIC (T>MIC) en doeltreffendheid van cefotaxime versus Klebsiella pneumoniae in pneumonie bij de muis (after W.A. Craig * ) Log 10 CFU per Lung at 24 Hours 10 9 8 7 6 5 R 2 = 94% 0 20 40 60 80 100 Time Above MIC (Percent) * 2d ISAP Educational Workshop, Stockholm, Sweden, 2000 20
Hoe lang moet u boven de MIC blijven? 50 % 66 % Gematigde infecties cefotaxime neutropenishe muis K. pneumoniae longinfecties Ernstige infecties 100 % 21
Relatie tussen peak/mic en doeltreffendheid van cefotaxime versus Klebsiella pneumoniae in pneumonie bij de muis (after W.A. Craig * ) Log 10 CFU per Lung at 24 Hours 10 9 8 7 6 5 0.1 1 10 100 1000 10000 Peak/MIC Ratio * 2d ISAP Educational Workshop, Stockholm, Sweden, 2000 22
Relatie tussen time above MIC (T>MIC) en doeltreffendheid van cefotaxime versus Klebsiella pneumoniae in pneumonie bij de muis (after W.A. Craig * ) Log 10 CFU per Lung at 24 Hours 10 9 8 7 6 5 R 2 = 94% 0 20 40 60 80 100 Time Above MIC (Percent) * 2d ISAP Educational Workshop, Stockholm, Sweden, 2000 23
Farmacokinetiek/ Farmacodynamiek in actie... Wat kan (en moet) de clinicus weten? 24
Hoe lang moet u boven de MIC blijven? 50 % 66 % cefotaxime neutropenishe muis K. pneumoniae longinfecties or 100 %? 25
Typische farmacokinetiek van een β-lactam model * tijd serumconcentratie (mg/l) voor (uren) 0.5 g 1 g 2 g Hoeveel wenst U om 8 uur? 2 25 50 100 4 12.5 25 50 6 6 12 25 8 3 6 12 10 1.5 3 6 12 0.75 1.5 3 * eenmalige toediening; 2h half-life; V d = 0.2 l/kg 26
Toepassing op piperacillin q8h 300 Piperacilline discontinuous administration 4g Waar moet het breekpunt zijn? Serum concentration (mg/l) 250 200 150 100 50 6 h 64 µg/ml 32 µg/ml 16 µg/ml 0 0 100 200 300 400 500 600 Time (min) 8 µg/ml 27
Een breekpunt conflict? From Mouton, 8th ISAP symposium, Nijmegen, 2001 28
Serum concentration (mg/l) 300 250 200 150 100 50 Vergelijking tussen piperacillin en ceftazidime Piperacilline discontinuous administration 4g half life ~ 1h 6 h Serum concentration (mg/l) 300 250 200 150 100 16 µg/ml 50 Ceftazidime discontinuous administration 2 g half life ~ 2h 8 h 0 0 100 200 300 400 500 600 Time (min) 0 0 100 200 300 400 500 Time (min) 29 600
Farmacokinetiek / Farmacodynamiek in actie... β- lactamen : wat kan u echt doen? Bij een optimaal gebruik (2 tot 3 x/dag met een totaal van 4 tot 6 g / dag ) vermoed ik dat een organisme met MIC 10 µg/ml de limiet is PK / PD breekpunten voor β-lactamen: 8 µg/ml 30
Farmacokinetiek / Farmacodynamiek in actie... β- lactamen: als u de limiet bereikt heeft... Verhoog de toedieningsfrequentie om genoeg tijd > MIC te bekomen : efficiëntie hoge pieken zijn onnodig en kunnen de oorzaak zijn van : toxiciteit 31
De eenmalige dosis verhogen... Onnodige piek!! Concentratie CMI dosis = 2 dosis = 1 Tijd (uur) 32
De toedieningsfrequentie verhogen... De verhoging van de toedieningsfrequentie van β-lactam lijkt veel logischer... Concentratie CMI Rekening houdend met het feit dat hun halfwaardetijd slechts 2 uur maximum bedraagt (uitgezonderd ceftriaxone) T > CMI Tijd (uur) 33
Het probleem is dat patiënten noch farmacokinetische modellen noch muizen zijn... 18.00 Conc 19.20 16.00 18.20 Concentration 14.00 12.00 10.00 8.00 6.00 4.00 2.00 4h 10h 17.20 16.20 15.20 14.20 13.20 12.20 11.20 10.20 9.20 8.20 7.20 6.20 5.20 4.20 3.20 2.20 1.20 Prob 0.95-1.00 0.90-0.95 0.85-0.90 0.80-0.85 0.75-0.80 0.70-0.75 0.65-0.70 0.60-0.65 0.55-0.60 0.50-0.55 0.45-0.50 0.40-0.45 0.35-0.40 0.30-0.35 0.25-0.30 0.20-0.25 0.15-0.20 0.10-0.15 0.05-0.10 0.00-0.05 0.00 0.0 5.0 10.0 15.0 20.0 25.0 Time 30.0 Time (h) 0.00 1.25 2.50 3.75 5.00 6.25 7.50 8.75 10.00 11.25 12.50 13.75 15.00 16.25 17.50 18.75 20.00 21.25 22.50 23.75 0.20 Concentration-time profile of beta-lactam Vd = 20 L, Ka = 1.2 h -1, Ke = 0.3 h -1 Monte Carlo Simulation of beta-lactam in patients with the same basic parameters From Mouton, 8th ISAP symposium, Nijmegen, 2001 34
Het β - lactameninterval reduceren: welke richting kan men nemen? Continu-infuus 8 x 4 x 3 x 2 x 1 x 35
β - lactam met continu-infuus Serum concentratie C ss = K o / Cl klaring ceftazidime aztreonam infusiesnelheid Servais & Tulkens, AAC, September 2001 Studies zijn momenteel aan de gang stabiliteit en compatibiliteit van de molecule Specifieke toepassingen... Nosocomial pneumonia, cystic fibrosis, in progress 36
Continu-infuus van ceftazidime in intensieve zorgen: een Amerikaanse studie (3 g/dag) Intermittent (n=17) Continuous (n=17) C max (mg/ml) C min (mg/ml) C mean (mg/ml) t ½ (h) AUC 0-24h Cl t (ml/min) 106.5 (34.6) 10.3 (16.0) 3.2 (2.5) 777.4 (474.6) 142.5 (58.7) 18.2 (6.5) 16.5 (5.7) 17.4 (6.1) 419.7 (141.5) 133.2 (37.0) -Pharmacokinetocs and Pharmacodynamics of continuous and intermittent ceftazidime during the treatment of nosocomiale pneumonia. D.P. Nicolau et al. Clin Drug Invest 1999:18(2):133-139. Continuous versus intermittent administration of ceftazidime in intensive care unit patients with nosocomial pneumonia. Nicolau DP et al. Int J Antimicrob Agents 2001 Jun;17(6):497-504 37
Continu-infuus: nog meer studies... suspected Gram (-) infections in critically-ill patients Benko et al., AAC 1996 severe infections in Intensive Care patients (5 studies) Domenig et al., Transplantation, 2000 septicemia (2) Angus et al., Brit. J. Clin. Pharmacol. 2000 severe sepsis Leder et al., JAC, 1999 cystic Fibrosis (3 25). Rapaz et al., Eur. J. Ped. 2000 38
β-lactamen en continu-infuus Een briljant idee. Maar maak jezelf niets wijs... 39
Continu infuus van β - lactamen in de praktijk: doeltreffenheid... Probleem: Hoe hoog moet de bloedspiegel staan? voorstel : 4 x het MIC reden : (a) effect is bijna maximaal (b) AUC / MIC is 96 risico op resistentie vermindert 40
4 X de MIC is optimaal voor β- lactamen 4 X de MIC 41
Continu infuus van β - lactamen in de praktijk: farmaceutische aspecten... Probleem: Is de molecule stabiel genoeg? antwoord : u moet dit specifiek testen reden : de β-lactame ring is spontaan breekbaar! 42
De β-lactame ring is zeer reageerbaar R R O C N COOH O C HN OH COOH chemische instabiliteit 43
De β-lactame ring is zeer reageerbaar R De aanval van een β - lactam molecule door een andere wordt gefavoriseerd bij GECONCENTREERDE oplossingen! C O N COOH HOOC N O C R 44
Continu infuus in de praktijk: veiligheid Probleem: Zijn er voorzienbare neveneffecten? antwoord : Ja, convulsies reden : als het β-lactam in het CZS zou gaan! 45
Is continu-infuus mogelijk? Elke β - lactam moet individueel bestudeerd worden! 46
Continu-infuus van β -lactamen in mucoviscidose Farmacokinetische / klinische studie met aztreonam (AZACTAM ) opgericht in samenwerking met AZ-VUB doel: huis-therapie middel: infusie-pompen van 125 ml programma: (te vernieuwen één keer per dag) stabiliteit van de molecule fase I -studie met vrijwilligers klinische studie met patiënten in progress 47
Continu-infuus van β - lactamen in mucoviscidose: stabiliteitstudies Stabiliteit van aztreonam aan 37 C 110,00 % van recuperatie 105,00 100,00 95,00 90,00 85,00 80,00 H. Chanteux, 1999 0 5 10 15 20 25 30 35 10% 8% 6% 4% Incubatietijd (uren) 48
Maar is dit veilig? Ceftazidime stabiliteitstudies 25 C 110 105 Ceftazidime stabiliteit op 25 c present ceftazidime 100 95 90 85 80 75 70 Range of tolerance 4% 6% 8% 10% 12% 0 5 10 15 20 25 30 Time (hours) Servais & Tulkens, AAC, in press 49
Maar is dit veilig? Ceftazidime stabiliteitstudies 37 C 110 Ceftazidime stabiliteit bij 37 c 105 100 95 Range of tolerance Present ceftazidime 90 85 80 75 70 65 60 55 50 4% 6% 8% 10% 12% 0 5 10 15 20 25 30 Time (hours) Servais & Tulkens, AAC, in press 50
Degradatieproducten van ceftazidime cefazidime [(2 amino 4-thiazolyl) (1 carboxy 1 methyletoxy) imino] acetyl ethanal. 2 -isomer Servais & Tulkens, 11th ECCMID, 2001 51
Degradatiewegen bij ceftazidime (24u in water) ceftazidime > 25 C 2 -isomer Pyridine * Ring opening [(2 amino 4-thiazolyl) (1 carboxy 1 methyletoxy) imino] acetyl ethanal. * < 50 mg van een hoeveelheid van 4 g in 24u bij temp. < 25 C Servais & Tulkens, AAC, in press 52
variaties in ceftazidime concentraties bij ICU-patiënten 100 concentratie mg/l 10 5 10 15 20 Tijd/uur From Mouton, 8th ISAP symposium, Nijmegen, 2001 53
PK / PD in actie continu infusie met β-lactamen : ceftazidime (4g / dag) bij Intensieve Zorgen observed serum concentration (mg/l) 60 40 20 0 mean : 26.6 ± 15.0 (n = 93; min = 7.6; max = 62.4) doel Waargenomen gemiddelde Servais, Laterre & Tulkens, unpublished 54
Variaties in ceftazidime concentraties bij ICU-patiënten 100 concentratie mg/l Maar de variatie is even groot voor pieken en T>MIC met conventionele toedieningen 10 5 10 15 20 time h β-lactamen bloedspiegels opvolgen? From Mouton, 8th ISAP symposium, Nijmegen, 2001 55
Nog meer recente gegevens... J Chemother 2001 Aug;13(4):395-401 Temporary interruption of ceftazidime continuous infusion withour reduction of activity: a computer-assisted simulation. Castagnola E et al. A 2-hour interruption of CI ceftazidime up to 3 times a day is likely to represent a safe and efficacious administration regimen that may enhance the management of the treatment of infectious complications in critically ill patients such as neutropenic cancer patients. Pharmacotherapy 2001 May;21(5):549-55 Cost-effectiveness of ceftazidime by continuous infusion versus intermittent infusion for nosocomial pneumonia. McNabb JJ et al. Costs associated with continuous infusion, $627 +/- 388, were significantly lower (p < or = 0.001) than with intermittent infusion, $1007 +/- 430. CONCLUSIONS: Continuous infusion of ceftazidime is a cost-effective alternative to intermittent infusion for nosocomial pneumonia in the ICU 56
Farmacokinetiek / Farmacodynamiek van anti-infectieuzen Ik hou van ingewikkelde modellen... AUIC voor iedereen goed... Weefsels zijn niet belangrijk... Hoe dan ook, de klinische studie zal toch mislukken Het postantibiotisch effect zal alles verklaren... Ik had moeten blijven bij de aminoglycosi den http://www.isap.org 57
Farmacokinetiek / Farmacodynamie van anti-infectieuzen Hartelijk dank aan de Belgische medewerkers -H. Chanteux 1 (UCL) - B. Byl 3 (Erasme) - M.C. Cambier 1,4 (UCL) - I. Dab 1 (AZ VUB) -P.F. Laterre 4 (UCL) -M.L. Leto 3 (UCL) -F. Renoird 1,4 (UCL) - H. Servais 4 (UCL) -E. Viaene 1 (UCL) - F. Van Bambeke 2 (UCL) en aan de klinische medewerking 1 mucoviscidose; 2 concepten en algemene hulp; 3 farmacokinetische parameters van CF patiënten 4 ceftazidime studie 58