Verlengde en continue

Transcriptie

1 Verlengde en continue infuzen met antibiotica: zinvol of niet? Isabel Spriet, UZ Leuven Franky Buyle, UZ Gent 10 januari 2012 VZA PUO

2 Inhoud Review farmacologie antibiotica Farmacokinetiek - Farmacodynamie PK/PD indices en grootte Instellen van succesvolle AB therapie Gewijzigde kinetiek bij kritiek zieken Optimalisatie PK/PD indices Waar staan we in België?

3 PK en PD Host defense Management of infection site Success Appropriate antimicrobial treatment Timing Susceptibility Right dose Pharmacokinetics Pharmacodynamics

4 PHARMACOKINETICS Concentrations at non target tissues Administration of a dose conc Cmax = peak Serum concentrations varying over time Concentrations at site of infection AUC = total exposure time Cmin = trough

5 PHARMACODYNAMICS Concentrations at non target tissues Toxic effects Administration of a drug Serum concentrations varying over time conc Cmax = peak Concentrations at site of infection Therapeutic effects AUC = total exposure time Cmin = trough THERAPEUTIC DRUG MONITORING

6 PHARMACOKINETICS Plasma concentration-time curve are dependentd on conc Cmax = peak AUC = total exposure Cl = clearance Vd = volume of distribution T ½ = halflife time Cmin = trough Most of knowledge on PK comes from -Healthy volunteers -Stable well defined groups of patients with the disease Characteristics of the drug Molecular weight Lipophilicity Protein binding Characteristics of the patient Age Hepatic function Renal function Albumin level Co-medication Genetic factors Last decade: more insight in PK changes of antibiotics in special populations: ICU, children, obese patients

7 PD INDICES Pharmacodynamics correlate the concentration (or PK) of the antibiotic with its ability to kill or inhibit the target pathogen PD is described by a concentration pattern that gives desired effect. For antibiotics: 3 main classifications: Time-dependent (T> MIC) Concentration-dependent (Cmax/MIC) Concentration-dependent with time dependence (AUC/MIC)

8 PK/PD indices Piek/MIC vb Aminoglycosiden: éénmalige hoge dosis per dag T>MIC vb Beta-lactams: frequent doseren per dag AUC> MIC vb Fluorochinolonen, vancomycine,, macroliden, linezolid

9 INDELING VAN DE AB VOLGENS PK-PD PD

10 Welke PK/PD target voor welk AB? Hoe groot moet PK/PD target zijn? Bestudeerd in talrijke klinische i studies Diermodellen geïnfecteerd met bepaalde kiem Hoe groot moet PK/PD parameter zijn om te correleren met goed effect? Mortaliteit neemt toe indien T > MIC minder dan 40% is DUS kritische parameter voor betalactams = T> MIC 40%

11 Welke PK/PD target voor welk AB? Hoe groot moet PK/PD target t zijn? Bacteriële eradicatie & ceftazidim dosering (muis-pneumonie model - K. pneumoniae) 40% Craig 2002

12 Welke PK/PD target voor welk AB? Hoe groot moet PK/PD target zijn? Bacteriele eradicatie & dosering temofloxacin (neutropene muis - S. pneu dij-abces) 50 Craig 2002

13 KLINISCHE BEVESTIGING VAN RESULTATEN MUISMODELLEN Relatie tussen Piek/MIC en klinische respons: Piek/MIC voor AG ~10 Relatie tussen Piek/MIC en klinische respons: Piek/MIC voor AG 10 Gevolg: van 3x daagse dosering naar 1x daagse dosering

14 KENNIS PK/PD ANNO 2011

15 Wat weten we over het instellen van succesvolle antibioticatherapie? Juiste KEUZE van empirisch antibioticum Jiste Juiste TIMING En de Juiste DOSIS?

16 EN DE DOSIS? Pas recent wat meer onder de aandacht gekomen Vooral data over kritiek zieke patiënten!

17 Waarom is de dosis zo belangrijk bij de ICU patient? More severe infections, high h inoculum Resistant strains (high h MIC) Immunosuppression Underlying diseases, immunosuppressive therapy Due to hospitalization: malnutrition, surgery, invasive procedure Altered pharmacokinetics. vooral bij de septische patiënt!

18 PK VERANDERINGEN BIJ DE SEPTISCHE PATIENT? SEPSIS Increased cardiac output Leaky capillaries and altered protein binding Normal organ function End organ dysfunction (renal / liver) Increased clearance Increased volume of distribution Unchanged distribution and clearance Decreased clearance Low plasma concentrations UNDERDOSING Normal plasma concentrations High plasma concentrations TOXICITY Based on Robert J et al. CCM 2009.

19 Impact van vergroot Vd en toegenomen Cl in ICU patienten Figure 1 ICU patients present pharmacokinetic changes of antibiotics that may alter bacterial exposure. Concentration-time time curve of antibiotics in healthy volunteers (left panel). A large volume of distribution (Vd) (middle panel) is often present in ICU patients, leading to decreased maximum concentration (Cmax) but a longer half-life (T1/2) and eventually higher time that the antibiotic concentration is above the bacteria minimum inhibitory concentration (T > MIC). The antibiotic area under the concentration time curve (AUC) remains virtually the same. An increase in drug clearance (Cl) (right) is associated with decreases in AUC, T1/2 and T > MIC. Straight dotted lines-bacteria minimum inhibitory concentration. JAC 2011

20 GROOTSTE IMPACT OP DOSAGE ANTIBIOTICA Vroege fase septische shock tot ongeveer dag 7 - CAPILLAIR LEK Toegenomen verdelingsvolume, resuscitatie en weglekken hydrofiele antibiotica Nierfunctie: NIERFALEN en AUGMENTED RENAL CLEARANCE Vooral impact op renaal geklaarde antibiotica ALBUMINEBINDING vergroot de vrije fractie (= farmacologisch actieve fractie): vooral impact op sterk albuminegebonden b geneesmiddelen Ernstige septische shock, levercirrose,

21 IMPACT VAN CAPILLAIR LEK Gelijkaardige studie met Amikacine!

22 Impact van capillair lek op Vd in septische patiënten t o healthy volunteers meanvd in ICU patients (+ range) Groter Vd, lagere piek concentratie Adequaat laden!

23 IMPACT VAN NIERFALEN -In geval van shock: acute tubulusnecrose met vermindering nierfunctie -Potentiële accumulatie met toxiciteit van renaal geklaarde antibiotica -Niet altijd even duidelijk hoe dosis moet gereduceerd worden -Maar. For nontoxic antibiotics overdosing is preferred to For nontoxic antibiotics overdosing is preferred to underdosing because the danger of underdosing is far greater than that of overdosing.

24 IMPACT VAN HYPERKLARING (AUGMENTED RENAL CLEARANCE) Surgical ICU, UZ leuven evaluation PDMS (urinary collections) in 2010: 1317 patients, 171 treated with predefined AB patient days, 2816 linked to predefined AB Mean clearance: 55 ml/min 17.5% patients on antimicrobials : 120ml/min for at least 5 days )

25 IMPACT VAN HYPERKLARING Nearly 1/5 patients on antimicrobials had CrCl 120 ml/min for at least 5 days Patients in stage 1 and 2 hyperfiltration on antimicrobials cleared at enhanced rates during 12 days Pti Patients t in the overall ARC group were younger, tll taller, had hda lower BMI, longer length of stay Typical in polytrauma and neurosurgical patients large amount of patients and relative long duration clinically relevant problem! ICU: implications of underdosing of hydrophilic antimicrobials??? Future research!

26 OPTIMALISATIE VAN PK/PD MOGELIJK? BETALACTAMS en VANCOMYCINE: VERLENGD OF CONTINU INFUUS Voor beta-lactams (verlengd of continu) en vancomycine (continu) conceptueel aantrekkelijk Voor betalactams is T> MIC drijvende PK/PD parameter: bij verlengd of continu infuus aan welbepaald debiet hou je de concentratie constant boven de MIC Voor vancomycine is AUC/MIC drijvende PK/PD parameter: bij continu infuus hou je 24 u welbepaalde concentratie aan: 24 x conc = AUC! Rekent makkelijk! Maar: Meeste evidentie uit retrospectieve, observationele gegevens Beperkte gegevens uit RCT

27 PK/PD studies: rapportering resultaten na Monte Carlo Simulatie Computer software to expand the sample size of a study to provide predictions of the likely result of different therapeutic approaches such altered drug dose or frequency on the probable outcome of treatment or more correctly the achievement of therapeutic targets Roberts et al. JAC 2010

28 Monte Carlo simulatie voor meropenem PTA: probability of target attainment Roberts et al. JAC 2010

29 OPTIMALISATIE VAN PK/PD MOGELIJK: BETALACTAMS: is er evidentie? Cohortstudie: Intermittent elke 6h Intermittent elke 4h Verlengd over 4u elke 8u Beperkt tot Pseudomonas aeruginosa Effect op bereiken PK/PD target duidelijk maar klinisch effect enkel significant in subgroep met hoge APACHE score, niet voor hele e groep of voor lage APACHE

30 OPTIMALISATIE VAN PK/PD MOGELIJK: BETALACTAMS: is er evidentie?

31 OPTIMALISATIE VAN PK/PD MOGELIJK: BETALACTAMS: is er evidentie? -10 patients - Principal finding: In CI more sustained concentrations in plasma and SC tissue (PK/PD targets attained) but most strains sensitive to meropenem: bolus remained appropriate plasma SC tissue

32 OPTIMALISATIE VAN PK/PD MOGELIJK:BETALACTAMS: is er evidentie? -only 14 studies included d patients, 9 countries -BUT in most studies higher doses in bolus administration were used compared to continuous infusion!

33 EN VOOR VANCOMYCINE?

34 OPTIMALISATIE VAN PK/PD MOGELIJK - VANCO Protocol UZ Leuven Medisch Intensieve Geneeskunde LD: < 70 kg: 1g, > 70 kg: g/1u MD: afhankelijk van de nierfunctie Css: mg/l Incompatibiliteiten en stabiliteit getest voordien PK/PD rekent gemakkelijk: Css x 24u= AUC AUC/MIC 400 quid MIC 2 µg/ml?

35 OPTIMALISATIE VAN PK/PD MOGELIJK vancomycine: is er evidentie? N= 6, 1 RCT and 5 obs studies Significantly less nephrotoxicity No difference in mortality To be confirmed in future RCTs with addition of AUC/MIC ratio analysis

36 Stability Stability Les prof. dr P. Tulkens. Oktober BAPCOC Antibioticabeleid

37 Incompatibiliteiten D b t ti Daarenboven: concentratiedependent standaardisatie praktijk verschillende ICUs noodzakelijk?

38 Incompatibiliteiten

39

40

41 Survey Belgian hospitals Objective: investigate recommendations by the local Antibiotic Policy Groups in Belgian hospitals concerning extended or continuous infusion and therapeutic drug monitoring (TDM) for adult patients with a normal kidney function for following antibiotics: Ceftazidim Cefepim Piperacillin-tazobactam Meropenem Vancomycin Supported by the BAPCOC - Workgroup Hospital Medicine. Dt Date:March h25 th 2011 with reminders April 21th, May 9th

42 Survey Belgian hospitals Response: 34 (32,4%) of 105 Belgian hospitals n(%) Participants 34 general hospital 27 (79,4%) university hospital 7 (20,6%) Number of beds < (29,4%) (38,2%) > (32,4%)

43 Survey Belgian hospitals - ceftazidime dosing regimen ceftazidime n(%) general hospitals intermittently university hospitals n (% ) n(% ) g q8h over 30 min 6 (17,6%) 4 (14,8%) 2 (28,6%) intermittently and continuously non ICU: 2g q8h over (38,2%) 10 (37,0%) 3 (42,9%) ICU: 2g over g q24h over 24h continuously 2g over g q24h over 24h 13 (38,2%) 12 (44,4%) 1 (14,3%) not available in the hospital 2 (5,9%) 1 (3,7%) 1 (14,3%)

44 Survey Belgian hospitals - cefepime dosing regimen cefepime n(%) general university it hospitals hospitals n (% ) n(%) Intermittently 13 (38,2%) 10 (37,0%) 3 (42,9%) all: 2g q8h over 30 min 12 (35,3%) 10 (37,0%) 2 (28,6%) non ICU: 1g q8h over 30 min ICU: 2g q8h over 30 min 1 (2,9%) 1 (14,3%) Intermittently and extended 4 (11,8%) 3 (11,1%) 1 (14,3%) non ICU: 2g q8h over 30 min ICU: 2g over 30 min + 2g q8h over 3h 4 (11,8%) 3 (11,1%) 1 (14,3%) Intermittently and continuously 1 (2,9%) 1 (14,3%) non ICU: 2g q8h over 30 min ICU: 2g over 30 min + 6g q24h over 24h 1 (2,9%) 1 (14,3%) Extended 1 (2,9%) 1 (14,3%) all: 2g q8h over 3 4h 1 (2,9%) 1 (14,3%) Continuously 1 (2,9%) 1 (3,7%) all: 2g over 30 min + 2g q8h over 8h 1 (2,9%) 1 (3,7%) Not available in the hospital 14 (41,2%) 13 (48,1%) 1 (14,3%)

45 Survey Belgian hospitals piperacilline tazobactam dosing regimen piperacilline illi n(%) general university it tazobactam hospitals n (% ) hospitals n (%) Intermittently 21 (61,8%) 18 (66,7%) 3 (42,9%) All: 4/0,5g q6/8h over 30 min 7 (20,6%) 5 (18,5%) 2 (28,6%) All: 4/0,5g q6h over 30 min 9 (26,5%) 8 (29,6%) 1 (14,3%) All: 4/0,5g q8h over 30 min 2 (5,9%) 2 (7,4%) non ICU: 4/0,5g q8h over 30 min ICU: 4/0,5g q6h over 30 min 3 (8,8%) 3 (11,1%) Intermittently and extended 8 (23,5%) 6 (22,2%) 2 (28,6%) non ICU: 4/0,5g q6h over 30 min 6 (22,2%) 2 (28,6%) ICU: 4/0,5g over /0,5g q6h over 3h 8 (23,5%) Extended 4( 11,8%) 2 (7,4%) 2 (28,6%) All: 4/0,5g over /0,5g q6h over 3h 3 (8,8%) 2 (7,4%) 1 (14,3%) All: 4/0,5g,5gq6h over 3h 1 (2,9%) 1 (14,3%) Intermittently and continuously 1 (2,9%) 1 (3,7%) non ICU: 4/0,5g q8g over 30 min ICU: 16/2g q24h over 24h 1 (2,9%) 1 (3,7%)

46 Dosing regimen for meropenem n(%) general hospitals n (% ) university hospitals n (%) Intermittently 11 (32,4%) 9 (33,3%) 2 (28,6%) All: 1g q8h over (29,4%) 9 (33,3%) 1 (14,3%) non ICU: 1g q8h over 30 1 (14,3%) ICU: 2g q8h over 30 1 (2,9%) Intermittently and extended 11 (32,4%) 7 (25,9%) 4 (57,1%) non ICU: 1g q8h over 30 all without MDR?: 1g q8h over 30 Survey ICU?: 2g q8h over 3h 2 (5,9%) 1 (3,7%) 1 (14,4%) non ICU: 1g q8h over 30 ICU: 1g q8h over 3h Belgian Ernstige infectie: 2g q8h over 3h 2 (5,9%) 1 (3,7%) 1 (14,3%) non ICU: 1g q8h over 30 hospitals ICU: 1g q8h over 3h 1 (2,9%) 1 (3,7%) non ICU: 1g q8h over 30 ICU 1g over g q8h over 3h 3 (8,8%) 2 (7,4%) 1 (14,3%) all without MDR: 1g q8h over 30 MDR: 1g over g q8h over 3h 2 (5,9%) 2 (7,4%) non ICU: 1g over ,5g q4h over 30 meropenem ICU: 1g over g q8h over 3h ESBL.: 2g over g q8h over 3h 1 (2,9%) 1 (14,3%) Extended 11 (32,4%) 10 (37,0%) 1 (14,3%) All: 1g q8h over 3h 3 (8,8%) 3 (11,1%) All: 2g q8h over 3h 1 (2,9%) 1 (14,3%) non ICU: 1g q8h over 3h ICU: 2g q8h over 3h 1 (2,9%) 1 (3,7%) All: 1g over g q8h over 3h 4 (11,8%) 4 (14,8%) All without\pa:2g over g q8h over 3h PA: 2g over g q8h over 3h 1 (2,9%) 1 (3,7%) All: 0,5g q6h over 3h All: 1g over g q8h over 3h 1 (2,9%) 1 (3,7%) Continuously 1 (2,9%) 1 (3,7%) All: 1g over g q6h over 6h 1 (2,9%) 1 (3,7%)

47 Survey Belgian hospitals vancomycin dosing regimen vancomycin n(%) general hospitals n (% ) university hospitals n (%) Intermittently 7 (20,6%) 7 (25,9%) All: 15 mg/kg q12h over 1h 7 (20,6%) 7 (25,9%) Intermittently and continuously 15 (44,1%) 9 (33,3%) 6 (85,7%) non ICU: 15 mg/kg q12h over 1h ICU: 15 mg/kg over 2h + 30 mg/kg over 24h 12 (35,3%) 8 (29,6%) 4 (57,1%) All: 15 mg/kg q12h over 1h All: 15 mg/kg over 2h + 30 mg/kg over 24h 2 (5,9%) 1 (3,7%) 1 (14,3%) All: mg/kg mg/kg q12h over 1h All: 20 mg/kg over 2h + 30 mg/kg over 24h 1 (2,9%) 1 (14,3%) Continuously 12 (35,3%) 11 (40,7%) 1 (14,3%) All: 15 mg/kg over 2h + 30 mg/kg over 24h 12 (35,3%) 11 (40,7%) 1 (14,3%)

48 Survey Belgian hospitals - TDM Not for beta-lactam antibiotics Vancomycin DTM vancomycin n(%) through level peak level µg/ml steady state µg/ml µg/ml 34 Intermittently 8(23,5%) 4 (11,8%) (5,8%) (5,8%) NA NA Intermittently and continuously 3 (8,8%) intermittently 3 (8,8%) 5 20 continuously 3 (8,8%) 8%) Intermittently (non ICU) and 11(32,3%) continuously (ICU) intermittently 7 (20,5%) (11,76%) NA NA continuously 7 (20,6%) (11,8%) NA Continuously 12(35,3%) 2(5,8%) (26,4%) (3%) NA

49 Evaluation implementation CI and EI with antibiotics in Gent University it hospitals Retrospective observational study Objective: concordance daily practice with intramuros guidelines Inclusion criteria Adult patients with meropenem, ceftazidim and piperacilline tazobactam treatment on EPD wards

50 Guidelines Ghent University hospital Ceftazidim loading dose: 2 G over 30 min Maintenance dose: 6 G q24 h over 24 h Piperaciline tazobactam loading dose: 4 G over 30 min, maintenance dose: 4 G q6h over 3u Meropenem (non ICU) loading dose: 1 G over 30 min, maintenance dose: 1 G q4h over 30 min Meropenem (ICU) loading dose: 1 G over 30 min, maintenance dose: 1 G q8h over 3 h High dosed meropenem (ICU) loading dose: 2 G over 30 min, maintenance dose: 2 G q8h over 3 h

51 Eindstadium nierfalen JA NEEN Zie richtlijn 1A (INTERMITTENT INFUUS) CONTINU INFUUS 1. LADINGSDOSIS 15mg/kg lichaamsgewicht oplossen in glucose 5% START DAG 1: 0 uur of NaCl 0.9 % 1) Dosis geven over 2 uur (Red Man syndroom) 2) Maximale concentratie ti infuus 0.5 % ( 1% bij vochtrestrictie) t ti Vb 500 MG vancomycine in 50 ML NaCL 0,9% of glucose 5% Vb 1000 MG vancomycine in 100 ML NaCL 0,9% of glucose 5% Vb 1500 MG vancomycine in 250 ML NaCL 0,9% of glucose 5% 3) Check andere medicatie op onverenigbaarheid DAG 1: 2 uur later 2. Onmiddellijk NA beëindigen LADINGSDOSIS GEEF ONDERHOUDSDOSIS: 30 mg/kg over 24 uur 1) Maximale concentratie infuus 0.5 % ( 1% bij vochtrestrictie) Vb 1000 MG vancomycine in 100 ML NaCL 0,9% of gluc 5% Vb MG vancomycine in 250 ML NaCL 0,9% of gluc 5% Vb 3000 MG vancomycine in 500 ML NaCL 0,9% of gluc 5% 2) Check andere medicatie op onverenigbaarheid (eventueel infuus maximaal 2 x 2 uur/ dag onderbreken) NA 24 uur Bloedafname voor spiegelbepaling niet via infuus waarlangs medicatie is toegediend. Bloedafname voor spiegelbepaling DAG 2 3. GEEF ONDERHOUDSDOSIS: 30 mg/kg over 24 uur SPIEGELWAARDE tussen 20-25mcg/mL tussen mcg/ml bij infectieuze endocarditis, meningitis, septische artritis, osteomyelitis en infecties met lichaamsvreemd materiaal NEEN JA

52 SPIEGELWAARDE tussen 20-25mcg/mL tussen mcg/ml bij infectieuze endocarditis, meningitis, septische artritis, osteomyelitis en infecties met lichaamsvreemd materiaal ) DAG 3 NEEN 4. AANGEPASTE DOSIS geven over 24u spiegel <10 mcg/ml: geef opnieuw ladingsdosis (15 mg/kg) en verhoog onderhoudsdosis met 500 mg spiegel 10-15mcg/ml: geef opnieuw ladingssdosis d i (10mg/kg) en verhoog onderhoudsdosis met 500mg spiegel mcg/ml: verhoog onderhoudsdosis met 500 mg spiegel >35 mcg/ml: verminder onderhoudsdosis met 500 mg en stop de perfusie 6 uur JA onmiddellijk voor 5 Bloedafname voor spiegelbepaling niet via infuus waarlangs medicatie is toegediend. Bloedafname voor spiegelbepaling DAG 4 5. ONDERHOUDSDOSIS aangepaste dosis zie stap 4.. Onmiddellijk voor 6 Bloedafname voor spiegelbepaling Bloedafname voor spiegelbepaling niet via infuus waarlangs medicatie is toegediend. 6. ONDERHOUDSDOSIS 30 mg/kg over 24 uur of aangepaste dosis zie stap 4. SPIEGELWAARDE tussen 20-25mcg/mL tussen mcg/ml bij infectieuze endocarditis, meningitis, septische artritis, osteomyelitis en infecties met lichaamsvreemd materiaal NEEN JA DAG 4 volgende 7. GEEF ONDERHOUDSDOSIS over 24 UUR en bepaal SPIEGELWAARDE om 3 dagen bij stabiele patiënten

53 Results Eerste onderhoudsdosis: 30 % niet aansluitend op oplaaddosis

54 Dead volume in intravenous infusions Considerable amount of infusion volume lost Cave Effectiveness antibiotics Safety (meropenem) Optimize By increasing infusion volume (min 100 ML?) Plagge et al. EHJP 2010;2:31-37 Claus et al. AAC 2010;54:4950

55 Implementation of CE and CI Pitfalls Maintenance dose immediately after loading dose Cave stability: meropenem, cefepime Cave incompatibilitiesibili i Cave catheter not available for other IV medication Cave dead volume (minimal volume of 100 ML) Tools to support implementation Prescriber predefined medication order sets Nurses awareness about stability and compatibility Clinical pharmacist support for prescribing and administering antibiotics

56 Trends en noden voor de toekomst PK/PD van oude en nieuwe antibiotica: weinig kennis! Od Oude antibiotica: i colistin/fosfomycine i f i Nieuwe antibiotica: linezolid, tigecycline Andere patiëntengroepen die baat hebben bij PK/PD optimalisatie? Prematuren en kinderen Obese patiënten en lipofiele antibiotica Invloed van optimalisatie PK/PD op resistentie? Nood aan TDM van betalactams in specifieke patiëntengroepen in de routine praktijk?

57 CONCLUSION Farmacokinetiek belangrijk? JA MAAR Relatief onontgonnen terrein nood aan verder onderzoek Goede kennis van PK parameters nodig ideale rol voor klinisch apotheker Liever overdoseren dan onderdoseren, toxiciteit klinisch opvolgen Nut van continu/verlengd infuus? We weten het niet goed Nood aan RCTs Nood aan verdere risicostratificatie (apache II score ) Baat het niet dan schaadt het niet? Ja, indien correcte ladingsdosis Ja, indien rekening gehouden met stabiliteit Ja, indien alert voor incompatibiliteitenibili i

58