Een man met FIP1L1-PDGFRA-positieve chronische eosinofiele leukemie

Patiënt A, een 39-jarige Surinaamse man, had een blanco medische voorgeschiedenis. In zijn familie kwamen geen bloedziekten of maligniteiten voor. Sinds 8 maanden had hij last van algehele malaise, nachtzweten en kortademigheid. Hij had tot voor kort één pakje sigaretten per dag gerookt en hij dronk nauwelijks alcohol. Hij was 8 kg afgevallen en ervoer af en toe een stekende pijn dan wel een drukcasuïstische mededelingen Een man met FIP1L1-PDGFRA-positieve chronische eosinofiele leukemie O.C.Leeksma, G.S.de Ruiter, V.P.M.van der Hulst, W.E.Terpstra, J.Cools en P.Vandenberghe Een 39-jarige man werd verwezen uit Suriname naar het Onze Lieve Vrouwe Gasthuis vanwege een tumor in de rechter ventrikel, een hypereosinofilie en een lichte trombopenie. Hij bleek een chronische eosinofiele leukemie te hebben die positief was voor het gen FIP1-like-1-platelet-derived growth factor receptor α (FIP1L1-PDGFRA). Bovendien had hij tekenen van een al meer dan 6 maanden bestaande trombus in zijn rechter ventrikel. Patiënt werd behandeld met orale antistollingsmiddelen en met de tyrosinekinaseremmer imatinib. Deze laatste behandeling resulteerde in een volledige normalisatie van het leukocytenaantal en de differentiatiewaarden. Na 3 maanden therapie was het FIP1L1-PDGFRA-fusietranscript in zijn perifere bloed niet meer aantoonbaar en na 1 jaar behandeling was patiënt in complete hematologische en moleculaire remissie van zijn chronische eosinofiele leukemie. De cardiale massa bleef ongewijzigd, maar gaf geen hemodynamische problemen. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150:1936-43 Bij diverse vormen van kanker is overactiviteit van tyrosinekinase een oorzakelijke factor. 1 Tyrosinekinasen zijn fosforyleringsenzymen die, indien geactiveerd, tyrosinen in bepaalde eiwitten kunnen voorzien van een fosfaatgroep door gebruik te maken van adenosinetrifosfaat (ATP) als fosfaatdonor. Fosforylering van deze substraateiwitten leidt veelal tot hun activering. Zo kan bijvoorbeeld binding van een groeifactor aan een receptor op het oppervlak van een cel leiden tot fosforylering van die receptor, hetzij door de tyrosinekinaseactiviteit van de receptor zelf, hetzij door de activiteit van een aan de receptor gebonden tyrosinekinase. Door deze activering van de receptor wordt een signaal doorgegeven via een zogenaamde signaaltransductieroute aan het cytoplasma en de kern van de cel, waardoor onder andere processen als celgroei en -differentiatie in gang kunnen worden gezet. Het belang van tyrosinekinasen voor het ontstaan van kanker is het laatste decennium steeds duidelijker geworden en heeft geleid tot de ontwikkeling van medicijnen die deze enzymen kunnen remmen, veelal door de binding van ATP aan het actieve centrum van deze enzymen tegen te gaan. Recent werd ontrafeld waardoor voor sommige patiënten met een idiopathisch hypereosinofiel syndroom de tyrosinekinaseremmer imatinib een effectieve behandeling is. 2 Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, Oosterpark 9, 1090 HM Amsterdam. Afd. Inwendige Geneeskunde: hr.dr.o.c.leeksma en hr.dr.w.e.terpstra, internisten-hematologen. Afd. Cardiologie: hr.g.s.de Ruiter, cardioloog. Afd. Radiologie: hr.dr.v.p.m.van der Hulst, radioloog. Universitaire Ziekenhuizen Leuven, Centrum voor Menselijke Erfelijkheid, afd. Moleculaire Genetica, Leuven, België. Hr.prof.dr.J.Cools, moleculair bioloog; hr.prof.dr.p.vandenberghe, internist-hematoloog. Correspondentieadres: hr.dr.o.c.leeksma (o.c.leeksma@olvg.nl). Bij deze patiënten was een nieuw fusiegen, genaamd FIP1- like-1-platelet-derived growth factor receptor α (FIP1L1- PDGFRA), aantoonbaar. Als gevolg van een interstitiële deletie op de lange arm van chromosoom 4 waren 2 elkaar nietflankerende genen, te weten het PDGFRA-gen en het FIP1L1- gen gefuseerd. Het fusie-eiwit, dat door dit fusiegen wordt gecodeerd, is een constitutief actief FIP1L1-PDGFRA-tyrosinekinase. Van imatinib is bekend dat het het abelson-tyrosinekinase remt, dat een gevolg is van de genfusie bij chronische myeloïde leukemie, 3 maar het is ook een krachtige remmer van een aantal andere tyrosinekinasen, zoals het c-kit-eiwit, de PDGF-receptoren α en β en het eiwit gecodeerd door het abelson-related gen. 4 5 Vandaar dat dit medicament door het remmen van het FIP1L1-PDGFRA-tyrosinekinase een gunstig effect heeft bij sommige patiënten met een idiopathisch hypereosinofiel syndroom. Het vinden van het FIP1L1-PDGFRA-fusiegen heeft geleid tot reclassificatie van een belangrijk deel van de idiopathische hypereosinofiliesyndromen tot chronische eosinofiele leukemie. 6 Wij beschrijven in dit artikel een uit Suriname afkomstige man met dit fusiegen, die zich presenteerde met een cardiale trombusmassa als gevolg van een FIP1L1-PDGFRApositieve chronische eosinofiele leukemie. ziektegeschiedenis 1936 Ned Tijdschr Geneeskd. 2006 2 september;150(35)

kend gevoel op de borst. Dit laatste was reden de polikliniek Cardiologie van het Academisch Ziekenhuis te Paramaribo te bezoeken. Met echocardiografie werd een ruimte-innemend proces in de rechter ventrikel gezien. Bij laboratoriumonderzoek viel een leukocytose met eosinofilie op, waarop patiënt verwezen werd naar de lokale polikliniek Interne Geneeskunde. Het beenmerg van patiënt werd in Suriname als mogelijk passend bij een T-cel-non-hodgkinlymfoom geduid en voor revisie en aanvullend onderzoek naar het Leids Universitair Medisch Centrum gestuurd. Aldaar werd een lymfoom echter onwaarschijnlijk geacht. Men kon op grond van het materiaal geen onderscheid maken tussen een reactieve eosinofilie dan wel een eosinofiele leukemie. Het leek hier om een zeldzame aandoening te gaan, waarvoor een snelle analyse en verdere behandeling in een centrum op hun plaats waren. Derhalve werd patiënt in het kader van de Regeling laagfrequente aandoeningen naar Nederland gestuurd (onder die overheidsregeling kunnen in levensgevaar verkerende Surinamers medische behandeling ondergaan in Nederland of op Curaçao). Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een niet acuut zieke, niet-dyspnoïsche, Creools-Surinaamse man. De centraalveneuze druk was niet verhoogd, de bloeddruk bedroeg 130/80 mmhg, de pols 76 slagen/min. Zijn lichaamstemperatuur was 37,6 C. Aan de huid werden geen afwijkingen waargenomen. Over het hart waren er niet-afwijkende tonen zonder souffles. Lymfomen werden niet gevonden; lever en milt waren niet palpabel. Een ecg toonde een sinusritme met een intermediaire hartas. De geleidingstijden waren niet-afwijkend en er waren geen ST-T-segmentafwijkingen of repolarisatiestoornissen. Een röntgenfoto van de thorax toonde een vergroot hart met een cor-thoraxratio van 17,5:31, maar verder geen afwijkingen. Een echocardiogram van het hart van patiënt liet een gelobde echodichte massa in de rechter ventrikel zien, vastzittend aan de laterale wand en de tricuspidalisklep (figuur 1). De rechter ventrikel was niet gedilateerd; het rechter atrium was sterk gedilateerd met uitbochting van het interatriale septum naar links, passend bij een sterk verhoogde druk in het rechter atrium. Er was een geringe tricuspidalisinsufficiëntie. De linker harthelft toonde normale dimensies, kleppen en functie, behoudens diastolische afplatting van het interventriculaire septum, de eerdergenoemde uitbolling van het interatriale septum naar links en een geringe centrale aortaklepinsufficiëntie. Figuur 2 toont een MRI-opname van het hart. Er was een massa in de rechter ventrikel zichtbaar, net onder het niveau van de tricuspidalisklep. Na toediening van contrastmiddel kleurde deze massa in geringe mate aan, met name perifeer. Het rechter atrium was conform het echocardiografische beeld fors vergroot. De laboratoriumuitslagen bij presentatie in Nederland staan in de tabel. Het opvallendst waren de hypereosinofilie, met voorts in de leukocytendifferentiatie enkele jongere myeloïde cellen, en sterk verhoogde waarden van tryptase en vitamine B 12. Er was een lichte normocytaire anemie, een lichte trombopenie en een geringe verhoging van de serumactiviteit van lactaatdehydrogenase (LDH). Figuur 3 toont het beenmerg en een botbiopt. Het beenmerg was celrijk en toonde een uitgesproken toename van cellen van de eosinofiele reeks. In de weefselvlokken, met name aan de randen, was ook een toename van mestcellen. rechter atrium interatriale septum linker atrium rechter ventrikel linker ventrikel plaats van de tricuspidalisklep figuur 1. Transoesofageaal echocardiogram toont een gelobde massa vanaf de apex van de rechter ventrikel over de anterolaterale wand van de rechter ventrikel tot aan de tricuspidalisklep. De rechter boezem is fors gedilateerd met uitbochting van het interatriale septum naar links. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006 2 september;150(35) 1937

rechter atrium rechter ventrikel lever aorta linker atrium linker ventrikel figuur 2. MRI-opname van het hart van patiënt A; er is een massa in de rechter ventrikel. Cytogenetisch onderzoek van 23 metafasefiguren op de afdeling Klinische Genetica van het Academisch Medisch Centrum te Amsterdam bracht geen afwijking aan het licht. Met fluorescentie-in-situhybridisatie werd aan de universiteit van Leuven een interstitiële deletie op chromosoom 4q aangetoond in 18 van de 20 geanalyseerde kernen (figuur 4). Als teken van het bestaan van het fusiegen werd bepaald of er een deletie was van het tussenliggende cysteine-rich hydrophobic domain 2 (CHIC2)-locus. Ook kon met behulp van een reverse transcriptase (RT)-PCR het boodschapper- RNA van FIP1L1-PDGFRA worden aangetoond. Bepaling van de basenvolgorde van het fusie- copy -DNA leerde dat bij onze patiënt exon 9 van het FIP1L1-gen plus 17 basen afkomstig van intron 9 gefuseerd waren met exon 12 van het PDGFRA-gen (figuur 5). Er werden geen herschikkingen gevonden in het gen voor de zware keten van immunoglobuline, in het gen voor het ϰ-deel van de lichte keten en in het γ-locus van de T-celreceptor. Ook kon de translocatie die leidt tot het breakpoint cluster region -abelson(bcr-abl)-fusie-eiwit niet worden aangetoond. Patiënt werd behandeld met imatinib 400 mg 1 dd. De leukocytose met eosinofilie verdween hierop in een aantal dagen (figuur 6), evenals de trombopenie. Bij herhaling van het moleculair-biologisch onderzoek na 3 maanden behandeling was het FIP1L1-PDGFRA-boodschapper-RNA niet meer aantoonbaar. Patiënt was bij follow-up na 12 maanden in een complete hematologische en moleculaire remissie en maakte het uitstekend. Bijwerkingen van het imatinibgebruik beperkten zich tot een hypopigmentatie van de huid, met name in het gelaat, een bekend verschijnsel. 7 De cardiale tumor bleef onveranderd en gaf tot de laatste follow-up geen hemodynamische problemen. Laboratoriumuitslagen van patiënt A bij presentatie in Nederland bepaling uitslag referentiewaarden Hb 7,9 mmol/l 8,5-10,7 Ht 0,37 0,41-0,50 erytrocyten 4,23 10 12 /l 4,2-5,4 MCHC 21,1 mmol/l 19,3-22,8 MCH 1868 amol 1720-2200 MCV 88,4 fl 84-104 leukocytenaantal 36,4 10 9 /l 4-10 differentiatiewaarden basofiele granulocyten 1% 0-1 eosinofiele granulocyten 77% 1-4 metamyelocyten 2% 0 staafkernige granulocyten 3% 1-4 segmentkernige granulocyten 14% 50-70 lymfocyten 2% 20-40 monocyten 1% 1-9 trombocyten 93 10 9 /l 150-350 creatinine 106 μmol/l 65-115 LDH 610 U/l 175-400 tryptase 73,1 μg/l 0,0-13,5 vitamine B 12 > 1470 pmol/l 160-700 MCHC = mean corpuscular hemoglobin content ; MCH = mean corpuscular hemoglobin ; MCV = mean corpuscular volume ; LDH = lactaatdehydrogenase. 1938 Ned Tijdschr Geneeskd. 2006 2 september;150(35)

a b c mergvlok eosinofiele myelocyt eosinofiele promyelocyt eosinofiele metamyelocyt d beenmerg botbalkje eosinofiele cellen figuur 3. Beenmergaspiraat (a, b) en botbiopt (c,d) laten een zeer celrijk beenmerg zien bij lage vergroting (a en c; HE-kleuring, circa 50 maal vergroot (a), circa 10 maal (c)). Vooral bij sterkere vergroting (circa 450 maal vergroot (b) en circa 150 maal (d)) valt de sterke toename van cellen van de eosinofiele reeks op, die herkenbaar zijn aan hun oranje korreling respectievelijk opvallend rode cytoplasma. beschouwing Precies 50 jaar geleden beschreef Piso in dit tijdschrift een patiënt met eosinofiele leukemie en pleitte hij voor het als een afzonderlijke entiteit zien van dit ziektebeeld. 8 Onze nieuwe genetische kennis onderbouwt deze gedachte. Het is overigens de vraag of de patiënt van Piso aan dezelfde aandoening leed als onze patiënt. De bevindingen bij obductie destijds suggereren namelijk dat hij aan een met een hypereosinofilie gepaard gaande acute myeloïde leukemie is overleden. Differentiaaldiagnose van hypereosinofilie. Geconfronteerd met een patiënt met een hypereosinofilie kan de arts vandaag de dag gebruikmaken van een beslisboom zoals weergegeven in figuur 7. Voordat van een echte hypereosinofilie gesproken mag worden, dient het eosinofielengetal > 1,5 10 9 /l te zijn gedurende tenminste 6 maanden. Bij de beschreven patiënt uit Suriname met hypereosinofilie en een cardiale tumor bevatte de differentiaaldiagnose naast chronische eosinofiele leukemie met cardiale trombus ook een primair maligne proces in het hart met secundaire myeloproliferatieve afwijkingen. Een dergelijk bloedbeeld is beschreven bij Ned Tijdschr Geneeskd. 2006 2 september;150(35) 1939

rabdomyosarcomen uitgaande van de hartspier. 9 Theoretisch zou ook een in het hart gelokaliseerd maligne lymfoom nog kunnen worden overwogen. 6 Het beloop van de tumor bij onze patiënt, waarvan in twee MRI-onderzoeken geen toename in grootte werd gezien, pleitte tegen een maligniteit. De aankleuring van de massa kon passen bij een cardiale tumor. Echter, de meeste cardiale tumoren kleuren veel intenser aan na toediening van gadolinium. Met name lymfomen en myxomen zijn op basis van het aankleuringspatroon goed te onderscheiden. 10 Bij onze patiënt was er een geringe, vooral perifere, aankleuring. Het is bekend dat in een trombus van oudere datum vaatingroei plaatsvindt. Dit geeft aanleiding tot enige aankleuring na toediening van contrastmiddel. 11 Een parasitaire infectie was gegeven de mate van eosinofilie onwaarschijnlijk. Gezien patiënts herkomst werd hiernaar wel uitgebreid onderzoek ingezet, maar de uitslagen waren negatief. Zeer goed passend bij een chronische eosinofiele leukemie waren de verhoogde waarden van tryptase en vitamine B 12. 12 De tryptase wordt toegeschreven aan het toegenomen aantal mestcellen in het beenmerg. 13 Een verhoogde concentratie van vitamine B 12 komt voor bij verschillende myeloproliferatieve aandoeningen als gevolg van een toename in de hoeveelheid transcobalamine. 14 Het vinden van jonge myeloïde cellen in de bloeduitstrijk wees ook op een myeloproliferatieve aandoening. Hoewel er geen onderzoeken bekend zijn naar FIP1L1-PDGFRAexpressie bij hypereosinofilie in het kader van een cardiaal rabdomyosarcoom, maakt het vinden van dit fusiegen de diagnose chronische eosinofiele leukemie met secundaire trombose in de rechter ventrikel wel veruit het waarschijnlijkst. Aanwijzingen voor een onderliggende monoklonale B- of T-celproliferatie waren er bij moleculair-genetisch onderzoek van het beenmerg niet. Evenmin voor een chronische myeloïde leukemie, die met name bij transformatie naar een acute leukemie soms een hypereosinofilie kan geven als gevolg van additionele chromosomale afwijkingen. FIP1L1-PDGFRA-fusiegen als oorzaak van chronische eosinofiele leukemie. De diagnose hypereosinofiliesyndroom is gestoeld op een onverklaarde hypereosinofilie met symptomatische orgaaninfiltratie. De ontdekking van het FIP1L1- PDGFRA-fusiegen heeft belangrijke consequenties voor de diagnostiek en de behandeling. Een deel van de patiënten, circa 15%, die vroeger de diagnose idiopathisch hypereosinofiliesyndroom meekregen, krijgt nu de classificatie FIP1L1-PDGFRA-positieve chronische eosinofiele leukemie. 12 15 De eosinofiele cellen zijn immers klonaal, dat wil zeggen afkomstig uit een en dezelfde voorlopercel. telomeer FIP1L1 CHIC2 PDGFRA KIT centromeer a 3H20 24010 b figuur 4. (a) Schematische weergave van de positie van het CHIC2-gen tussen het PDGFRA-gen en het FIP1L1-gen op de lange arm van chromosoom 4; met de groen gemerkte sonde 3H20 (specifiek voor de gedeleteerde CHIC2-regio) en de rood gemerkte sonde 24010 (specifiek voor de regio aan de telomerische zijde van PDGFRA) werd vervolgens (b) fluorescentie-in-situhybridisatie verricht van interfasekernen (elke kern heeft 2 allelen); daarmee wordt een interstitiële deletie van CHIC2 gevisualiseerd als verlies van één groen signaal in de kernen (pijlen; de CHIC2-deletie is een surrogaataanwijzing voor FIP1L1-PDGFRA-fusie). Bovenaan wordt een kern met het normale groenrode signalenpatroon getoond. 1940 Ned Tijdschr Geneeskd. 2006 2 september;150(35)

a FIP1L1 PDGFRA b FIP1L1 (exon 9) (intron 9) PDGFRA (exon 12) GATGGCAGATTCAATCTTTTTAAGATTTTTTCAGATAAGGTACATGAATATATTTATGTGGACCCGATGCAGCTG D G R F N L F K I F S D K V H E Y I Y V D P M Q L Hetzelfde fusiegen is echter ook beschreven bij patiënten bij wie de diagnose systemische mastocytose met eosinofilie was gesteld. 16 De vraag is dan ook of het hier wel twee wezenlijk andere ziektebeelden betreft. Bij patiënten met een chronische eosinofiele leukemie wordt in het beenmerg namelijk eveneens een toename van deels afwijkende mestcellen gevonden, zoals bij onze patiënt. Als de diagnose systemische mastocytose louter op dergelijke beenmergbevindingen berust en er geen orgaaninfiltratie met mestcellen is, is het heel wel mogelijk dat hier twee namen gegeven worden aan een en hetzelfde myeloproliferatieve ziektebeeld. Want bij systemische mastocytose zónder eosinofilie is er wel orgaaninfiltratie met mestcellen, bijvoorbeeld urticaria pigmentosa van de huid. Daarnaast wordt met de vondst van het eerdergenoemde fusiegen het belang van de PDGFRA duidelijk voor de vorming van eosinofiele granulocyten. Dat de overactiviteit van dit receptortyrosinekinase ten gevolge van de genfusie de oorzaak vormt voor de chronische eosinofiele leukemie, blijkt ook uit de bevinding dat bij sommige patiënten met een FIP1L1-PDGFRA-negatieve chronische eosinofiele leukemie inmiddels een andere fusiepartner voor de PDGFRA is aangetoond dan het FIP1L1. 15 Bij ongeveer 60% van de patiënten met chronische eosifiguur 5. (a) Schematische weergave van het PDGFRA-gen, het FIP1L1-gen en het fusieproduct. De pijlen geven de plaats weer van de breukpunten zoals die bij diverse patiënten beschreven zijn. Het breukpunt bij patiënt A is met een ster gemarkeerd; (b) sequentie van de nucleotiden in het fusie- copy -DNA van patiënt A en daaronder de bijbehorende vertaling in aminozuren, die met hoofdletters worden aangegeven. aantal 10 9 /l 40 30 20 10 0 1 2 3 4 5 6 imatinib weken figuur 6. Effect van imatinibbehandeling op de leukocytose (A) en de eosinofilie (B) bij patiënt A. A B Ned Tijdschr Geneeskd. 2006 2 september;150(35) 1941

hypereosinofilie onderzoek naar oorzaken van secundaire eosinofilie allergie, infectie, solide tumor, lymfoom, acute leukemie, systeemziekte, ziekte van Addison, immunodeficiëntie reactieve eosinofilie positief negatief testen op FIP1L1-PDGFRA positief negatief klonale cytogenetische afwijking, klonale eosinofiele cellen of verhoogd percentage blasten in beenmerg (5-19%) abnormale T-cellen geen abnormale T-cellen, geen verhoogd percentage blasten in beenmerg, geen aangetoonde klonaliteit chronische eosinofiele leukemie/ systemische mastocytose met eosinofilie chronische eosinofiele leukemie, ongeclassificeerd T-cel-geassocieerd hypereosinofiel syndroom idiopathisch hypereosinofiel syndroom behandelen met imatinib conventionele behandeling met corticosteroïden, hydroxyureum, interferon α, of proefbehandeling met imatinib, eventueel met anti-interleukine-5 in studieverband figuur 7. Beslisboom van het beleid bij een patiënt met hypereosinofilie (vereenvoudiging van een eerdere beslisboom). 6 Eosinofilie in het kader van een acute leukemie hoeft niet secundair te zijn, maar kan deel uitmaken van de maligne kloon, zoals bij chronische myeloïde leukemie, polycythaemia vera, essentiële trombocytemie, idiopathische myelofibrose en myelodysplastische syndromen. Echte hypereosinofilie wordt zeer zelden gezien bij deze ziekten. De diagnose idiopathisch hypereosinofiel syndroom is er een per exclusionem; klonaliteit van de eosinofiele granulocyten, zoals bij FIP1L1-PDGFRA-positiviteit, onderscheidt chronische eosinofiele leukemie van idiopathisch hypereosinofiel syndroom. nofiele leukemie is het hart aangedaan. Infiltratie van eosinofiele cellen en hun mediatoren in het myocard leidt tot endotheelbeschadiging en hieruit voortvloeiende trombusvorming. In het verdere beloop vindt fibrosering plaats van het endomyocard, hetgeen kan leiden tot restrictieve cardiomyopathie. Ook de hartkleppen kunnen aangedaan worden en met name het posterieure blad van de mitralisklep kan hierdoor verdikt raken, waardoor mitralisklepinsufficiëntie kan ontstaan. 17 Bij onze patiënt leek echografisch vooralsnog alleen maar sprake van uitgebreide rechterventrikeltrombosering. Definitief bewijs voor een trombus is uiteraard uitsluitend met een biopt van de massa te verkrijgen. Oplossing van het vermeende stolsel met behulp van fibrinolytische therapie zou een indirecte aanwijzing voor de juistheid van deze diagnose opleveren. Echter, het lange bestaan van de afwijking met waarschijnlijk vergaande organisatie maakte een kans op succes van deze aanpak te klein in verhouding tot de risico s. Risico van resistentie. Het FIP1L1-PDGFRA-fusie-eiwit is gevoeliger dan het BCR-ABL-proteïne voor inhibitie door de tyrosinekinaseremmer imatinib en wordt bij ongeveer 50% van de patiënten met een chronische eosinofiele leukemie gevonden. Volledige remissies van chronische eosinofiele leukemie bij behandeling met 100 mg 1 dd zijn beschreven. 2 12 18 In een casuïstische mededeling in dit tijdschrift beschreven Verstappen et al. onlangs een man met hypereosinofiel syndroom en een goede respons op imatinib. 19 Toch werd vanwege het risico op mogelijke resistentieontwikkeling en vanwege een wellicht grotere kans op het bereiken van een moleculaire remissie gekozen voor een ook in de behandeling van de chronische myeloïde leukemie aanvankelijk gebruikelijke dosering van 400 mg 1 dd. 20 Mocht zich resistentie voordoen, dan zijn er overigens inmiddels 2egeneratietyrosinekinaseremmers, die tegen een aantal BCR- ABL- en naar verwachting ook FIP1L1-PDGFRA-mutaties actief zijn. 21 22 In een diermodel is voorts PKC412, een benzoylstaurosporine, dat in de belangstelling staat als remmer van het FMS-like tyrosinekinase 3 (Flt3) 23 en van het c-kiteiwit, 24 gebleken in staat te zijn een gemuteerd en daardoor imatinibresistent FIP1L1-PDGFRA-fusiegen te remmen. 25 De interessante vraag doet zich voor in hoeverre imatinib bij patiënten met chronische eosinofiele leukemie tot een definitieve genezing kan leiden. Ervaringen bij patiënten met chronische myeloïde leukemie tot nu toe suggereren 1942 Ned Tijdschr Geneeskd. 2006 2 september;150(35)

dat ook bij patiënten met een moleculaire remissie de ziekte na het staken van de therapie veelal recidiveert vanwege het persisteren van leukemische voorlopercellen. Deze gedachte wordt gesteund door een mathematisch model van de dynamiek van de chronische myeloïde leukemie. 26 Er is inmiddels echter een aantal patiënten beschreven bij wie er meer dan 1 jaar na het beëindigen van het imatinibgebruik nog steeds een moleculaire remissie was. 27 Bij onze patiënt werd de behandeling met imatinib vooralsnog onverkort gehandhaafd en in principe werd elke 3 maanden de RT-PCR op het FIP1L1-PDGFRA-gen herhaald. Bij de laatste follow-up waren er geen aanwijzingen voor zich ontwikkelende resistentie. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 18 mei 2006 Literatuur 1 Kuenen BC, Pinedo HM. Nieuw oncologisch behandelprincipe met imatinib. Ned Tijdschr Geneeskd. 2003;147:2044-5. 2 Cools J, DeAngelo DJ, Gotlib J, Stover EH, Legare RD, Cortes J, et al. A tyrosine kinase created by fusion of the PDGFRA and FIP1L1 genes as a therapeutic target of imatinib in idiopathic hypereosinophilic syndrome. N Engl J Med. 2003;348:1201-14. 3 Heisterkamp N, Stephenson JR, Groffen J, Hansen PF, Klein A de, Bartram CR, et al. Localization of the c-abl oncogene adjacent to a translocation break point in chronic myelocytic leukaemia. Nature. 1983;306:239-42. 4 Druker BJ, Tamura S, Buchdunger E, Ohno S, Segal GM, Fanning S, et al. Effects of a selective inhibitor of the Abl tyrosine kinase on the growth of Bcr-Abl positive cells. Nat Med. 1996;2:561-6. 5 Okuda K, Weisberg E, Gilliland DG, Griffin JD. ARG tyrosine kinase activity is inhibited by STI571. Blood. 2001;97:2440-8. 6 Gotlib J, Cools J, Malone 3rd JM, Schrier SL, Gilliland DG, Coutre SE. The FIP1L1-PDGFRalpha fusion tyrosine kinase in hypereosinophilic syndrome and chronic eosinophilic leukemia: implications for diagnosis, classification, and management. Blood. 2004;103:2879-91. 7 Tsao AS, Kantarjian H, Cortes J, O Brien S, Talpaz M. Imatinib mesylate causes hypopigmentation in the skin. Cancer. 2003;98:2483-7. 8 Piso HJ. Eosinofiele leukemie. Ned Tijdschr Geneeskd. 1956;100: 2729-34. 9 Lo Re 3rd V, Fox KR, Ferrari VA, Scott CH, Kossev PM, Kostman JR. Hypereosinophilia associated with cardiac rhabdomyosarcoma. Am J Hematol. 2003;74:64-7. 10 Heitner JF, Klem I, Alexander K, Thomson L, Meine TJ, Patel MR, et al. The case of the disappearing myxoma. J Cardiovasc Magn Reson. 2005;7:841-3. 11 Manning WJ, Pennel DJ, editors. Cardiovascular magnetic resonance. Ch 27. Philadelphia: Churchill Livingstone; 2001. p. 342-53. 12 Vandenberghe P, Wlodarska I, Michaux L, Zachee P, Boogaerts M, Vanstraelen D, et al. Clinical and molecular features of FIP1L1- PDFGRA (+) chronic eosinophilic leukemias. Leukemia. 2004;18: 734-42. 13 Klion AD, Noel P, Akin C, Law MA, Gilliland DG, Cools J, et al. Elevated serum tryptase levels identify a subset of patients with a myeloproliferative variant of idiopathic hypereosinophilic syndrome associated with tissue fibrosis, poor prognosis, and imatinib responsiveness. Blood. 2003;101:4660-6. 14 Zittoun J, Farcet JP, Marquet J, Sultan C, Zittoun R. Cobalamin (vitamin B12) and B12 binding proteins in hypereosinophilic syndromes and secondary eosinophilia. Blood. 1984;63:779-83. 15 Score J, Curtis C, Waghorn K, Stalder M, Jotterand M, Grand FH, et al. Identification of a novel imatinib responsive KIF5B-PDGFRA fusion gene following screening for PDGFRA overexpression in patients with hypereosinophilia. Leukemia. 2006;20:827-32. 16 Pardanani A, Ketterling RP, Brockman SR, Flynn HC, Paternoster SF, Shearer BM, et al. CHIC2 deletion, a surrogate for FIP1L1-PDGFRA fusion, occurs in systemic mastocytosis associated with eosinophilia and predicts response to imatinib mesylate therapy. Blood. 2003;102: 3093-6. 17 Kocaturk H, Yilmaz M. Idiopathic hypereosinophilic syndrome associated with multiple intracardiac thrombi. Echocardiography. 2005; 22:675-6. 18 Cortes J, Ault P, Koller C, Thomas D, Ferrajoli A, Wierda W, et al. Efficacy of imatinib mesylate in the treatment of idiopathic hypereosinophilic syndrome. Blood. 2003;101:4714-6. 19 Verstappen MCHM, Mattijssen V, Reijden BA van der, Heijden AJP van der, Wahab PJ, Vries RA de. Een man met orale ulcera door hypereosinofiel syndroom en met een goede respons op de tyrosinekinaseremmer imatinib. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150:1188-92. 20 O Brien SG, Guilhot F, Larson RA, Gathmann I, Baccarani M, Cervantes F, et al. Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2003;348:994-1004. 21 Shah NP, Tran C, Lee FY, Chen P, Norris D, Sawyers CL. Overriding imatinib resistance with a novel ABL kinase inhibitor. Science. 2004;305:399-401. 22 Stover EH, Chen J, Lee BH, Cools J, McDowell E, Adelsperger J, et al. The small molecule tyrosine kinase inhibitor AMN107 inhibits TEL- PDGFRbeta and FIP1L1-PDGFRalpha in vitro and in vivo. Blood. 2005;106:3206-13. 23 Stone RM, DeAngelo DJ, Klimek V, Galinsky I, Estey E, Nimer SD, et al. Patients with acute myeloid leukemia and an activating mutation in FLT3 respond to a small-molecule FLT3 tyrosine kinase inhibitor, PKC412. Blood. 2005;105:54-60. 24 Growney JD, Clark JJ, Adelsperger J, Stone R, Fabbro D, Griffin JD, et al. Activation mutations of human c-kit resistant to imatinib mesylate are sensitive to the tyrosine kinase inhibitor PKC412. Blood. 2005;106:721-4. 25 Cools J, Stover EH, Boulton CL, Gotlib J, Legare RD, Amaral SM, et al. PKC412 overcomes resistance to imatinib in a murine model of FIP1L1-PDGFRalpha-induced myeloproliferative disease. Cancer Cell. 2003;3:459-69. 26 Michor F, Hughes TP, Iwasa Y, Branford S, Shah NP, Sawyers CL, et al. Dynamics of chronic myeloid leukaemia. Nature. 2005;435:1267-70. 27 Merante S, Orlandi E, Bernasconi P, Calatroni S, Boni M, Lazzarino M. Outcome of four patients with chronic myeloid leukemia after imatinib mesylate discontinuation. Haematologica. 2005;90:979-81. Abstract A man with FIP1L1/PDGFRA-positive chronic eosinophilic leukaemia. A 39-year-old man was referred from Surinam to the Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, Amsterdam, the Netherlands, for a right ventricular tumour, hypereosinophilia and mild thrombocytopenia. He appeared to have chronic eosinophilic leukaemia that was positive for the FIP1-like-1- platelet-derived growth factor receptor α (FIP1L1-PDGFRA) gene. In addition, he had signs of a right ventricular thrombus that had existed for at least 6 months. The patient was treated with oral anticoagulants and the tyrosine kinase inhibitor imatinib. The latter therapy resulted in normalisation of leukocyte count and differential values. After 3 months of therapy, the FIP1L1-PDGFRA fusion transcript was no longer detectable in peripheral blood. After 1 year of follow up, the patient was in complete haematological and molecular remission for chronic eosinophilic leukaemia. The cardiac mass remained unchanged, but caused no haemodynamic problems. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150:1936-43 Ned Tijdschr Geneeskd. 2006 2 september;150(35) 1943