1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Voluven, 10% (100 mg/ml) oplossing voor infusie 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING 1000 ml oplossing voor infusie bevat: Poly(O-2-hydroxyethyl)zetmeel 100 g - Molaire substitutie 0,38-0,45 - Gemiddeld molecuulgewicht = 130.000 Da Natriumchloride 9 g Elektrolyten: Na + 154 mmol/l Cl - 154 mmol/l Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Oplossing voor infusie. Een heldere tot licht troebele oplossing, kleurloos tot lichtgeel. Theoretische osmolariteit: 308 mosm/l Titreerbaar zuur: < 1,0 mmol NaOH/l ph: 4,0 5,5 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling en profylaxe van hypovolemie en shock, vooral als een hoger volume effect dan het geïnfuseerde volume beoogd is. Het onderhouden van het bloedvolume tijdens chirurgische ingrepen. 4.2 Dosering en wijze van toediening Voor intraveneus gebruik als infusie. De initiële 10 tot 20 ml moet langzaam geïnfuseerd worden en de patiënt moet nauwkeurig gecontroleerd worden. Indien er zich een anafylactische/anafylactoïde shock voordoet (zie rubriek 4.8) moet de infusie onmiddellijk stopgezet worden en een aangepaste noodbehandeling moet gestart worden. De dagelijkse dosis en de infusiesnelheid hangen af van het bloedverlies van de patiënt, van het handhaven of het herstel van de hemodynamiek en van de hemodilutie (verdunningseffect). Wat de dosering betreft moet men er rekening mee houden dat het intravasculaire volume effect groter is dan het geïnfuseerde volume. Maximale dagelijkse dosis: Tot 30 ml Voluven, 10% (100 mg/ml) per kg lichaamsgewicht (overeenkomend met 3,0 g hydroxyethylzetmeel en 4,62 mmol natrium per kg lichaamsgewicht). Dit komt overeen met 2,1 liter Voluven 10% voor een patiënt van 70 kg. Afhankelijk van de behoefte van de patiënt mag Voluven, 10% (100 mg/ml) gedurende verschillende opeenvolgende dagen worden toegediend. De behandelingsduur is afhankelijk van de duur en mate van hypovolemie en shock, de hemodynamiek en de hemodilutie. Behandeling bij kinderen 1
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over het gebruik van Voluven, 10% (100 mg/ml) bij kinderen. Vooral bij pasgeborenen en zuigelingen wordt het gebruik van iso-oncotische oplossingen zoals Voluven, 6% (60 mg/ml) verkozen boven hyperoncotische oplossingen. Voluven, 10% (100 mg/ml) mag daarom alleen met voorzichtigheid gebruikt worden bij kinderen na het zorgvuldig afwegen van de voordelen en de nadelen. 4.3 Contra-indicaties - Vochtoverbelasting (hyperhydratie), voornamelijk bij pulmonair oedeem en congestief hartfalen - Nierinsufficiëntie met oligurie of anurie die geen verband houdt met hypovolemie - Patiënten die dialyse ondergaan - Intracraniale bloeding - Ernstige hypernatriëmie of ernstige hyperchloremie - Bekende overgevoeligheid voor hydroxyethylzetmeel 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Vochtoverbelasting veroorzaakt door overdosis moet vermeden worden, vooral bij patiënten met hartinsufficiëntie of ernstige nierstoornissen bij wie men rekening moet houden met een verhoogd risico op hyperhydratatie. De dosering moet aangepast worden. Indien colloïdale oplossingen gebruikt worden bij patiënten met nierinsufficiëntie, worden best isooncotische colloïdale oplossingen gebruikt zoals HES 130/0,4 (6%), aangezien er geen gegevens beschikbaar zijn bij deze patiënten over het gebruik van hyperoncotische colloïdale oplossingen zoals HES 130/0,4 (10%). Wat betreft de contra-indicaties dialyse en nierfalen met oligurie of anurie, niet gerelateerd aan hypovolemie, zie rubriek 4.3. In gevallen van ernstige dehydratatie moet eerst een kristallijne oplossing gegeven worden. De serumelektrolyten, de vochtbalans en de nierfunctie moeten gecontroleerd worden. Het is belangrijk om voldoende vocht toe te dienen. Voldoende vocht moet vooral gegeven worden om extravasculair vochttekort te compenseren als gevolg van een transport van lichaamsvocht van de interstitiële naar de intravasculaire ruimte. Bijzondere zorg moet besteed worden aan patiënten met leverinsufficiëntie en met ernstige bloedingsstoornissen, bv. hemofilie en bekende of vermoede ziekte van von Willebrand. Er zijn klinische gegevens beschikbaar voor het gebruik van Voluven, 10% (100 mg/ml) bij kinderen, zie rubriek 4.2. Voor het optreden van anafylactoïde reacties, raadpleeg rubriek 4.2 en 4.8. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Tot op heden zijn er geen interacties met andere geneesmiddelen of voedingsproducten bekend. Raadpleeg rubriek 4.8. in verband met de concentratie van serumamylase. Deze kan toenemen gedurende de toediening van hydroxyethylzetmeel en kan interfereren met de diagnose van pancreatitis. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Voor Voluven, 10% (100 mg/ml) zijn op dit moment geen klinische gegevens bekend over blootstelling tijdens zwangerschap. Dierexperimenten met Voluven, 10% (100 mg/ml) wijzen niet in de richting van directe of indirecte schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryo/foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3). Er zijn geen aanwijzingen voor teratogeniteit gevonden. Voluven, 10% (100 mg/ml) mag alleen in de zwangerschap gebruikt worden als het mogelijke nut het mogelijke gevaar voor de foetus rechtvaardigt. Het is niet bekend of hydroxyethylzetmeel wordt uitgescheiden in de moedermelk. Het uitscheiden van hydroxyethylzetmeel in moedermelk werd niet onderzocht bij dieren. Bij de beslissing om de borstvoeding verder of stop te zetten of om de behandeling met Voluven, 10% (100 mg/ml) verder of 2
stop te zetten moet rekening worden gehouden met het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van de behandeling met Voluven, 10% (100 mg/ml) voor de vrouw. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Voluven, 10% (100 mg/ml) heeft geen invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen De bijwerkingen zijn ingedeeld in: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100 tot <1/10), soms ( 1/1.000 tot <1/100), zelden ( 1/10 000 tot <1/1.000), zeer zelden (<1/10.000). Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zelden (in hoge doses): Bij het toedienen van hydroxyethylzetmeel kunnen er bloedstollingsproblemen optreden na verdunning, afhankelijk van de dosering. Immuunsysteemaandoeningen Zelden: Geneesmiddelen die hydroxyethylzetmeel bevatten, kunnen leiden tot anafylactische/ anafylactoïde reacties (overgevoeligheid, milde griepachtige symptomen, bradycardie, tachycardie, bronchospasmen, niet cardiaal pulmonair oedeem). Daarom moeten alle patiënten die zetmeelinfusies toegediend krijgen, zorgvuldig gecontroleerd worden op zulke reacties, het infuus moet onmiddellijk stopgezet worden en de passende noodmaatregelen moeten genomen worden indien nodig. Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak (dosisafhankelijk): Langdurige toediening van hoge doseringen hydroxyethylzetmeel veroorzaakt pruritus (jeuk), wat een bekende bijwerking is van hydroxyethylzetmelen. Onderzoeken Vaak (dosisafhankelijk): De serum amylasespiegel kan tijdens de toediening van hydroxyethylzetmeel stijgen en kan interfereren met de diagnose van pancreatitis. De verhoogde amylasespiegel wordt veroorzaakt door de vorming van een enzym-substraatcomplex van amylase en hydroxyethylzetmeel met een trage eliminatie als gevolg en kan niet worden beschouwd als een diagnose van pancreatitis. Vaak (dosisafhankelijk): Bij hoge doseringen kunnen de verdunningseffecten leiden tot een overeenkomstige verdunning van bloedbestanddelen zoals stollingsfactoren en andere plasma eiwitten en tot een verlaging van de hematocriet. 4.9 Overdosering Zoals bij alle volumesubstituten kan een overdosering een overvulling van het vaatstelsel (bvb. longoedeem) veroorzaken. In dat geval moet de infusie onmiddellijk worden stopgezet en, indien nodig, moet een diureticum worden toegediend. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Plasmavervangers en plasma proteïne fracties. ATC-code: B05 AA07 Voluven, 10% (100 mg/ml) is een artificieel colloïde voor volumevervanging waarvan het effect op de intravasculaire volume-expansie en op de hemodilutie afhangt van de molaire substitutie door hydroxyethylgroepen (0,4), het gemiddelde molecuulgewicht (130.000 Da), de concentratie (10%) alsook van de dosering en infusiesnelheid. Het hydroxyethylzetmeel (130/0,4) gebruikt in Voluven, 10% (100 mg/ml) is afkomstig van waxy-maïszetmeel en heeft een substitutiepatroon (C 2 /C 6 ratio) van ongeveer 9:1. 3
Voluven, 10% (100 mg/ml) is hyperoncotisch, d.w. z. de verhoging van het intravasculaire plasmavolume is groter dan het volume van de geïnfuseerde oplossing. De infusie van 500 ml Voluven, 10% (100 mg/ml) in 30 minuten bij vrijwilligers resulteert in een relatieve verhoging van het bloedvolume van de patiënten met 20% en een verhoging van het plasmavolume met 32%. Het hypervolemische volume effect houdt ongeveer 5 tot 6 uur aan. De isovolemische uitwisseling van bloed met Voluven, 6% (60 mg/ml) handhaaft het bloedvolume gedurende ten minste 6 uur. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen De farmacokinetiek van hydroxyethylzetmeel is complex en hangt af van het molecuulgewicht en vooral van de molaire substitutiegraad en het substitutiepatroon (C 2 /C 6 ratio). Na intraveneuze toediening worden de moleculen die kleiner zijn dan de drempel voor renale uitscheiding (60.000-70.000 Da) dadelijk uitgescheiden in de urine. Grotere moleculen worden door plasma α-amylase gemetaboliseerd vooraleer de degradatieproducten renaal worden uitgescheiden. Het gemiddelde in vivo molecuulgewicht van Voluven, 10% (100 mg/ml) in het plasma bedraagt 65.000 Da 1,5 uur na infusie en blijft gedurende de therapeutische periode boven de drempel voor renale uitscheiding. Het distributievolume bedraagt ongeveer 5,9 liter. Na 30 minuten infusie bedraagt de plasmaconcentratie van Voluven, 10% (100 mg/ml) nog steeds 81% van de maximale concentratie. Na 6 uur is de plasmaconcentratie gedaald tot 16%. Na een éénmalige dosis van 500 ml hydroxyethylzetmeel keert de plasmaconcentratie na 24 uur bijna tot de uitgangswaarde terug. De plasmaklaring bedraagt 26,0 ml/min bij toediening van 500 ml Voluven, 10% (100 mg/ml), met een AUC van 28,8 mg/ml x h, wat wijst op een niet-lineaire farmacokinetiek. De plasmahalfwaardetijden bedragen t 1/2 α = 1,54 h en t 1/2 ß = 12,8 h bij een eenmalige toediening van 500 ml. Gebruik van dezelfde dosis [500ml] van een 6 % oplossing bij personen met een stabiele matige tot ernstige nierinsufficiëntie geeft een matige toename van de AUC met een factor 1,7 (95% betrouwbaarheidslimieten 1,44 en 2,07) bij personen met een Cl Cr < 50 ml/min vergeleken met personen met een Cl Cr > 50 ml/min. De terminale halfwaardetijd en de piekconcentratie van hydroxyethylzetmeel worden niet beïnvloed door nierinsufficiëntie. Bij een Cl Cr 30 ml/min kon 59% van de actieve substantie HES 130/0,4 in de urine worden teruggevonden, vs 51 % bij een Cl Cr van 15 tot 30 ml/min. Er trad geen significante accumulatie in het plasma op, zelfs niet na een dagelijkse toediening van 500 ml van een Voluven, 10% (100 mg/ml) oplossing die HES 130/0,4 bevat aan vrijwilligers gedurende een periode van 10 dagen. In een experimenteel model met ratten, waarbij gedurende 18 dagen herhaalde doses van 0,7g HES 130/0,4/kg lichaamsgewicht per dag werden gegeven, was de weefselopslag 52 dagen na de laatste toediening 0,6% van de totale toegediende dosis. Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van Voluven, 10% (100 mg/ml) bij dialyse. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Subchronische toxiciteit: De intraveneuze toediening van 90 ml Voluven, 10% (100 mg/ml) per kg lichaamsgewicht per dag bij ratten en honden gedurende 3 maanden gaf geen tekens van toxiciteit, behalve een toxiciteit veroorzaakt door de verhoogde belasting van de nieren en de lever, door de opname en metabolisatie van hydroxyethylzetmeel in het reticulo-endotheliaal systeem, leverparenchym en andere weefsels. Deze toxiciteit hangt samen met de niet-fysiologische omstandigheden van de dieren gedurende de testperiode. De laagste toxische dosis ligt hoger dan 9 g van het hydroxyethylzetmeel aanwezig in Voluven, 10% (100 mg/ml) per kg lichaamsgewicht per dag. Dit is minstens 3 keer hoger dan de maximale therapeutische dosis voor mensen. Reproductietoxiciteit: Het type hydroxyethylzetmeel dat in Voluven, 10% (100 mg/ml) aanwezig is, bezat geen teratogene eigenschappen bij ratten of konijnen. Embryoletale effecten zijn waargenomen bij konijnen bij 50 ml/kg lichaamsgewicht/dag. Bij ratten verlaagde een bolusinjectie van deze dosis tijdens de dracht en tijdens het zogen het lichaamsgewicht van de jongen en induceerde ontwikkelingsvertragingen. 4
Embryofoetotoxiciteit bij ratten en konijnen werd echter alleen waargenomen bij toxische dosisniveaus voor de moeder. Tekenen van te veel vocht werd bij de moederdieren waargenomen. Er is geen fertiliteitsonderzoek uitgevoerd. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Natriumhydroxide (voor aanpassing van de ph) Zoutzuur (voor aanpassing van de ph) Water voor injectie 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Het mengen met andere geneesmiddelen moet vermeden worden. Als een mengsel met andere geneesmiddelen in uitzonderlijke gevallen nodig is, moet er gelet worden op de compatibiliteit (troebelvorming of neerslag), hygiëne bij injectie en een goede menging. 6.3 Houdbaarheid a) Houdbaarheid van het product in de handelsverpakking: freeflex zak: 3 jaar. Polyethyleen fles (KabiPac, gemaakt van LDPE): 3 jaar. b) Houdbaarheid na eerste opening van de verpakking: Vanuit microbiologisch oogpunt moet het product onmiddellijk gebruikt worden. Indien het niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de bewaartijden en condities voorafgaand aan de toediening voor de verantwoordelijkheid van de gebruiker. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Niet in de vriezer bewaren. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Polyolefine zak (freeflex) met omzak: 1 x 500 ml, 10 x 500 ml, 20 x 500 ml Polyethyleen fles (KabiPac, gemaakt van LDPE): 1 x 500 ml, 10 x 500 ml, 20 x 500 ml Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Enkel voor eenmalig gebruik. Onmiddellijk gebruiken na opening van de fles of zak. Gebruik Voluven, 10% (100 mg/ml) niet na de vervaldatum. Elke ongebruikte oplossing moet onmiddellijk vernietigd worden. Alle ongebruikte producten of afvalstoffen moeten worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. Gebruik enkel heldere oplossingen die vrij zijn van deeltjes en onbeschadigde verpakkingen. Verwijder de omzak van de Polyolefine (freeflex) zak voor gebruik. Buiten bereik en zicht van kinderen houden. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Fresenius Kabi nv Molenberglei 7 2627 Schelle 5
8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BE 368934 (500 ml KabiPac) BE 368943 (500 ml Freeflex) 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 06/05/2010 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST GOEDKEURING VAN DE TEKST 05/2010 6