Familiaire hypercholesterolemie (FH)

1. Toelichting op de module Deze module is gebaseerd op de NHG-Standaard M87 van juni 2006. Familiaire hypercholesterolemie is een stofwisselingsziekte die autosomaal dominant overerft en waarbij het LDL-cholesterol in het bloed in verminderde mate wordt afgebroken. Dit verhoogde LDL-cholesterolgehalte is verantwoordelijk voor hart- en vaatziekten op jonge leeftijd en een sterk verhoogd risico van hart- en vaatziekten op oudere leeftijd. In totaal wordt het aantal personen met familiaire hypercholesterolemie in Nederland op 40.000 geschat. Jaarlijks worden er ongeveer 500 nieuwe patiënten opgespoord (per januari 2006 waren er 12.000 bekend). Gemiddeld telt een huisartsenpraktijk 5 personen met familiaire hypercholesterolemie. De doelstelling is om in 2010 ten minste 75 procent van alle patiënten met familiaire hypercholesterolemie te hebben opgespoord. Een algemeen bevolkingsonderzoek op familiaire hypercholesterolemie is niet zinvol; de ziekte komt te weinig voor, de werkbelasting van het onderzoek is te hoog en de kosteneffectiviteit onvoldoende. Daarom is gekozen voor een getrapte benadering via de opsporing van indexpatiënten, en traceren van familieleden. De huisarts komt de patiënten met familiaire hypercholesterolemie op het spoor door het herkennen van bepaalde klinische kenmerken bij anamnese en lichamelijk onderzoek, en het maken van een risico-inschatting aan de hand van een scorelijst. Bij deze patiënten wordt vervolgens bloed afgenomen voor DNA-onderzoek in Amsterdam. In Nederland kwamen 300 mutaties voor (2005). Eerst wordt getest op de aanwezigheid van de 15 meest voorkomende soorten; zo nodig wordt dan verder gezocht. Gezien de bewerkelijke procedure duurt het lang voor de uitslag van dit onderzoek bekend is (maximaal 12 weken). Omdat de specifieke mutatie dan bekend is, komt de uitslag van het DNA-onderzoek bij familieleden sneller beschikbaar (2-8 weken). De sensitiviteit van DNA-test is ongeveer 87 procent (13 procent fout-negatieven), de specificiteit is 98 procent (2 procent fout-positieven) in de open populatie. Bij verwanten liggen de cijfers gunstiger. Patiënten met familiaire hypercholesterolemie worden door de huisarts eventueel in samenwerking met de praktijkondersteuner begeleid, volgens de richtlijnen uit de NHG-Standaard Cardiovasculair risicomanagement en het NHG-Standpunt Familiaire hypercholesterolemie. Doel is het bereiken van zo laag mogelijke waarden van het totaalcholesterolgehalte en LDL-cholesterolgehalte vanwege het grote risico van hart- en vaatziekten. 2. Doel, doelgroep en tijdsduur Doelstelling: De deelnemer is bekend met het traject rond familiaire hypercholesterolemie: de opsporing, het gebruik van de FH-lijst (in verband met DNA-onderzoek), de samenwerking met genetic field workers, de begeleiding, behandeling en verwijzing. Doelgroep: Huisartsen, praktijkondersteuners Groepsgrootte: 12 tot 30 personen Tijdsduur: 75 tot 90 minuten. 1

3. Uitvoering Het onderwerp familiaire hypercholesterolemie is te klein voor een nascholing die een dagdeel duurt. Het kan beter worden ingepast in een programma over cardiovasculair risicomanagement (naar aanleiding van de gelijknamige NHG-Standaard). Voor groepsgewijze nascholingen is een presentatie op cd-rom gemaakt. Deze is te gebruiken door een huisarts met speciale aandacht voor familiaire hypercholesterolemie, of een specialist werkzaam in het adherentiegebied van de WDH die de nascholing organiseert. Het programma kan er als volgt uitzien: - Korte toelichting op het programma 5 minuten (U kunt daarvoor gebruikmaken van de tekst onder Toelichting ) - Invullen door de deelnemers van Werkblad 1 10 minuten - Referaat met diapresentatie (Docentmateriaal 2). 45 minuten - Nabespreking van de casuïstiek in groepjes of plenair. 15 minuten 4. Organisatie U kopieert Werkblad 1 en de bijlagen 2 en 3 voor alle deelnemers, eventueel als Hand-out de tekst bij de presentatie van de cd-rom (Docentmateriaal 2) of de samenvatting (bijlage 1). U zorgt voor een laptop met beamer voor de presentatie van de cd-rom. U bereidt zich voor door Docentmateriaal 1 door te nemen, het NHG-Standpunt Familiaire hypercholesterolemie en de diapresentatie. 2

Werkblad 1 Casuïstiek Beantwoord de vragen bij de volgende casus. Gebruik daarbij de tabellen in bijlage 2 en bijlage 3. De heer De Wit maakt op 56-jarige leeftijd een hartinfarct door. In de familie komen meer mensen met hartinfarcten voor onder de leeftijd van 60 jaar. Hij heeft een totaalcholesterolgehalte van 7 mmol/l en het LDL-cholesterolgehalte is 4 mmol/l. 1. De heer De Wit vraagt u of hij in aanmerking voor DNA-onderzoek. Wat antwoordt u? De heer De Zwart, 40 jaar, komt bij de huisarts vanwege een vuiltje in zijn oog. Opvallend is dat er een arcus lipoides zichtbaar is in de cornea. Bij navraag blijkt dat hij familieleden heeft die een hartinfarct doormaakten onder de leeftijd van 60 jaar. 2a. Doet u aanvullend onderzoek bij de heer De Zwart? Ja/Nee Zo ja, welk onderzoek vraagt u aan? 2b. Komt de heer De Zwart in aanmerking voor DNA-onderzoek? Ja/Nee Motiveer uw antwoord. 3

Werkblad 1 Mevrouw Rodeschool, 55 jaar, heeft hypertensie en overgewicht. Bij forse inspanning heeft zij angina pectoris, die stabiel blijft met onder meer een bètablokker. In haar familie komen veel hart- en vaatziekten voor onder de leeftijd van 60 jaar. Bij de jaarlijkse controle vindt u voor het totaalcholesterol een waarde van 7 mmol/l, voor het HDL-cholesterol 0,9 mmol/l, voor het LDL-cholesterol 4,5 mmol/l, het nuchtere (veneuze) bloedsuikergehalte is 6,0 mmol/l. 3a. Denkt u bij deze patiënte aan familiaire hypercholesterolemie? Ja/Nee Motiveer uw antwoord. 3b. Met welk onderzoek kunt u meer duidelijkheid krijgen? De heer Gerritsen, 48 jaar, heeft familiaire hypercholesterolemie en gebruikt al jaren pravastatine 40 mg, waarna het serumcholesterolgehalte volgens de laatste controle is gedaald tot 5,9 mmol/l. 4a. Wat was zijn uitgangscholesterolwaarde voor behandeling werd gestart? 4

Werkblad 1 4b. Is deze daling voldoende? Ja/Nee Motiveer uw antwoord. De heer Gerritsen vraagt zich af of hij niet verwezen moet worden. 4c. Wat is uw verdere beleid? 4d Start u zelf de opsporing van familiaire hypercholesterolemie of verwijst u naar een vasculair geneeskundige/internist? 5. Bij welke patiënten denkt u aan familiaire hypercholesterolemie (op basis van anamnese en lichamelijk onderzoek)? 5

Docentmateriaal 1 Achtergrondinformatie 1. De heer De Wit vraagt u of hij in aanmerking komt voor DNA-onderzoek. Wat antwoordt u? Nee, de heer De Wit komt niet in aanmerking voor DNA-onderzoek. Zijn score is 4 (zie bijlage 2). Daarmee is er een kans op familiaire hypercholesterolemie, maar deze is niet zo groot dat direct DNA-onderzoek moet worden gestart. 2a. Doet u aanvullend onderzoek bij de heer De Zwart? Ja/Nee Zo ja, welk onderzoek vraagt u aan? Ja, vanwege de arcus lipoides en het familiair voorkomen van hartinfarcten onder de leeftijd van 60 jaar komt zijn score op 5. Familiaire hypercholesterolemie is dan mogelijk. Het gaat erom hypercholesterolemie aan te tonen en mogelijke oorzaken van secundaire hypercholesterolemie uit te sluiten. Dit kan door nuchter bloedonderzoek van het vetspectrum om een verhoogde cholesterolwaarde en vooral een verhoogd LDL-cholesterol aan te tonen, door meting van het nuchter bloedsuikergehalte, de TSH-waarde, de leverfuncties als gamma-gt en ALAT, en door urineonderzoek op eiwit ter uitsluiting van secundaire hypercholesterolemie. Informeer ook naar overmatig alcoholgebruik. 2b. Komt de heer De Zwart in aanmerking voor DNA-onderzoek? Ja/Nee Motiveer uw antwoord. Ja, de heer de Zwart komt zeer waarschijnlijk wel in aanmerking voor DNAonderzoek, want onafhankelijk van de verdere uitslagen is de score op de risicotabel al 5; Als de waarde van het LDL-cholesterol licht verhoogd is, komt hij in aanmerking voor DNA-onderzoek. 3a. Denkt u bij deze patiënte aan familiaire hypercholesterolemie? Ja/Nee Motiveer uw antwoord. Nee, zij heeft waarschijnlijk een familiaire hypercholesterolemie, want de score op de tabel is 4; familiaire hypercholesterolemie is dan wel mogelijk, maar niet waarschijnlijk. Er lijkt eerder sprake van een secundaire hypercholesterolemie door een metabool syndroom en een gestoorde glucosetolerantie. 3b. Met welk onderzoek kunt u meer duidelijkheid krijgen? U laat het serumtriglyceridegehalte bepalen (als dit al niet is gebeurd tegelijk met het volledige vetspectrum), de leverfuncties (gamma-gt en ALAT) en eventueel de TSH-waarde; een secundaire hypercholesterolemie is dan aan te tonen. 6

Docentmateriaal 1 4a. Wat was zijn uitgangscholesterolwaarde voor behandeling werd gestart? Blijkens de omrekentabel (bijlage 3) was zijn cholesterolwaarde vóór behandeling 8,3 mmol/l. 4b. Is deze daling voldoende? Ja/Nee Motiveer uw antwoord. Nee, deze daling is niet voldoende. Patiënten met familiaire hypercholesterolemie hebben een sterk verhoogd risico van hart- en vaatziekten. Het beleid bij deze patiënten komt overeen met het beleid bij patiënten die al bekend zijn met vaatlijden. Een eenmalige meting heeft een zekere spreiding, maar als het serumcholesterolgehalte ongeveer 6 mmol/l blijft, is het aan te bevelen een verdere daling te bewerkstelligen (totaalcholesterolgehalte 4,5 mmol/l en LDL-cholesterolgehalte 2,5 mmol/l volgens de NHG-Standaard Cardiovasculair risicomanagement). 4c. Wat is uw verdere beleid? In eerste instantie kan de huisarts de dosis verhogen of overgaan op een andere statine (atorvastatine). Een andere mogelijkheid is het voorschrijven van een andere groep cholesterolverlagers zoals galzuurbindende harsen (bijvoorbeeld colestyramine) of van een cholesterolabsorbtieremmer zoals ezetimibe. Over het vervolgtraject en eventuele verwijzing kan de huisarts de volgende antwoorden geven: Algemeen: Er zijn bij de opsporing van familiaire hypercholesterolemie psychologische effecten beschreven: mensen worden ongerust of angstig (44 procent), voelen zich door hun familie gepresseerd om mee te doen of hebben spijt (6 procent). Ongeveer 90 procent van de patiënten met een aangetoonde familiaire hypercholesterolemie bezoekt de huisarts of specialist, maar 10 procent van de personen zonder familiaire hypercholesterolemie heeft ook contact met een arts vanwege ongerustheid over de test. Vervolgonderzoek: Het DNA-onderzoek van de indexpatiënt neemt ongeveer 18 weken in beslag. De uitslag wordt aan de patiënt medegedeeld en aan de huisarts. Bij een positieve uitslag wordt ook de Stichting Opsporing Erfelijke Hypercholesterolemie (StOEH) verwittigd. Een genetic field worker van de StOEH neemt dan contact op met de indexpatiënt voor verder onderzoek van familieleden ouder dan 16 jaar. Vervolgens wordt een zogenaamd stamboomonderzoek gedaan. Maatschappelijke consequenties van het onderzoek op familiaire hypercholesterolemie: Personen met familiaire hypercholesterolemie blijken minder goed verzekerbaar bij het afsluiten van hogere hypotheken of levensverzekeringen. Dit vormt bij 37 procent van de opgespoorde patiënten een probleem. Er zijn afspraken gemaakt met verzekeraars, zodat na behandeling deze patiënten weer vallen onder het gewone risico en de premie weer omlaag kan (zie ook www.verzekeraars.nl). 7

Docentmateriaal 1 4d. Start u zelf de opsporing van familiaire hypercholesterolemie of verwijst u naar een vasculair geneeskundige/internist? Ongeveer 20 procent van de patiënten met familiaire hypercholesterolemie heeft geen excessief hoog cholesterolgehalte en blijkt vaak al onder behandeling. Een probleem is het behalen van de streefwaarden, hetgeen meestal vraagt om combinaties van medicijnen met een mogelijke interactie. Geadviseerd wordt is om kinderen altijd te verwijzen. Afhankelijk van zijn eigen expertise kan de huisarts zelf het diagnostisch en therapeutisch traject starten, of de patiënt verwijzen. Het aantal vasculair geneeskundigen, meestal internisten met extra scholing op het gebied van hart- en vaatziekten, neemt toe. Eventueel kan men via de website van de Stichting Opsporing Erfelijke Hypercholesterolemie (www.stoeh.nl) inzicht krijgen in de landelijke spreiding van dergelijke specialisten. 5. Bij welke patiënten denkt u aan familiaire hypercholesterolemie (op basis van anamnese en lichamelijk onderzoek)? Herkenning van familiaire hypercholesterolemie vindt plaats door: - een bij bloedonderzoek gevonden cholesterolwaarde boven de 8 mmol/l of LDL-cholesterol 5 mmol/l; - het vóórkomen van hart-en vaatziekten bij de patiënt of familieleden jonger dan 60 jaar; - uitingen van familaire hypercholesterolemie bij lichamelijk onderzoek, namelijk een arcus lipoides onder de 45 jaar of peesxanthomen; - familaire hypercholesterolemie of andere vetstofwisselingsstoornis in de familie. 8

Docentmateriaal 1 Bijlage 1. : samenvatting Wat is familiaire hypercholesterolemie? Familiaire hypercholesterolemie is een autosomaal dominant overervende stofwisselingsziekte, waarbij het LDL-cholesterol in het bloed in verminderde mate wordt afgebroken. Dit leidt tot hart- en vaatziekten op jonge leeftijd en een sterk verhoogd risico van hart- en vaatziekten op oudere leeftijd. Men schat dat er ongeveer 40.000 personen met familiaire hypercholesterolemie in Nederland zijn, dus per huisartsenpraktijk 5 personen. Hoe komt de huisarts patiënten met familiaire hypercholesterolemie op het spoor? Het gaat om patiënten met: - een bij bloedonderzoek gevonden cholesterolwaarde boven 8 mmol/l of een LDL-cholesterolwaarde 5 mmol/l; - hart-en vaatziekten in de eigen voorgeschiedenis of bij eerstegraads familieleden jonger dan 60 jaar; - uitingen van familiaire hypercholesterolemie bij lichamelijk onderzoek (een arcus lipoides bij patiënten onder de 45 jaar of peesxanthomen); - familiaire hypercholesterolemie of andere vetstofwisselingsstoornis in de familie. Wat moet de huisarts dan doen? De kans op de aanwezigheid van familiaire hypercholesterolemie is in te schatten via een scorelijst. Moet iedere patiënt bij wie op familiaire hypercholesterolemie wordt vermoed, direct DNA-onderzoek ondergaan? Als een verhoogd cholesterol- of triglyceridengehalte is aangetoond, moet vervolgens secundaire hypercholesterolemie worden uitgesloten door de bepaling van de nuchtere bloedglucosewaarde, de leverfuncties (als gamma-gt en ALAT) en de TSH-waarde, en door urineonderzoek op eiwit (nefrotisch syndroom). Let ook op overmatig alcoholgebruik. Waar kan ik aanvullende informatie vinden? Via de Stichting Opsporing Erfelijke Hypercholesterolemie (StOEH) is informatiemateriaal beschikbaar (www.stoeh.nl). Ook is informatie te vinden bij de Landelijke Vereniging Georganiseerde eerste lijn (LVG, www.lvg.org) en het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG: http://nhg.artsennet.nl).

Docentmateriaal 1 Bijlage 2. FH-scorelijst van Nederlandse lipidenpoliklinieken Tabel. Familiaire hypercholesterolemie: scorelijst van Nederlandse lipidenpoliklinieken Kenmerk* Score Familieanamnese Eerstegraads familielid met hart- of vaatziekte 60 jaar Eerstegraads familielid met een LDL-cholesterolgehalte 5 mmol/l Eerstegraads familielid met peesxanthomen of arcus lipoides corneae 45 jaar Kinderen 18 jaar met LDL-cholesterolgehalte 3,5 mmol/l Medische voorgeschiedenis Coronaire hartziekte 60 jaar CVA of perifeer arterieel vaatlijden 60 jaar Lichamelijk onderzoek Peesxanthomen Arcus lipoides corneae 45 jaar LDL-cholesterolwaarde (mmol/l) 8,5 6,5-8,4 5,0-6,4 4,0-4,9 DNA-onderzoek Aangetoond met FH-DNA-mutatie 8 Totaalscore * Alleen bij patiënten bij wie secundaire hypercholesterolemie is uitgesloten (bij diabetes mellitus, hypothyreoïdie, leverfunctiestoornissen, nefrotisch syndroom of overmatig alcoholgebruik). In elke categorie dient slechts één score en wel de hoogste te worden toegekend. 1 1 2 2 2 1 6 4 8 5 3 1 10

Docentmateriaal 1 Verklaring van de scores: *: Score Aanwezigheid FH Bepaling lipidencentrum en DNA-onderzoek (AMC uitslag na 18 weken) 8 punten of hoger zeker ja 7 waarschijnlijk ja 6 waarschijnlijk ja 5 mogelijk - 4 mogelijk - 3 mogelijk - In elke categorie dient slechts één score en dan ook de hoogste score te worden toegekend. Secundaire hypercholesterolemie dient uitgesloten te zijn (diabetes mellitus, hypothyreoïdie, leverfunctiestoornissen, nefrotisch syndroom of overmatig alcoholgebruik). * Bij een score van 8 punten of hoger is FH zeker, bij 6 en 7 punten waarschijnlijk en bij 3-5 punten mogelijk. Bij een score gelijk aan of hoger dan 6 komt de patiënt in aanmerking voor het bepalen van het lipidenspectrum en het insturen van bloed naar het AMC voor DNA-onderzoek. De uitslag hiervan duurt ongeveer 18 weken. 11

Docentmateriaal 1 Bijlage 3. Omrekentabel ter bepaling van de gemiddelde onbehandelde LDL-cholesterolwaarden bij behandelde patiënten Geneesmiddel (mg/dag) Atorvastatine 10 1,6 20 1,8 40 2,0 80 2,2 Fluvastatine 10 1,2 20 1,3 40 1,4 80 1,5 Pravastatine 10 1,3 20 1,3 40 1,4 80 1,5 Rosuvastatine 10 1,8 20 1,9 40 2,1 80 2,4 Simvastatine 10 1,4 20 1,5 40 1,6 80 1,7 Simvastatine/ezetimibe 20/10 2,0 40/10 2,3 80/10 2,4 Correctiefactor 12

Docentmateriaal 2 Diapresentatie Dia 1. Het bevolkingsonderzoek naar familiaire hypercholesterolemie (FH) is opgezet door het AMC. De coördinatie ligt bij de Stichting Opsporing Erfelijke Hypercholesterolemie (StOEH en het RIVM), die samenwerkt met de Landelijke Vereniging Georganiseerde eerste lijn (LVG: www.lvg.org) en het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG, http://nhg.artsennet.nl). De huisartsen worden op regionaal niveau ondersteund door de preventiemedewerkers van de Regionale Ondersteunings Structuur (ROS), verenigd in de LVG. Dia 2. Uit deze casus blijkt, dat familiare hypercholesterolemie ook op jonge leeftijd voorkomt en verregaande consequenties kan hebben. Deze patiënte kwam bij de huisarts vanwege het hartinfarct van haar vader. Er waren in de familie meerdere familieleden onder de 60 jaar met hart- en vaatziekten. Dia 3. De anamnese en de risicofactoren worden systematisch in kaart gebracht. Dia 4. Bij lichamelijk onderzoek vallen de xanthomen op, die later op een dia zullen worden getoond. Dia 5. Het laboratoriumonderzoek geeft een zeer hoge cholesterolwaarde en, belangrijker, een zeer sterk verhoogd LDL-cholesterolgehalte. Dia 6. Na behandeling dalen de lipiden wel, maar onvoldoende. Destijds was simvastatine alleen beschikbaar in beperkte sterktes en was vooral de cholesterol/hdl-ratio het ijkpunt, die mooi gedaald was. Echter, het LDL-cholesterolgehalte was nog duidelijk te hoog, 4,7 mmol/l. In de NHG-Standaard Cardiovasculair risicomanagement wordt uitgegaan van een streefwaarde voor het LDL-cholesterolgehalte van 2,5 mmol/l. Dia 7. Onverwacht overlijdt de patiënte door een groot myocardinfarct. Er was forse atherosclerose aanwezig in meerdere coronairarteriën en zelfs meerdere infarcten. Dia 8. Een van de bronnen van cholesterol is de dagelijkse voeding. 13

Docentmateriaal 2 Dia 9. Naast de negatieve effecten heeft cholesterol ook een positief aspect: het is een belangrijke bouwstof voor verschillende lichaamsfuncties zoals de galsynthese en celwanden, voor hormonen met een steroïdstructuur zoals corticosteroïden, en ook voor testosteron en andere geslachtshormonen. Dia 10. Er zijn verschillende soorten lipoproteïnen. De chylomicronen zijn de grootste deeltjes en bevatten vooral triglyceriden en relatief weinig eiwit. VLDL-partikels zijn kleiner en bevatten triglyceriden, cholesterol en eiwit. LDL-partikels zijn vooral van belang voor het transport van cholesterol; de kleinste vetdeeltjes in het bloed zijn de HDL-cholesteroldeeltjes, die juist zorgen voor verwydering van het cholesterol en daarmee een beschermende werking hebben. Dia 11. De oorzaken van een verhoogd cholesterolgehalte zijn divers. Er kan sprake zijn van erfelijke aspecten zoals bij familiare hypercholesterolemie, of van omgevingsfactoren zoals dieet en leefstijl, waarbij roken een belangrijke risicofactor is. Ten slotte veroorzaken een aantal aandoeningen secundaire hypercholesterolemie. Deze moeten worden uitgesloten, voordat het verdere diagnostische traject van familiare hypercholesterolemie wordt gevolgd. Daartoe is aanvullend laboratoriumonderzoek nodig van het nuchtere bloedsuikergehalte, de TSH-waarde, de leverfuncties als gamma-gt en ALAT en urineonderzoek op proteïne vanwege een mogelijk nefrotisch syndroom; ook moet worden gevraagd naar overmatig alcoholgebruik. Dia 12. We gaan nu in op familiare hypercholesterolemie Dia 13. De LDL-partikels binden aan apolipoproteïne B en hechten vervolgens aan de celwand via de LDL-receptor. Bij familiare hypercholesterolemie werkt de LDL-receptor onvoldoende, waardoor het LDL niet wordt getransporteerd naar de levercel. Dia 14. In de levercel wordt het LDL-cholesterol afgebroken waarbij cholesterol vrijkomt. Dit wordt deels gebruikt als bouwsteen voor onder meer hormonen en deels uitgescheiden via de enterohepatische kringloop naar de galwegen en het duodenum. Statines blokkeren de synthese van het cholesterol; de afvalproducten worden in de levercel afgebroken of uitgescheiden naar de darm. Dia 15. Bij familiare hypercholesterolemie functioneren de LDL-receptoren onvoldoende, zodat LDL-partikels in de circulatie blijven en niet worden afgebroken in de levercel. Het LDL-cholesterolgehalte in het bloed neemt daardoor toe. 14

Docentmateriaal 2 Dia 16. Het overervingspatroon van familiare hypercholesterolemie is autosomaal dominant. Daardoor heeft de helft van de kinderen van een indexpatiënt met familiare hypercholesterolemie kans op ook een vorm van familiare hypercholesterolemie. Familiare hypercholesterolemie is verantwoordelijk voor het optreden van hart-en vaatziekten op jonge leeftijd. Arbitrair wordt met jonger bedoeld: jonger dan 60 jaar, maar het kan nog jonger. Naast de familieanamnese zijn er kenmerkende afwijkingen bij lichamelijk onderzoek, zoals peesxanthomen en een arcus lipoides onder de leeftijd van 45 jaar. Xanthelasmata worden vaak in verband gebracht met een verhoogd serumcholesterolwaarde, maar zijn hiervoor niet specifiek. Dia 17-20. Hier ziet u lichamelijke kenmerken van familiare hypercholesterolemie. Dia 21. Als niet wordt behandeld, is de prognose van familiare hypercholesterolemie duidelijk slechter dan in de algemene bevolking. Na behandeling verbetert de prognose wel, maar het risico blijft nog verhoogd vergeleken bij personen zonder familiare hypercholesterolemie. Personen met familiare hypercholesterolemie blijken minder goed verzekerbaar bij het afsluiten van hogere hypotheken of levensverzekeringen. Dit vormde bij 37 procent van de opgespoorde patiënten een probleem. Er zijn afspraken gemaakt met verzekeraars, zodat na behandeling deze patiënten weer vallen onder het gewone risico en de premie weer omlaag kan (zie ook www.verzekeraars.nl). Dia 22. De opsporing van familiare hypercholesterolemie is effectief georganiseerd. Het screeningsprogramma is niet gericht op de gehele bevolking, omdat de ziekte maar weinig voorkomt. De werklast zou dan te groot worden en de kosteneffectiviteit onvoldoende (zie dia 23). Getrapte opsporing via indexpatiënten en hun familie is wel zinvol. Dia 23. Naar schatting telt Nederland ongeveer 40.000 personen met familiare hypercholesterolemie, van wie er jaarlijks nu ongeveer 2.000-3.000 worden opgespoord (per januari 2006 zijn er 12.000 patiënten bekend). In de gemiddelde huisartsenpraktijk zijn 5 personen drager van het familiare-hypercholesterolemie-gen. Zij hebben de ziekte, ook aangezien het gen dominant is. De doelstelling is om in 2010 tenminste 75 procent van alle patiënten met familiare hypercholesterolemie (30.000) te hebben opgespoord. Dia 24. De opsporing van familiare hypercholesterolemie: Bij een vermoeden van familiare hypercholesterolemie op basis van anamnese en lichamelijk onderzoek kan de huisarts het traject rond familiare hypercholesterolemie in eigen hand houden of de patiënt verwijzen naar een vasculair geneeskundige. Een lijst van vasculair geneeskundigen is te raadplegen via de website van de StOEH. 15

Docentmateriaal 2 Dia 25. Bij een vermoeden van familiare hypercholesterolemie of een verhoogd serumcholesterolgehalte ( 8 mmol/l) wordt nuchter bloedonderzoek aangevraagd. Het gaat om het bepalen van het vetspectrum, de bloedsuikerwaarde, TSH-waarde, leverfuncties als gamma-gt en ALAT, om het aantonen van een verhoogd cholesterolgehalte en vooral LDL-cholesterolgehalte, en om het uitsluiten van mogelijke oorzaken van secundaire hypercholesterolemie. Let daarbij ook op overmatig alcoholgebruik en aanwijzingen voor een nefrotisch syndroom met oedemen en proteïnurie. Dia 26. Als familiaire hypercholesterolemie op basis van de risicoscore waarschijnlijk is (dus bij een score van 6 of hoger), wordt bloed via het huisartsen- of ziekenhuislaboratorium opgestuurd naar het AMC. Dia 27. De gegevens van anamnese en lichamelijk onderzoek en het bloedonderzoek maken een risicoinschatting mogelijk; op grond daarvan wordt het vervolgtraject van familiare hypercholesterolemie al dan niet gestart. Dia 28. De afkapwaarde van een verhoogd LDL-cholesterolgehalte is gesteld op 5 mmol/l, maar ook bij lagere waarden is familiare hypercholesterolemie mogelijk. Op de kaart van de StOEH zijn ook de oorzaken van secundaire hypercholesterolemie weergegeven. Dia 29. De uitslag van het DNA-onderzoek gaat zowel naar de huisarts/specialist die de bepaling aanvroeg, als naar de StOEH in verband met het vervolgonderzoek. Dia 30. Van de in 2005 in Nederland voorkomende 300 mutaties test men eerst een panel van de 15 meest voorkomende soorten; zo nodig zoekt men verder. Gezien de bewerkelijke procedure duurt de uitslag van dit onderzoek lang (18 weken). Aangezien de specifieke mutatie daarna bekend is, komt de uitslag van het DNAonderzoek bij familieleden sneller beschikbaar (2-8 weken). De sensitiviteit van de DNA test is ongeveer 87 procent (13 procent fout-negatieven), de specificiteit is 98 procent (2 procent fout-positieven) in de open populatie. Bij verwanten liggen de cijfers gunstiger. Bij DNA sequentie analyse ziet men een afwijkende DNA-samenstelling en daarmee een ander aminozuur dat in de LDL-receptor wordt ingebouwd. 16

Docentmateriaal 2 Dia 31 en 32. De eerste patiënt in een familie bij wie familiare hypercholesterolemie wordt vastgesteld, wordt de indexpatiënt genoemd. De StOEH wordt op de hoogte gebracht van een positieve DNA-uitslag. Van deze zogenaamde indexpatiënt vraagt de StOEH toestemming voor het onderzoeken van andere familieleden. Dia 33.35. Stambomen worden zeer verschillend aangeleverd. Soms is er al veel bekend van de familie, maar meestal moet de genetic field worker proberen de stamboom op te stellen en mogelijke andere familieleden te benaderen. Het is de bedoeling dat een stamboom overzichtelijk wordt weergegeven zoals op dia 35. Dia 36. Verspreid over het land zijn poliklinieken met extra aandacht voor familiare hypercholesterolemie. De adressen zijn te vinden op de website van de StOEH. Dia 37. (Hopelijk leesbaar:) hier ziet u nog een overzicht van het complete traject van de opsporing van familiare hypercholesterolemie. Dia 38. Dit zijn de kosten (eind 2005) voor de DNA-diagnostiek bij de indexpatiënt en de andere familieleden. Dia 39. De StOEH hoopt op 1500 indexpatiënten per jaar, met als resultaat 10-12.000 bezoeken aan familieleden, die ook weer 3500-4000 nieuwe patiënten met familiare hypercholesterolemie zullen opleveren. Dia 40. Ongeveer eenderde van de familieleden van de inderpatiënt bij wie familiare hypercholesterolemie wordt vermoed, blijkt ook familiare hypercholesterolemie te hebben. Dia 41. Jonge patiënten komen meestal niet in aanmerking voor cholesterolonderzoek, omdat zij nog geen aanwijzingen of risicofactoren voor hart- en vaatziekten hebben. De opsporing van familiare hypercholesterolemie levert juist veel jonge patiënten op (zie de casus dia 2), bij wie de behandeling van familiare hypercholesterolemie veel voordelen biedt. Dia 42. Adressen en websites met aanvullende informatie. 17