anesthesiologie Nederlands tijdschrift voor volume 25, juni 2012

Transcriptie

1 Advertentie Nederlands tijdschrift voor anesthesiologie volume 25, juni Dr. C. Boer, hoofdredacteur Dr. M. Klimek, plaatsvervangend hoofdredacteur Prof. dr. A. Dahan, gasthoofdredacteur Officiële uitgave van de Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie Ketamine en 45 jaar later is daar trend A. Dahan, M. Bauer, M. Sigtermans, I. Noppers, M. Swartjes, M. Niesters, E. Olofsen, R. Mooren Endogene pijnstilling en chronische pijn M. Niesters De medicamenteuze behandeling van neuropathische pijn: Nieuwe geneesmiddelen - nieuwe kansen? M. Bauer De invloed van centrale neuraxis blokkade op de farmacologie van anesthetica M.E. Sitsen, Dr. J. Vuyk Hoe om te gaan met de grote variabiliteit in de farmacologische behandeling van chronische neuropathische pijn? C. Martini, E. Olofsen, A. Dahan Opiaat-geïnduceerde respiratoire depressie: Een inschatting van de belangrijkste risicofactoren M. Boom, L. Aarts, A. Dahan

2 1 nederlands tijdschrift voor anesthesiologie juni 12 Inhoud Nederlands tijdschrift voor anesthesiologie Volume 25 Nummer 3 Juni 2012 Coverbeeld bewerking: Dimitry de Bruin editorial 2 Pijn en Pijnstilling een Leidse insteek A. Dahan pijn en pijnbestrijding 3 Ketamine en 45 jaar later is daar trend A. Dahan, M. Bauer, M. Sigtermans, I. Noppers, M. Swartjes, M. Niesters, E. Olofsen, R. Mooren pijn en pijnbestrijding 7 Endogene pijnstilling en chronische pijn M. Niesters pijn en pijnbestrijding 10 De medicamenteuze behandeling van neuropathische pijn: Nieuwe geneesmiddelen - nieuwe kansen? M. Bauer pijn en pijnbestrijding 13 De invloed van centrale neuraxis blokkade op de farmacologie van anesthetica M.E. Sitsen, Dr. J. Vuyk pijn en pijnbestrijding 16 Hoe om te gaan met de grote variabiliteit in de farmacologische behandeling van chronische neuropathische pijn? C. Martini, E. Olofsen, A. Dahan pijn en pijnbestrijding 19 Opiaat-geïnduceerde respiratoire depressie: Een inschatting van de belangrijkste risicofactoren M. Boom, L. Aarts, A. Dahan

3 juni 12 nederlands tijdschrift voor anesthesiologie 2 Colofon editorial Het Nederlands Tijdschrift voor Anesthesiologie is het officiële orgaan van de Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie. Het stelt zich ten doel om door middel van publicatie van overzichtsartikelen, klinische en laboratoriumstudies en casuïstiek, de verspreiding van kennis betreffende de anesthesiologie en gerelateerde vakgebieden te bevorderen. Pijn en Pijnstilling een Leidse insteek Prof. dr. Albert Dahan Gasthoofdredacteur REDACTIE Kernredacteuren: Dr. C. Boer, Prof. Dr. A. Dahan, Dr. H. van Dongen, Dr. H.G.D. Hendriks, Dr. M. Klimek, Prof. Dr. J. Knape, Drs. M.D. Lancé, Prof. Dr. G. Scheffer. Ondersteunend redacteuren: Drs. M. van der Beek, Dr. P. Bruins, Dr. J.P. Hering, Prof. Dr. M.W. Hollmann, Dr. A. Koopman, Dr. F. Van Lier, Prof. Dr. S.A. Loer, Dr. A. Pijl, Dr. S. Schiere, Dr. M. Stevens, Dr. B. in het Veld, Dr. K. Vissers, Prof. dr. A. van Zundert Secretaresse: mw. W. van Engelshoven Voor informatie over adverteren en het reserveren van advertentieruimte in het Nederlands Tijdschrift voor Anesthesiologie: Mw W. van Engelshoven ntva@mumc.nl REDACTIE-ADRES Nederlands Tijdschrift voor Anesthesiologie, mw. W. van Engelshoven, Academisch Ziekenhuis Maastricht, Afdeling Anesthesiologie, Postbus 5800, 6202 AZ Maastricht; ntva@mumc.nl internet: INZENDEN VAN KOPIJ Richtlijnen voor het inzenden van kopij vindt u op of kunt u opvragen bij de redactie of de uitgever. OPLAGE exemplaren, 5x per jaar Het NTvA wordt uitsluitend toegezonden aan leden van de NVA. Adreswijzigingen: Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie, Postbus 20063, 3502 LB Utrecht, tel , fax , nva@anesthesiologie.nl PRODUCTIE Bladcoördinatie: Drs. Thomas Eldering ( ) Ontwerp: Dimitry de Bruin Eindredactie: Monique de Mijttenaere AUTEURSRECHT EN AANSPRAKELIJKHEID De Stichting tot Beheer van het Nederlands Tijdschrift voor Anesthesiologie Nederlands Tijdschrift voor Anesthesiologie is een wettig gedeponeerd woordmerk van de Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie. Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand of openbaar gemaakt, in enige vorm of op enige wijzen, hetzij elektronisch, mechanisch, door foto kopieën, opnamen of enige andere manier, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming. Dit is alweer de tweede keer dat de afdeling Anesthesiologie van het Leids Universitair Medisch Centrum een uitgave verzorgt van het Nederlands Tijdschrift voor Anesthesiologie. In de uitgave van december 2008 bespraken wij de farmacodynamiek van opiaten die wij in onze dagelijkse praktijk gebruiken. In deze uitgave gaan we hier op door, maar trekken het onderwerp breder naar pijn en de behandeling van pijn. Pijn, zowel acuut als chronisch, is een belangrijk onderzoeksthema binnen onze afdeling en reflecteert het belang van pijn als probleem binnen de samenleving. Chronische pijn heeft een prevalentie van 18% in Nederland (zie Bala et al. Epidemiology of chronic pain in the Netherlands. 2011). Chronische pijn is een invaliderende ziekte en heeft een groot effect op de patiënt en zijn of haar omgeving. Maar het heeft ook een groot economisch effect als we kijken naar de kosten binnen de gezondheidszorg die met pijn samenhangen en de kosten van het niet kunnen participeren aan de arbeidsmarkt. Ondanks deze economische effecten is de aandacht voor pijn onvoldoende en blijft het onderzoek naar pijn en pijnstilling een ondergeschoven kindje. En ook al wordt de noodzaak van bezuinigingen ons dagelijks voorgehouden, het zou de overheid sieren om geld hiervoor vrij te maken. Het is een kwestie van prioriteit. Pijn zou een zeer hoge prioriteit moeten krijgen als het gaat om het subsidiëren van onderzoek. In deze uitgave bespreken we een aantal onderwerpen rond de behandeling van acute en chronische pijn. Martin Bauer bespreekt de farmacologische behandeling van neuropathische pijn met aandacht voor mogelijk vernieuwende therapieën. Chris Martini en Erik Olofsen bespreken de variabiliteit in de effectiviteit van de farmacologische behandeling van pijn met uitleg van het gebruik van zogenaamde mixture modellen. Deze modellen zijn in staat op objectieve gronden de patiëntenpopulaties onder te verdelen wat betreft de effectiviteit van de therapie. Elske Sitsen en Jaap Vuyk bespreken de invloed van neuraxiale blokkade en het effect van deafferentiatie op de farmacologie van anesthetica. Merel Boom bespreekt de risicofactoren van opiaat-geïnduceerde ademdepressie aan de hand van een systematische analyse van case reports van soms fatale ademdepressie. Tenslotte wordt een relatief nieuw en belangrijk onderwerp besproken door Marieke Niesters: Endogene pijnstilling en de defecten hierin als mogelijke oorzaak van de ontwikkeling en/of het persisteren van chronische pijn. Veel leesplezier, Albert Dahan

4 juni 12 nederlands tijdschrift voor anesthesiologie 3 Afdeling Anesthesiologie Leids Universitair Medisch Centrum Ketamine en 45 jaar later is daar trend pijn en pijnbestrijding A. Dahan, MD PhD, hoogleraar anesthesiologie M. Bauer, MD, anesthesioloog M. Sigtermans, MD PhD, assistent in opleiding I. Noppers, MD PhD, assistent in opleiding M. Swartjes, MSc, PhD-student M. Niesters, MD MSc, arts-onderzoeker E. Olofsen, MSc, wetenschappelijk medewerker R. Mooren, BSc, analist Verscheidene review artikelen over ketamine hebben de afgelopen jaren onze revue gepasseerd, ook in het NTvA [1]. Behalve dat ketamine in deze periode haar 50-jarig jubileum viert blijft ketamine een bron van onderzoek en leidt dit onderzoek tot soms verassende nieuwe inzichten [2]. Het LUMC participeert sinds 2003 in het TREND consortium; TREND (Trauma RElated Neuronal Dysfunction) is een onderzoeksconsortium waarin wordt samengewerkt tussen vijf academische ziekenhuizen, één technische universiteit en enkele bedrijven. Het doel van TREND is om door middel van onderzoek een beter inzicht te verwerven in het Complex Regionaal Pijn Syndroom type 1 (CRPS1). TREND werd over de periode 2003 t/m 2011 gefinancierd door een subsidie van het Ministerie van Economische Zaken. De afdeling Anesthesiologie van het LUMC en het TREND team (de auteurs van dit artikel) hadden de bijzondere opdracht het effect van ketamine te bestuderen in de bestrijding van pijn, in het bijzonder CRPS1. Dit project heeft geleid tot een sterke nieuwe onderzoekslijn die ook na TREND nog standhoudt en waarin de farmacokinetische en farmacodynamische eigenschappen van S-ketamine (de S(+)-enantiomeer van het ketamine molecuul) wordt onderzocht in proefdieren, vrijwilligers en chronische pijnpatiënten. Het onderzoek na TREND richt zich bijvoorbeeld op de ontwikkeling van nieuwe toedieningsvormen zodat thuisbehandeling van de chronische pijnpatiënt mogelijk wordt en ketaminesedatie op de IC. Ook in de periode voor TREND werd in Leiden onderzoek naar ketamine istockphoto. Het ketamine molecuul. gedaan zoals de studie van Elise Sarton naar het effect van S-ketamine in de μ-opioid receptor knock-out muis [3]. Prof. Bovill, research hoogleraar van onze afdeling van 1985 tot 2007, was ook wel bekend met ketamine. Hij promoveerde in Belfast in 1972 op het proefschrift getiteld Pharmacological and clinical studies during ketamine anaesthesia. Een van zijn belangrijkste publicaties dateert van 1973: The taming of ketamine over het gebruik van benzodiazepines om de psychedelische bijwerkingen van ketamine te temmen [4]. S-ketamine en chronische pijnbehandeling Al sinds circa 15 jaar is het bekend dat ketamine, een niet-selectieve NMDA receptor antagonist [1], een gunstig effect heeft op de behandeling van chronische pijn. Het bewijs hiervoor komt echter

5 4 nederlands tijdschrift voor anesthesiologie juni 12 istockphoto van klinische rapportages of kleine studies die slecht waren uitgevoerd. Er was behoefte aan een placebo-gecontroleerde gerandomiseerde studie (RCT). Eén van de eerste ketamine RCTs werd door ons uitgevoerd in CRPS1 patiënten [5]. S-ketamine, in een dosering van mg/h, werd gedurende 100 uur toegediend aan CRPS1 patiënten tijdens een klinische opname van een week. Dertig patiënten ontvingen ketamine, dertig andere placebo (fysiologisch zout). De CRPS1 patiënten waren geselecteerd op een spontane pijnscore van > 5 (gemiddeld 7) op een schaal van 0 tot 10. Het effect van de S-ketamine behandeling was groot met een daling van de pijn tot een score onder de 3 tijdens de 100-h intraveneuze behandeling. Het gunstige effect nam na de behandeling af, maar een significante verbetering beleef gedurende drie maanden aantoonbaar. Een klein maar significant placebo effect was slechts aanwezig gedurende de behandelperiode, terwijl na de behandeling de pijn binnen een week terugkwam tot op de het oude niveau. Behandeling van de placebogroep met S-ketamine in een niet-geblindeerde setting leverde een nog groter pijnstillend effect op in de 12 weken na de 100- h toediening van ketamine. Het succes van deze RCT bracht ons ertoe een volgende RCT uit te voeren waarin de CRPS1 patiënten werden herbehandeld, 3- of 12-weken na de eerste behandeling. Deze studie was qua toedieningsvorm volledig geënt op de eerste studie en behelsde tweemaal een 100-urige toediening van iv S-ketamine mg/h of een placebo (in deze studie was dat midazolam). De studie werd echter voortijdig gestaakt door het optreden van een sterke stijging van de leverenzymen tijdens de tweede toediening na drie weken in 3 van de 6 geïncludeerde patiënten [6]. De populatie patiënten die opnieuw werd behandeld na 12 weken vertoonde dit beeld niet. De oorzaak van de leverenzymstijgingen is waarschijnlijk het ontstaan van een allergische hepatitis. Staken van de ketamine toediening leidde tot een snelle (binnen 4-6 weken) normalisering van de leverenzymen. Ook andere bijwerkingen deden zich in beide studies voor zoals het optreden van hypertensie in een enkele patiënt, milde misselijkheid/ braken en milde hallucinaties. In een enkele patiënt deed zich een paniekaanval voor. Om het effect van een kortere toediening van S-ketamine te testen werd een volgende RCT uitgevoerd naar het effect van een relatief hogere dosering S-ketamine (iv 0.5 mg/kg toegediend over 30-min) of midazolam (5 mg) in patiënten met fibromyalgie [7]. Het effect van S-ketamine beperkte zich in deze studie echter tot de behandelperiode en de eerste 45 minuten na de behande-

6 juni 12 nederlands tijdschrift voor anesthesiologie 5 ling. Dit resultaat wijst erop dat niet de ketamine dosis maar de behandelduur bepalend is voor het effect van ketamine in chronische pijnpatiënten. Een kritische beoordeling van de literatuur geeft aan dat een toedieningsduur van minimaal 10 uur noodzakelijk is om een analgetisch effect van minimaal 48 uur te sorteren [8]. S-ketamine en acute pijnbehandeling De langdurige werking van S-ketamine in chronische pijnpatiënten is opvallend als we uitgaan van de snelle effecten die gevonden worden in studies naar de behandeling van acute en experimentele pijn met S-ketamine [9, 10]. In deze studies is het effect van ketamine kinetisch (PK) gedreven, dat wil zeggen dat er alleen een effect aantoonbaar is als er een minimum aan S-ketamine concentratie in het plasma aanwezig is. In de chronische pijnpatiënten was er geen ketamine (of norketamine) in het plasma meer aantoonbaar in de weken van pijnstilling volgend op de behandeling. Dit wijst op een geheel verschillend werkingsmechanisme in de effecten van ketamine in acute en chronische pijn. We gaan ervan uit dat acute pijn wordt geremd door de inhibitie van presynaptische NMDA receptor in de dorsale hoorn van het ruggenmerg die de afgifte van Substance P remt als ook van spinale postsynaptische NMDA receptoren die de propagatie van pijnsignalen naar de thalamus onderbreken [11]. In chronische pijnpatiënten sluiten we niet uit dat dit slechts een eerste stap is die wordt gevolgd door een cascade aan effecten (sneeuwbaleffect) met als uiteindelijk resultaat de desensitisatie van de gesensitiseerde NMDA receptor in CRPS1 patiënten (en andere neuropathische pijnpatiënten) [5]. Het grote verschil in effect van ketamine in acute en chronische pijn werd door ons gekwantificeerd in PKPD studies in acute en chronische pijn. De potentie van ketamine in chronische pijn is een factor groter dan in acute pijn (chronische pijn C ng/ml versus acute pijn 375 ng/ml) terwijl de onset/offset halfwaardetijd veel groter is (chronische pijn 11 dagen (!) versus acute pijn < 1 min) [12]. Het snelle effect in acute pijn komt overeen met het snelle anesthetisch effect dat optreedt na een hoge intraveneuze bolus dosis (> 1 mg/kg) en duidt op een snelle passage van S- ketamine over de bloed-hersen barrière. De lange onset/offset halfwaardetijd in chronische pijn is het best te begrijpen als we uitgaan van een sneeuwbaleffect uiteindelijk leidend tot NMDA receptor desensitisatie. In studies naar de effecten van S-ketamine in acute pijn werd als snel duidelijk dat in de uren na de toediening van de ketamine vrijwel alle deelnemers aan een periode van hyperalgesie (= verhoogde pijngevoeligheid) blootstaan [9, 10]. Ook in de literatuur komen aanwijzingen voor van hyperalgesie en allodynie na het staken van een langdurige behandeling met ketamine [13]. Dit zou kunnen wijzen op een rebound activatie van de NMDA receptor of een verschuiving in de balans tussen excitatoire en inhibitoire receptoren in de spinale synapsspleet. Door sommigen wordt ook een rol toebedeeld aan norketamine, de belangrijkste actieve metaboliet van ketamine, die na ketamine toediening langdurig in het plasma aantoonbaar is. Echter dierexperimentele studies laten een analgetisch en niet een excitatoir (anti-analgetisch) effect van norketamine zien. De rol van norketamine in de mens: Excitatoir of analgetisch? Het effect van ketamine s metaboliet norketamine is in de mens niet los van de effecten van ketamine te kwantificeren, omdat deze stof niet beschikbaar is voor toediening in de mens. Een manier om toch een indicatie van de bijdrage van norketamine te krijgen is door het metabolisatieproces te beïnvloeden. Dit kan bijvoorbeeld met rifampicine dat de omzetting van ketamine in norketamine en norketamine in hydroxynorketamine induceert (via inductie van CYP3A4 en 2B6, beide betrokken bij het metabolisme van ketamine). In gezonde vrijwilligers doet rifampicine, na een intraveuze toediening van S-ketamine, de plasma ketamine concentratie slechts in geringe mate dalen, terwijl de norketamine concentratie met meer dan 50% daalt [14]. Doordat met name de norketamine concentratie daalt is in een uitgebreid experiment, waarbij vrijwilligers voorbehandeld worden met rifampicine of placebo (fysiologisch zout), de contributie van norketamine aan ketamine s analgetisch effect te schatten. Het resultaat van dit experiment was dat norketamine een negatieve (anti-analgetisch) bijdrage levert aan het analgetisch effect van ketamine [15]. Dit is in overeenstemming met eerdere bevindingen van voorkomen van een periode van hyperalgesie na de ketamine infusie wanneer de norketamine plasma spiegels groter zijn dan die van ketamine (zie boven). Omdat het om een complex experiment gaat en we slechts een schatting (met een onzekere mate van onzekerheid) krijgen van norketamine s effect, moeten deze resultaten voorzichtig geïnterpreteerd worden en kunnen we niet uitsluiten dat norketamine geen of toch een kleine positieve bijdrage heeft aan ketamine s analgetisch effect. Waarom norketamine zich zo anders gedraagt in de mens dan in de rat (of muis) is vooralsnog onduidelijk. Ketamine: De volgende 50 jaar Het onderzoek naar ketamine levert ons steeds weer nieuwe inzichten op. Mede hierdoor heeft ketamine zich ontwikkeld tot een middel met vele mogelijkheden. Oorspronkelijk op de markt gebracht als anestheticum wordt het tegenwoordig gebruikt in de behandeling van acute en perioperatieve pijn en zij het in mindere mate in de behandeling van chronische pijn. Ook als sedativum heeft ketamine een toekomst. Van belang hierbij zijn de recente dierexperimentele bevindingen dat ketamine de bovenste luchtwegen openhoudt tijdens sedatie, dit in tegenstelling tot andere sedativa als propofol en midazolam [16]. Tenslotte noemen we de antidepressieve werking van ketamine. Een éénmalige behandeling met ketamine leidt tot een snelle verbetering van tot dan therapieresistente depressieve patiënt [17]. Een belangrijk punt hebben we hier niet bediscussieerd, namelijk de psychotrope of psychedelische bijwerkingen van ketamine. Deze beperken het gebruik, alhoewel we al sinds 1973 weten dat toevoeging van een benzodiazepine (of een α 2 -agonist zoals clonidine) deze mogelijk angstwekkende bijwerkingen tot hanteerbare proporties doet afnemen. Met traxoprodil, een NR2B selectieve NMDA receptor antagonist, hebben we mogelijk de opvolger van ketamine met minder bijwerkingen. Dit blijkt tot nu slechts uit dierexperimenteel onderzoek [11]. Verder onderzoek in de patiënt met chronische pijn is nodig om te zien of de dierexperimentele bevindingen te extrapoleren zijn naar de mens.

7 6 nederlands tijdschrift voor anesthesiologie juni 12 referenties 1. Hollman M.W., et al. Het perioperatieve gebruik van Ketamine: Van K naar Beter. Ned Tijdschr Anesthesiol 2008; 20: Domino E.F. Taming the ketamine tiger. Anesthesiology 2010; 113: Sarton E., et al. Involvement of μ-opioid receptor in ketamineinduced respiratory depression and antinociception. Anesth Analg 2001; 93: Coppel M., et al. The taming of ketamine. Anaesthesia 1973; 28: Sigtermans I.M., et al. Ketamine produces effective and long-term pain relief in patients with Complex Regional Pain Syndrome Type 1. Pain 2009; 145: Noppers I.M., et al. Drug-induced liver injury following a repeated course of ketamine treatment for chronic pain in CRPS type 1 patients: A report of 3 cases. Pain 2011; 142: Noppers I., et al. Absence of long-term analgesic effect from S-ketamine on fibromyalgia pain: A randomized, prospective, double blind, active placebo-controlled trial. Eur J Pain 2011; 15: Noppers I., et al. Ketamine for treatment of chronic non-cancer pain (Review). Exp Opin Pharmacoth 2010; 11: Sigtermans M., et al. S(+)-ketamine effect on experimental pain and cardiac output: A population pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling study in healthy volunteers. Anesthesiology 2009; 111: Sigtermans M., et al. An observational study on the effect of S(+)- ketamine on chronic pain versus experimental acute pain in Complex Regional Pain Syndrome type 1 patients. Eur J Pain 2010; 14: Swartjes M., et al. Non-selective and NR2B-selective NMDA receptor antagonists produce antinociception and long-term relief of allodynia in acute and neuropathic pain. Anesthesiology 2011, 115: Dahan A., et al. Population pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling of ketamine-induced pain relief of chronic pain. Eur J Pain 2011; 15: Mitchell A.C. Generalized hyperalgesia and allodynia following abrupt cessation of subcutaneous ketamine infusion. Palliat Medicine 1999; 13: Noppers I., et al. Effect of rifampicin on S-ketamine and S-norketamine plasma concentrations in healthy volunteers after intravenous S-ketamine administration. Anesthesiology 2011; 114: Olofsen E., et al. Estimation of the contribution of norketamine to ketamine-induced acute pain relief and neurocognitive impairment in healthy volunteers Submitted for publication. 16. Eikermann M., et al. Ketamine activates breathing and abolishes the coupling between loss of consciousness and upper airway dilator muscle dysfunction. Anesthesiology 2012; 116: Zarate C.A., et al. A randomized trial of an N-methyl-D-aspartate antagonist in treatment-resistant major depression. Arch Gen Psychiatry 2006; 63:

8 juni 12 nederlands tijdschrift voor anesthesiologie 7 Afdeling Anesthesiologie Leids Universitair Medisch Centrum pijn en pijnbestrijding Endogene pijnstilling en chronische pijn M. Niesters, MD MSc, arts-onderzoeker Introductie Endogene pijnstilling is de lichaamseigen beïnvloeding (remming) van inkomende pijnprikkels op het niveau van de dorsale hoorn van het ruggenmerg. Deze vorm van pijnstilling werd al in de tweede wereldoorlog beschreven door de traumatoloog Beecher. Hij zag dat maar liefst driekwart van de ernstig gewonde soldaten die hij behandelde geen tot weinig pijn ervoeren en geen behoefte hadden aan pijnstilling. Dit, terwijl deze soldaten pijnlijke verwondingen hadden zoals open fracturen of ernstige wonden aan buik, borst of hoofd waarbij normaal gesproken pijnstillende maatregelen noodzakelijk zijn. Let wel dat alleen soldaten die helder en alert waren werden meegenomen in zijn beschrijvingen. Beecher concludeerde dat sterke emoties in staat zijn om pijnbeleving te blokkeren. Vergelijkbare observaties worden waargenomen bij atleten, die ondanks ernstige blessures in staat zijn op belangrijke wedstrijden topprestaties te leveren en tijdens deze prestatie weinig tot geen pijn ervaren [1, 2]. Tegenwoordig is algemeen geaccepteerd dat pijnbeleving een dynamisch proces is en beïnvloed kan worden door verzachtende of versterkende omstandigheden zoals emoties en stress. Deze dynamiek staat onder volledige controle van het centrale zenuwstelsel. Wanneer een pijnlijke prikkel wordt ervaren, bijvoorbeeld aan de voet, zal deze pijnprikkel door de zenuwen in de voet en het been worden doorgegeven aan de dorsale hoorn van het ruggenmerg. Hier vandaan lopen stimulerende (facilitatoire) zenuwbanen die de pijnprikkel transporteren naar de hersenen waar de pijnprikkel wordt geïnterpreteerd. Hersengebieden die een belangrijke rol spelen bij deze interpretatie zijn de thalamus, de amygdala en de cortex. Deze gebieden relateren de pijnprikkel aan eerdere ervaringen (herinneringen) van eenzelfde soort pijnprikkel en aan de emoties en aard van de situatie waarin de pijnprikkel is verkregen. Hierop beslist het brein de noodzaak om de pijnprikkel te voelen. Pijn is erop gericht om te waarschuwen, zodat iemand geattendeerd wordt op schade aan het lichaam. Echter zodra een individu op de pijn gewezen is verdwijnt deze waarschuwingsfunctie en is de noodzaak tot het voelen van pijn verminderd. In dit geval zal de pijnprikkel (die nog wel aanwezig is door weefselschade) door de hersenen worden geremd. Hiertoe vindt activatie plaats in verschillende hersengebieden, zoals de insula en de cortex cingularis anterior, en hersenstamgebieden, zoals de rostrale ventromediale medulla en het periaquaductale grijs. Deze activatie stimuleert inhiberende zenuwbanen in het ruggenmerg die in staat zijn de inkomende pijnprikkel te remmen op het Figuur 1. De belangrijkste gebieden in het brein en ruggenmerg betrokken bij endogene pijnstilling. niveau van de dorsale hoorn, waardoor er minder pijn ervaren wordt (zie Figuur 1). Het pijnmodulerende circuit maakt gebruik van centrale opioiderge mechanismen (endorfines) en kan geblokkeerd worden met naloxone. Er zijn aanwijzingen dat de pijnstillende werking van vele pijnstillers, zoals opiaten en serotonine- en noradrenaline reuptake inhibitors, tot stand komt door activatie van inhiberende pijnmodulerende zenuwbanen [2].

9 8 nederlands tijdschrift voor anesthesiologie juni 12 Figuur 2. Een representatie van een onderzoekssetting om CPM te evalueren. Op de onderarm is een warmte-probe geplaatst om hittepijn te induceren welke gescoord wordt met een elektronische visueel analoge schaal (evas) met de rechterarm. Deze hittepijn test wordt uitgevoerd met en zonder het been in een bak met koud water, waarbij de koude pijn van de waterbak de hitte pijnprikkel op de onderarm remt en deze prikkel als minder pijnlijk zal worden ervaren bij een intact endogeen pijnstillingssysteem. Vormen van endogene pijnstilling Op dit moment zijn er een tweetal belangrijke vormen van endogene pijnstilling bekend dat gebruik maakt van het centrale pijnmodulatie circuit, namelijk stress-geïnduceerde pijnstilling en pijnstilling via het placebo effect. Imaging studies laten activatie zien in de hersengebieden betrokken bij centrale modulatie van pijn en beide vormen zijn opiaat-gevoelig en antagoneerbaar met naloxone [2, 3]. In de humane, experimentele setting is het mogelijk om de mate van endogene pijnstilling bij proefpersonen te onderzoeken. Hiervoor zijn een tweetal meetmethodes ontwikkeld die het centrale pijn modulerende circuit activeren (bevestigd met imaging studies): (1) Conditioned pain modulation (CPM) [4] Deze vorm van pijnmodulatie weerspiegelt de in diermodellen veel onderzochte variant van endogene pijnstilling DNIC (Diffuse Noxious Inhibitory Control). CPM wordt geactiveerd wanneer twee pijnlijke stimuli tegelijkertijd worden toegediend. Er vindt centrale inhibitie plaats van een pijnstimulus (bijvoorbeeld hittepijn op de arm) wanneer tegelijkertijd een ander deel van het lichaam wordt gestimuleerd met een andere pijnstimulus (bijvoorbeeld koud water rond het onderbeen). De tweede pijnstimulus (van het onderbeen) remt de eerste pijnstimulus (van de arm) op ruggenmergsniveau door activatie van inhiberende zenuwbanen (zie Figuur 2 en 3A). (2) Offset analgesia (OA) [5] Offset analgesia is een recentere vorm voor de evaluatie van endogene pijnstilling en wordt gekenmerkt door een sterke vermindering en soms zelfs het verdwijnen van pijn tijdens een kleine verlaging van een pijnlijke hittestimulus (1 C). Belangrijk hierbij is dat het pijnstillende effect groter is dan verwacht mag worden van de grootte van de temperatuurverlaging van de hittestimulus (zie Figuur 3B). Dit mechanisme weerspiegelt als het ware de waarschuwingsfunctie van pijn. Op het moment dat een hittestimulus verlaagd wordt en hierbij ook de mate van pijn, is de noodzaak om de pijn te voelen verminderd. De maximale pijnprikkel is immers al geweest en hiervoor is een waarschuwingssignaal in de vorm van pijn afgegeven. Zodra de pijnprikkel afneemt en hierbij ook de noodzaak om pijn te ervaren worden de resterende pijnprikkels geremd via het centrale modulatie circuit. Chronische pijn Chronische pijn is nog steeds een moeilijk behandelbaar en weinig begrepen ziektebeeld. Verschillende mechanismen zijn betrokken bij het ontstaan en in stand houden van chronische pijn, zoals centrale sensitisatie en inflammatie in het ruggenmerg, maar ook een disfunctioneel endogeen pijn modulatiesysteem is mogelijk betrokken bij dit proces [6]. Een verandering in de balans van facilitatoire en inhibitatoire zenuwbanen in de richting van een verhoogde facilitatie of een verminderde inhibitie van pijn, beïnvloedt de perceptie van pijn in een negatieve zin. Zo laat onderzoek naar het risico op de ontwikkeling van chronische postoperatieve pijn na thoracotomie zien dat de kans om postoperatief chronische pijn te ontwikkelen twee keer zo groot is wanneer voor de operatie een inefficiënte CPM aanwezig was (dus een inadequate endogene pijnstilling) [7]. Daarnaast is voor verschillende chronische pijnsyndromen, zoals prikkelbaar darm syndroom, temporomandibular disorder en fibromyalgie, aangetoond dat patiënten gediagnosticeerd met deze ziektebeelden een verminderde CPM hebben [8, 9]. Recent hebben wij kunnen aantonen dat dit ook geldt voor neuropathische pijnpatiënten met dunne-vezel neuropathie waarbij

10 juni 12 nederlands tijdschrift voor anesthesiologie 9 Figuur 3. (A) Grafische presentatie van een normale conditioned pain modulation (CPM) respons. De temperatuur van de warmteprikkel (30 sec) is weergegeven met de doorgetrokken streep. De pijnrespons (electronische visueel analoge schaal; evas) van alleen de warmteprikkel op de onderarm is weergegeven in donkergrijs en de pijnrespons (evas) van de warmteprikkel op de onderarm in combinatie met de voet en het onderbeen in koud water is weergegeven in lichtgrijs. Er is duidelijk een remming zichtbaar op de pijnrespons van de warmteprikkel als het been wordt gestimuleerd met koude pijn. (B) Grafische presentatie van de offset analgesia respons. Het temperatuurverloop van de warmteprikkel is weergegeven met de doorgetrokken streep. In donkergrijs is het verloop van een normale offset analgesia respons afgebeeld. De pijnsensatie van de warmteprikkel wordt geremd op het moment dat de temperatuur wordt verlaagd. wij zowel een verstoorde CPM als OA vonden [10, 11]. De behandeling voor chronische neuropathische pijn is niet eenvoudig. De huidige, meest effectieve behandeling bestaat uit anti-depressiva en antiepileptica. Ook is er in de onderzoekssetting veel succes geboekt met intraveneuze ketamine behandelingen [12]. Om de invloed van geneesmiddelen op de endogene pijnstilling te evalueren hebben wij een onderzoek uitgevoerd naar het effect van ketamine, morfine en placebo op de endogene pijnstilling in patiënten met dunne-vezel neuropathie. Voor behandeling kon geen CPM gedetecteerd worden in deze patiëntengroep, echter na behandeling met alle drie de middelen was een significante CPM aantoonbaar. Dit geeft aan dat de pijnstillende werking van morfine en ketamine, in ieder geval gedeeltelijk, via het endogene pijnmodulatie circuit verloopt. Ook placebo activeerde de endogene pijnstillende zenuwbanen, wat betekent dat deze groep neuropathische pijnpatiënten nog wel een functionele CPM bezit en deze zelfstandig kan activeren door behandeling met een placebo. Dit grote placebo-effect op de CPM verklaart mogelijk ook de grote placebo-effecten waar veel industrieën mee kampen die onderzoek doen naar nieuwe geneesmiddelen voor neuropathische pijn, waarbij het nieuwe geneesmiddel vaak even effectief is als de placebo. Toekomst Endogene pijnstilling lijkt een veelbelovend onderzoeksterrein om een beter begrip te krijgen over de veranderingen die plaatsvinden in het centraal zenuwstelsel van chronische pijnpatiënten. Veel factoren beïnvloeden de pijnbeleving van patiënten wat de behandeling van patiënten en het onderzoek van nieuwe geneesmiddelen belemmert. Echter een beter begrip van de pathosfysiologische veranderingen bij chronische pijnpatiënten kan leiden tot gerichtere en adequatere therapieën. referenties 1. Beecher H.K. Pain in men wounded in battle. Ann Surg 1946; 123: Ossipov MH, Dussor GO, Porreca F. Central modulation of pain. J Clin Invest 2010; 120: Levine J.D., Gordon N.C., Fields H.L. The mechanism of placebo analgesia. Lancet 1978; 23: Yarnitsky D. Conditioned pain modulation (the diffuse noxious inhibitory control-like effect): its relevance for acute and chronic pain states. Curr Opin Anaesthesiol 2010; 23: Grill J.D., Coghill R.C. Transient analgesia evoked by noxious stimulus offset. J Neurophysiol 2002; 87: Baron R., Binder A., Wasner G. Neuropathic pain: diagnosis, pathophysiological mechanisms, and treatment. Lancet Neurol 2010; 9: Yarnitsky D., Crispel Y., Eisenberg E., Granovsky Y., Ben-Nun A., Sprecher E., Best L., Granot M. Prediction of chronic post-operative pain: Pre-operative DNIC testing identifies patients at risk. Pain 2008; 138: King C.D., Wong F., Currie T., Mauderli A.P., Fillingim R.B., Riley J.L. Deficiency in endogenous modulation of prolonged heat pain in patients with irritable bowel syndrome and temporomandibular disorder. Pain 2009; 143: Lautenbacher S., Rollman G.B. Possible deficiencies of pain modulation in fibromyalgia. Clin J Pain 1997; 13: Niesters M., Hoitsma E., Sarton E., Aarts L., Dahan A. Offset analgesia in neuropathic pain patients and effect of treatment with morphine and ketamine. Anesthesiology 2011; 115: Niesters M., Hoitsma E., Aarts L., Sarton E., Dahan A. The Effect of Placebo, Morphine and Ketamine on Conditioned Pain Modulation (CPM) and Pain Adaptation in Neuropathic Pain Patients. J Pain 2012; under review. 12. Sigtermans M.J., van Hilten J.J., Bauer M.C.R., Arbous M.S., Marinus J., Sarton E.Y., Dahan A. Ketamine produces effective and long-term pain relief in patients with Complex Regional Pain Syndrome Type 1. Pain 2009; 145:

11 10 nederlands tijdschrift voor anesthesiologie juni 12 pijn en pijnbestrijding Afdeling Anesthesiologie Leids Universitair Medisch Centrum De medicamenteuze behandeling van neuropathische pijn Nieuwe geneesmiddelen - nieuwe kansen? M. Bauer, Dr., anesthesioloog Neuropathische pijn wordt door de International Association for the Study of Pain (IASP) gedefinieerd als pijn die wordt veroorzaakt door een primaire beschadiging of disfunctie van het zenuwstelsel. Deze beschadiging of disfunctie kan ontstaan door doorsnijding van een zenuw, compressie, tumorinfiltratie, metabole ontregeling, anoxische of toxische schade of een ontstekingsreactie. Neuropathische pijn kan, net als nociceptieve pijn, chronisch worden en heeft dan meestal geen biologische waarschuwingsfunctie meer. Als de oorzaak voor de pijnklachten in het centrale zenuwstelsel te vinden is, bijvoorbeeld door een laesie in het ruggenmerg of door een herseninfarct, praten wij over centrale neuropathische pijn. Neuropathische pijn heeft vaak een ingrijpend effect op het welbevinden en functioneren van de patiënt. Pijnscores zijn meestal hoog, patiënten hebben vaak last van slaapstoornissen omdat de pijn met name in rust en zonder afleiding opvlamt, dus ook s nachts. Dan zie je vaak dat de neuropathische pijnpatiënt in een vicieuze cirkel terecht komt van depressie en catastroferen, leidend tot permanente negatieve gedragsverandering. De vragen die ik in dit korte overzichtsartikel wil beantwoorden zijn: 1) Welke medicamenteuze behandelingen zijn er beschikbaar voor de neuropathische pijnpatiënt? 2) Zijn er nieuwe behandelingsstrategieën en inzichten? Het meeste geneesmiddelenonderzoek richt zich op perifere neuropathische pijnsyndromen. Naast de symptomatische behandeling is het belangrijk dat zo mogelijk ook de onderliggende oorzaak wordt behandeld. Ondanks de ruime (en steeds groeiende) mogelijkheden van medicamenteuze behandeling is het effect beperkt. Slechts 40-60% van de patiënten bereikt enige vorm van pijnreductie. Dit heeft de verwachtingen van medicamenteuze behandeling negatief beïnvloed en de pijndokter weet dat compleet pijnvrij niet haalbaar is. Een pijnreductie van 30-50% wordt beschouwd als een significant resultaat. Er zijn vijf groepen geneesmiddelen die een aangetoond analgetisch effect hebben bij neuropathische pijn: antidepressiva, anti-epileptica, slow-release opioïden, topicale medicatie en overige. Er bestaat geen medicament dat werkzaam is voor alle neuropathische pijnsyndromen. En slechts een beperkt aantal middelen is officieel geregistreerd voor de behandeling van neuropathische pijn. Antidepressiva Onder de antidepressiva vallen de TCA s (tricyclische antidepressiva) en SSNRI s (selective serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors). SSRI s (selective serotonine reuptake inhibitors) zijn niet effectief bij neuropathische pijn. De werking wordt toegeschreven aan de remming van de heropname van inhibitoire neurotransmitters (zoals noradrenaline en serotonine). TCA s hebben plaats in de behandeling van de meeste neuropathische pijnsyndromen, maar effectiviteit is niet bewezen voor HIV-neuropathie, pijn bij ruggenmergschade en fantoompijn. SSNRI s hebben een bewezen positief effect op pijnlijke polyneuropathie, diabetische neuropathie en neuropathische pijn na mastectomie. Anti-epileptica De moderne anti-epileptica pregabaline en gabapentine zijn geregistreerd voor de behandeling van perifere neuropathische pijn, pregabaline ook voor centrale neuropathische

12 juni 12 nederlands tijdschrift voor anesthesiologie 11 istockphoto pijn. Van de oudere anti-epileptica is alleen carbamazepine geregistreerd voor de behandeling van trigeminusneuralgie, waarbij dit de eerste keus is. Slow-release opioïden Ook opioïden zijn effectief bij de behandeling van neuropathische pijn. Morfine en oxycodon kunnen bijvoorbeeld worden toegepast bij ernstige pijn. Naast het effect op de opioïdreceptor, werkt tramadol ook als zwakke noradrenaline en serotonine heropname inhibitor. Een nieuw opioïd is tapentadol (Pallexia TM ) dat naast een opioïde werking ook een sterke remming geeft van de heropname van noradrenaline op ruggenmergsniveau. Het bijzondere van dit potente analgeticum is dat de affiniteit voor de mu-opioïdreceptor slechts 1/50 ste is van dat van morfine. Dit leidt mogelijk tot een afname in het typische opioïd-gerelateerde bijwerkingenpatroon. Tapentadol zal in 2013 in Nederland beschikbaar zijn. Topical en lokale medicatie Bij postherpetische neuralgie en allodynie is lokaal lidocaïne effectief. Onderzoeksresultaten betreffende % capsaïcine crème laten geen grote effectiviteit zien, maar er werden lagere doseringen gebruikt dan gangbaar, waardoor in de praktijk de resultaten beter zijn. Recent is de capsaïcine 8% patch (Qutenza TM ) geïntroduceerd. Capsaïcine activeert cutane nociceptoren met TRPV1 (Transient Receptor Potential Vanilloid 1) expressie. Door vrijkomen van vasoactieve neuropeptiden worden de cutane nociceptoren minder gevoelig voor pijn. Met name bij neuropathische pijnsyndromen met een beperkte lokale uitbreiding, zoals bij de postherpetische neuralgie, is de capsaïcine patch een zinvolle therapeutische mogelijkheid. Voor responders hebben herhalingsbehandelingen na 2-3 maanden een gunstig effect. In tegenstelling tot de behandeling met % capsaicine crème wordt 8% capsaïcine in een poliklinische setting toegediend. De behandeling kan pijnlijk zijn en de pijnklachten kunnen 48 uur aanhouden. Om pijn te voorkomen vindt een voorbehandeling met lidocaïne plaats. Opvallend is dat het effect van de lidocaïne een mogelijk voorspellend is voor het 8% capsaïcine effect. Overige middelen Cannabinoïden hebben een plaats in de behandeling van pijn bij multipele sclerose. Orale NMDA-receptorantagonisten zoals memantine hebben geen tot minimaal effect. De potente intraveneuze NMDA-receptorantagonist ketamine is werkzaam na langdurige toediening ( uur). Dit is echter alleen intramuraal mogelijk en relatief duur. Het is wachten op alternatieve systemische toedieningsroutes (bijvoorbeeld transmucosaal), waardoor thuisbehandeling mogelijk wordt. Dit neemt niet weg dat ketamine, door z n zeer uitgebreide bijwerkingenprofiel, slechts een beperkte plaats zal krijgen in de

13 12 nederlands tijdschrift voor anesthesiologie juni 12 behandeling van chronische neuropathische pijn. Botox, een nieuwe weg? Botulinetoxine A wordt in Nederland als standaardtherapie bij blefarospasme, hemifacialisspasme en cervicale dystonie toegepast en heeft ook een (nog steeds groeiende) plek verworven in de cosmetische geneeskunst. Botulinetoxine A blokkeert het vrijkomen van acetylcholine en verhindert zo de neuromusculaire prikkeloverdracht. Sinds enkele jaren is er toenemend bewijs dat botulinetoxine A ook bij neuropathische pijn effectief kan zijn. Bij patiënten met het complex regionaal pijnsyndroom (CRPS) werd botulinetoxine A in het lumbale sympathische zenuwstelsel geïnjecteerd. Het pijnverminderende effect was in deze groep significant langer dan in patiënten die alleen met bupivacaine behandeld werden. Bij oppervlakkige neuropathische pijn werd botulinetoxine A intradermaal geïnjecteerd, ook met een significant effect ten opzichte van placebo. Mogelijk spelen anti-inflammatoire mechanismen een rol bij de antineuropathische eigenschappen van dit toxine. Gezien het lokale effect van botulinetoxine zijn systemische bijwerkingen in principe niet te verwachten. De Number Needed to Treat (NNT, het aantal patiënten dat behandeld moet worden alvorens er een succesvolle pijnstilling optreedt) is voor botulinetoxine A relatief laag Maar er zijn nog te weinig studies om het effect bij neuropathische pijn definitief te beoordelen. Tenslotte Neuropathische pijn is moeilijk te behandelen en slechts 1/3 van de patiënten is tevreden met de behandeling, 1/3 ervaart enige mate van verbetering terwijl de rest geen enkele baat van een medicamenteuze behandeling heeft. Traditioneel worden antiepeliptica, antidepressiva, slow-release opioïden en topicale middelen toegepast. Opvallend is dat de meeste effectieve therapie, zoals gedefinieerd door een lage NNT, gezien wordt na behandeling met oude geneesmiddelen zoals amitriptyline en carbamazepine. Ook de klassieke opioïden en tramadol lijken werkzamer dan nieuwe en duurde geneesmiddelen. De hoogste NNT wordt gezien bij de nieuwere antineuropathica als duloxetine en pregabaline. Echter, we moeten oppassen om oude studies (met een cross-over design) met nieuwe (met een longitudinale opzet) te vergelijken. Ook weten we dat in veel studies een beperkt effect gezien wordt door het grote placebo analgetisch effect in de controle groep. En oudere studies zijn vaak kwalitatief slecht door het kleine aantal patiënten en de korte behandelperioden. De IASP beschouwd moderne antiepileptica en antidepressiva als eerstelijns medicatie. Slow-release opioïden worden op basis van potentiële gevaren gezien als tweedelijns behandeling (alhoewel in specifieke situaties slow-release opioïden als eerstelijns medicatie wordt geadviseerd). Bij de behandeling moet een balans gezocht worden tussen de gewenste werking en ongewenste bijwerking. Bijna alle genoemde medicamenten kunnen bijwerkingen geven zoals duizeligheid, slaperigheid, anticholinerge effecten, libido- en potentiestoornissen, of gewichtstoename. Een individueel variabel opbouwschema, waar de patiënt zelf bepaald hoe snel hij de dosering verhoogt, geeft een betere compliantie en pijnreductie. Wees je ervan bewust dat de effectiviteit van de behandeling pas na 4 tot 6 weken te beoordelen is. Tenslotte is het raadzaam om de neuropathische pijn multimodaal aan te pakken met de toepassing van meer dan één medicament. Dit kan een gunstig effect hebben op het bijwerkingenpatroon en een synergistisch effect op de pijnstilling. Referenties (literatuurlijst) zijn bij de auteur op te vragen: m.c.r.bauer@lumc.nl

14 13 nederlands tijdschrift voor anesthesiologie juni 12 pijn en pijnbestrijding De invloed van centrale neuraxisblokkade op de farmacologie van anesthetica M.E. Sitsen, anesthesioloog J. Vuyk, Dr., anesthesioloog Afdeling Anesthesiologie Leids Universitair Medisch Centrum inleiding Dagelijks wordt voor intra- en postoperatieve pijnstilling bij patiënten tijdens chirurgische procedures veelvuldig een epidurale analgesie gecombineerd met algehele anesthesie of sedatie. Ook wordt een spinale anesthesie in patiënten vaak gecombineerd met een vorm van sedatie. Centrale neuraxisblokkade remt de geleiding van sensorische en motorische prikkels naar respectievelijk van de hersenen en heeft vanwege de sympaticusblokkade tevens belangrijke hemodynamische bijwerkingen. Deze beide factoren zijn mogelijk van invloed op de farmacokinetiek (de distributie, redistributie en klaring) en farmacodynamiek (de werking op de receptor) van anesthetica. Verschillende studies laten zien dat wanneer een centrale neuraxisblokkade gecombineerd wordt met intraveneuze sedatie of algehele anesthesie, de dosis van de anesthetica om een bepaald sedatieniveau te bewerkstelligen lager is dan in afwezigheid van een centrale neuraxisblokkade [1, 2]. Ook voor dampvormige anesthetica is een dosissparend effect aangetoond van de aanwezigheid van centrale neuraxisblokkade [3]. De hoogte van de centrale neuraxisblokkade lijkt gerelateerd aan de grootte van het hypnoticasparend effect, waarbij een hogere blokkade een groter sparend effect heeft op de sedatiedosis benodigd om een bepaald sedatieniveau te bewerkstelligen [4]. Tot op de dag van vandaag is nog onduidelijk wat het precieze mechanisme is van het hypnoticasparend effect van centrale neuraxisblokkade. Enerzijds zou de door centrale neuraxisblokkade geïnduceerde hemodynamische verandering van invloed kunnen zijn op de farmacokinetiek van anesthetica (en in het verlengde daarvan de farmacodynamiek), anderzijds zou de deafferentiatie die optreedt na een centrale neuraxisblokkade de farmacodynamiek van hypnotica op directe wijze kunnen beïnvloeden. De hemodynamische effecten van centrale neuraxisblokkade Subarachnoïdale blokkade na een spinale anesthesie gaat gepaard met een bloeddrukdaling. Deze bloeddrukdaling wordt klinisch vaak geïnterpreteerd als een indicatie voor een succesvol geplaatste spinale anesthesie. De hemodynamische bijwerkingen van centrale neuraxisblokkade zijn een direct gevolg van de blokkade van de sympathicus. De grootte van de bloeddrukdaling is direct gerelateerd aan de verspreiding van het lokaal anestheticum in de liquor en de daarmee samenhangende uitgebreidheid van de sympaticusblokkade. Een blokkade van de sympaticusinnervatie veroorzaakt een verlaging van de systemische vaatweerstand en veneuze pooling van bloed [5]. De daling van de bloeddruk na centrale neuraxisblokkade wordt groter met het toenemen van de leeftijd. Verschillende oorzaken zijn hiervoor aan te wijzen. Ouderen hebben een toegenomen sympaticustonus waardoor het wegvallen hiervan een groter effect heeft op de bloeddruk. Dit effect wordt versterkt door het afnemen van de baroreceptorreflex met de leeftijd. Ouderen reageren hierdoor trager en met een lagere uiteindelijke toename van de hartfrequentie op een zelfde bloeddrukdaling in vergelijking met jongere patiënten. Ook neemt met de leeftijd de cardiale comorbiditeit toe. Door kleplijden, een doorgemaakt myocardinfarct of bestaande ritmestoornis kunnen ouderen minder goed met een verhoging van het hartminuutvolume het gemis aan sympaticustonus compenseren waardoor bij ouderen de hemodynamische veranderingen van centrale neuraxisblokkade sterker zijn. Een studie uit 1997,

15 juni 12 nederlands tijdschrift voor anesthesiologie 14 uitgevoerd bij cardiaal belaste oudere mannen met spinale anesthesie, liet een bloeddrukdaling van 33% zien ten gevolge van de daling van de perifere vaatweerstand met pooling van bloed in de onderste extremiteiten, nieren en mesenteriale vaten. De daling in het hartminuutvolume was matig en een gevolg van de verminderde veneuze terugvloed en niet een gevolg van een verminderde cardiale functie [6]. In het algemeen is de verandering van hartminuutvolume een gevolg van een verandering in de balans tussen preload, afterload, contractiliteit en hartfrequentie [7]. De bloeddrukdaling veroorzaakt door spinale anesthesie is het beste te behandelen door een α- en β-adrenerge agonist zoals efedrine, toe te dienen [8]. De hemodynamische effecten van epidurale analgesie zijn net als bij spinale anesthesie afhankelijk van de hoogte ervan en het aantal geblokkeerde segmenten. De balans tussen sympaticus en parasympaticus, het bloedvolume en cardiale conditie bepalen met de grootte van de sympaticusblokkade het effect op de hemodynamiek in de individuele patiënt. Bij een hoge epidurale blokkade ter hoogte van de 1 ste tot de 5 de thoracale wervels worden de cardiale afferente en efferente vezels van het hart (nn. accelerantes) geblokkeerd met verlies van chronotrope en inotrope stimulatie van het myocard. Een direct gevolg hiervan is een daling van de hartfrequentie [9]. Voor patiënten met coronairlijden lijkt deze thoracale epidurale blokkade een gunstig effect te hebben. Bij deze patiëntengroep wordt een verbetering van de linkerventrikelfunctie waargenomen bij hoge epidurale blokkade [10]. Epidurale anesthesie vanaf het niveau van de 5 de thoracale tot en met de 4 de lumbale wervel resulteert, naast een sympathicusblokkade met als gevolg vasodilatatie in de benen en het bekken, ook in een blokkade van de afferente input naar de bijnier, hetgeen de catecholaminerelease dempt [9]. De cerebrale effecten van deafferentiatie Centrale neuraxisblokkade leidt tot afname van sensorische input, dit noemen we deafferentiatie. Deze effecten treden niet alleen op bij centrale neuraxisblokkade maar ook bij een traumatische dwarslaesie. Nog maar 30 jaar geleden meenden neurobiologen dat het menselijk brein nauwelijks in staat was te reageren op schade zoals geïnduceerd door farmaca of trauma. Sinds jaar wordt echter steeds duidelijker dat de somatosensore banen in het centrale zenuwstelsel zich kunnen reorganiseren in reactie op een verwonding of verandering in perifere stimulatie. Traumatische deafferentatie leidt tot onmiddellijk gebrek van excitatoire input naar inhibitoire cellen. Uiteindelijk leidt dit tot een verminderde expressie van inhiberende systemen en een verminderde aanwezigheid van GABA-receptoren na deafferentatie. De hier beschreven plasticiteit van het brein werd initieel voornamelijk beschreven vanuit studies in een dierexperimentele setting. De klinische relevantie in het kader van een door farmaca bewerkstelligde blokkade is vooralsnog onduidelijk. Transsectie van het myelum bij ratten gaat gepaard met een toegenomen corticale hoogvoltage-laagfrequente activiteit in het electro-encefalogram (EEG), hetgeen sterk lijkt op het EEG-patroon zoals waargenomen wordt bij het slow-wave stadium van natuurlijke slaap. Corticale gebieden zijn via netwerken met elkaar verbonden en werken synchroniserend. Als er een gebied, bijvoorbeeld het gedeafferentieerde deel, verandert in activiteit, verandert de rest van het netwerk mee. Dit effect wordt ook gezien bij ratten met een farmacologisch geïnduceerde dwarslaesie van het ruggenmerg [11]. Overduidelijk is dat de hersenen en in het bijzonder de cortex, waarvan voorheen gedacht werd dat het een betrekkelijk statisch systeem betrof, veel dynamischer acteert en snel kan reageren op een veranderende input zoals na een traumatische dwarslaesie of een chemisch geïnduceerd spinale of epidurale blokkade. Deze hersenplasticiteit kan mogelijk mede een verklaring bieden voor de veranderende respons op sedativa na centrale neuraxisblokkade. Centrale neuraxisblokkade beïnvloedt de farmacokinetiek van anesthetica Als gevolg van de sympaticusblokkade door een spinale of epidurale anesthesie verandert de cardiac output, de leverdoorbloeding, de perifere weerstand en daarmee de weefseldoorbloeding. Deze hemodynamische veranderingen kunnen van invloed zijn op de distributie en klaring van intraveneuze anesthetica. Twee studies uit de jaren negentig laten kleine, niet significante, gemeten concentratieverschillen zien, in aanwezigheid van een centrale neuraxisblokkade, in gemeten concentraties van propofol in mensen en in gemeten concentraties van thiopental in ratten [12, 13]. Propofol heeft een hoge extractieratio en de klaring is daarmee gevoelig voor veranderingen in de leverdoorbloeding. Een daling van de leverdoorbloeding gaat gepaard met een verminderde klaring van propofol en daarmee met hogere propofolconcentraties in het bloed. Mogelijk heeft een veranderde flow als gevolg van een centrale neuraxisblokkade naar de extremiteiten een gevolg voor de farmacokinetiek van propofol. Tot slot is in een aantal studies bij patiënten met een dwarslaesie, onderzocht of de dosis anesthetica die nodig is voor intubatie, verminderd is en of het arousalniveau verlaagd is zoals gemeten met een BIS-monitor [14, 15]. De conclusie van deze studies is dat bij een langer bestaande dwarslaesie de inductiedosis verlaagd is. De auteurs van deze studie zoeken de oorzaak hiervoor in een veranderde farmacokinetiek. De verklaring hiervoor ligt mogelijk in het afgenomen vetvrije lichaamsgewicht (Lean Body Mass) en daarmee samengaande verlaagde bloedvolume en dus in een veranderde farmacokinetiek van het gebruikte middel. Veranderde farmacodynamiek van hypnotica bij centrale neuraxisblokkade Een afname van afferente nociceptieve stimuli van het ruggenmerg, sensorische deafferentatie, lijkt één van de belangrijkste mechanismen te zijn die sedatieve effecten veroorzaakt bij centrale neuraxisblokkade.