Richtlijn Hyperhomocysteïnemie INHOUDSOPGAVE

Transcriptie

1 INHOUDSOPGAVE VOORWOORD BIJ NIV RICHTLIJNEN CARDIOVASCULAIR RISICOMANAGEMENT...2 INLEIDING...4 EPIDEMIOLOGISCH ONDERZOEK...4 INDICATIES HOMOCYSTEÏNE BEPALING...6 DEFINITIE HYPERHOMOCYSTEÏNEMIE...6 TABEL. OORZAKEN HYPERHOMOCYSTEÏNEMIE [6]...7 AANVULLEND ONDERZOEK BIJ HYPERHOMOCYSTEÏNEMIE...8 STREEFWAARDE THERAPIE...9 THERAPIE...9 CAVEATS BIJ VITAMINESUPPLETIE...9 FAMILIE-ONDERZOEK OPMERKINGEN REFERENTIES , Nederlandsche Internisten Vereeniging 1

2 VOORWOORD BIJ NIV RICHTLIJNEN CARDIOVASCULAIR RISICOMANAGEMENT Cardiovasculair risicomanagement is een belangrijk bestanddeel van het dagelijks werk van veel internisten. In het kader van het EBRO (Evidence Based Richtlijn Ontwikkeling) programma heeft de NIV in 2001 dan ook besloten een richtlijn cardiovasculair risicomanagement te ontwikkelen. Tezelfdertijd werd onder auspiciën van het Kwaliteitsinstituut CBO de herziening van de bestaande Richtlijn Cholesterol ter hand genomen. Dit resulteerde in een project voor de ontwikkeling van een multidisciplinaire richtlijn voor geïntegreerd cardiovasculair risicomanagement, waarin met name de risicofactoren hypertensie, hypercholesterolemie, diabetes mellitus en roken worden gewogen. Verder is eveneens onder auspiciën van het Kwaliteitsinstituut CBO een multidisciplinaire richtlijn voor diabetische complicaties in de maak. Met de ontwikkeling van zoveel richtlijnen tegelijk is het van belang dat deze richtlijnen met elkaar blijven sporen en dat goed gedefinieerd wordt voor welke categorie patiënten een bepaalde richtlijn geldt. De internist heeft te maken met een selectie uit de algemene populatie. Daarom heeft deze werkgroep zich ten doel gesteld in de eerste plaats een voor de internist relevante selectie van onderwerpen met betrekking tot cardiovasculair risicomanagement te behandelen. De NIV richtlijnen moeten daarbij worden gezien als een aanvulling op de nationale multidisciplinaire richtlijnen zoals die onder auspiciën van het Kwaliteitsinstituut CBO worden ontwikkeld, en die in principe voor de gehele bevolking gelden. In deze NIV Richtlijn worden enkele risicofactoren belicht die in de multidisciplinaire richtlijnen minder uitgebreid of niet aan de orde komen. Voor deze eerste versie betreft het hypertensie, obesitas, verminderde glucosetolerantie, roken en hyperhomocysteïnemie. Ten aanzien van homocysteïnemie conformeert de werkgroep zich aan de aanbevelingen verwoord in de publicatie Homocysteine en hart- en vaatziekten van de Nederlandse Hartstichting uit Ten aanzien van hypertensie heeft de NIV de Europese richtlijn onderschreven (European Guidelines for the management of arterial hypertension, 2003). Hiervan is een samenvatting in het Nederlands opgenomen. Cholesterol vormt naast bloeddruk de ruggengraat van de multidisciplinaire CBO richtlijn. Aan cholesterol hebben wij dan ook niet apart aandacht besteed. Aan dyslipidemie in ruimere zin heeft de Werkgroep evenmin apart aandacht geschonken, mede om te vermijden dat er een handboek over dyslipidemie uit de bus zou komen. Dyslipidemie komt zijdelings aan bod bij obesitas en verminderde glucosetolerantie. De Werkgroep is zich bewust van de beperkingen qua onderwerp, en van de beperkte houdbaarheid van een richtlijn over cardiovasculair risicomanagement. Zo heeft in juli 2004 het Amerikaanse National Cholesterol Education Program (NCEP) alweer een aanscherping 2004, Nederlandsche Internisten Vereeniging 2

3 gepubliceerd van de in 2000 verschenen ATP III (Adult Treatment Panel III) richtlijnen. De Werkgroep heeft gemeend de onderwerpen die zij tot nog toe behandeld heeft niet langer te bewaren maar te moeten bundelen voor een eerste versie van de Richtlijn Cardiovasculair Risicomanagement. De geldigheidsduur van een richtlijn is formeel gesteld op 5 jaar. Iedere 1 à 2 jaar zal worden beoordeeld of er ontwikkelingen zijn die een herziening van de richtlijn nodig maken. In die gevallen zal de validiteit van de richtlijn eerder komen te vervallen. Er zijn nog diverse onderwerpen die aan bod kunnen komen in een eventuele nieuwe, uitgebreidere, versie van de richtlijn. Samenstelling van de werkgroep Dr JD Banga, internist, voorzitter, UMC Utrecht Dr JJ Beutler, internist-nefroloog, Jeroen Bosch Ziekenhuis, loc GZG, Den Bosch Prof dr JBL Hoekstra, internist, AMC Amsterdam Dr AG Lieverse, internist, Maxima Medisch Centrum Eindhoven Dr AH Mudde, internist, Slingeland Ziekenhuis Doetinchem Mw ATM Jorna, internist, coördinator commissie Richtlijnontwikkeling NIV 2004, Nederlandsche Internisten Vereeniging 3

4 Hyperhomocysteïnemie INLEIDING De NIV-Werkgroep Cardiovasculair Risicomanagement (hierna aangeduid als werkgroep ) heeft nagegaan in hoeverre er specifiek voor internisten een richtlijn of aanbeveling ten aanzien van diagnostiek, opsporing en behandeling van hyperhomocysteïnemie moest worden geschreven. In 2001 is onder auspiciën van de Nederlandse Hartstichting (NHS) een publicatie verschenen: Homocysteïne en hart- en vaatziekten.[1] Dit is een verslag van een door de NHS ingestelde Werkgroep Homocysteïne (voorzitter: dr. H.J. Blom), onder redactie van E.A.M. Franke. Deze publicatie vormt het eerste Nederlandse nationale advies over diagnostiek en behandeling van hyperhomocysteïnemie als risicofactor voor atherosclerose en trombose. De Hartstichting heeft tevens een informatievel uitgegeven, Cijfers en feiten: Homocysteïne en hart- en vaatziekten, waarin de conclusies en aanbevelingen bondig en praktisch worden samengevat. Deze bronnen geven waardevolle informatie op een genuanceerde manier. De Werkgroep conformeert zich aan het in bovengenoemd rapport gestelde. Er lijkt een causaal verband tussen de hoogte van de homocysteïnespiegel en het risico op cardiovasculaire ziekte (atherothrombose) en veneuze trombo-embolie. De invloed van een verhoogd homocysteïnegehalte op ziekte en sterfte lijkt gering, doch consistent. Er is echter nog geen overtuigend bewijs voor een gunstig effect van therapeutische verlaging van de homocysteïnespiegel op het risico van cardiovasculaire ziekte of sterfte. Tegelijkertijd zijn er aanwijzingen dat op bevolkingsniveau het homocysteïnegehalte verlaagd kan worden door de dagelijkse hoeveelheid B-vitamines in de voeding te verhogen.[2] In de Verenigde Staten gebeurt dit systematisch door aan graanproducten foliumzuur toe te voegen. Met de huidige beschikbare informatie kan een beslissing om over te gaan tot therapeutische verlaging van de homocysteïnespiegel alleen berusten op een individuele afweging per patiënt. EPIDEMIOLOGISCH ONDERZOEK De relatie tussen homocysteïnespiegel en cardiovasculaire aandoeningen is sterker in retrospectieve onderzoeken van bloedmonsters verzameld na het ontstaan van de ziekte, dan in prospectieve studies bij personen zonder cardiovasculaire voorgeschiedenis. Na correctie voor bekende cardiovasculaire risicofactoren en regressie dilutie bias in de prospectieve onderzoeken, 2004, Nederlandsche Internisten Vereeniging 4

5 blijkt een 25% lager dan gemiddelde homocysteïnewaarde (ongeveer 3 µmol/l lager) een verminderd risico op te leveren: voor ischemische hartziekte, 11% lager (OR, 0,89; 95% betrouwbaarheidsinterval 0,83-0,96), en voor herseninfarct 19% lager (OR 0,81; 95% betrouwbaarheidsinterval 0,69-0,95).[3] Deze meta-analyse suggereert dat homocysteïne hooguit een bescheiden onafhankelijke voorspellende waarde heeft voor het risico op ischemische hartziekte en beroerte in gezonde bevolkingen. Het is onduidelijk wat de relatieve bijdrage van genetische variatie en voeding is aan de homocysteïneconcentratie in het bloed. Een veelvoorkomende enkele mutatie in het methyleen tetrahydrofolaatreductase (MTHFR) gen gaat gepaard met een toename van homocysteïnespiegels van 20%. Een meta-analyse van MTHFR polymorfisme en cardiovasculair risico toont aan dat er een gering doch wel significant hoger risico van ischemische hartziekte en van veneuze trombo-embolie bestaat voor personen met de MTHFR mutatie.[4] Uit deze metaanalyse van prospectief uitgevoerde onderzoeken blijkt dat er een significante relatie bestaat tussen homocysteïne concentraties en ischemische hartziekte en herseninfarct, even groot als de verwachte relatie met MTHFR polymorfisme. De onderzoeken met betrekking tot MTHFR polymorfisme en tot homocysteïne leveren beide sterke aanwijzingen voor een causale relatie tussen homocysteïne en cardiovasculaire ziekte of veneuze trombo-embolie. De voedingsstatus en de beïnvloeding daarvan is misschien wel een belangrijker determinant van de homocysteïnespiegel dan de genetische variatie.[5] De meeste epidemiologische onderzoeken tonen een relatie tussen vitaminestatus (bloedspiegels of inname van foliumzuur, vitamine B6 en B12) en homocysteïnespiegels en cardiovasculaire ziekte.[6] In de Nurses Health Studie werd een prospectief onderzoek naar de relatie tussen inname van foliumzuur en het risico op beroerte onderzocht.[7] In dit omvangrijke observationele onderzoek werd geen relatie tussen foliumzuurinname en beroerte gevonden. Op basis van de gegevens uit trials en observationele studies is berekend (maar niet proefondervindelijk aangetoond) dat een afname van het homocysteïnegehalte met 3 µmol/l (te bereiken met een dagelijkse inname van 0,8 mg foliumzuur met de voeding) het risico op ischemische hartziekten kan verlagen met 16%, het risico op diepe veneuze trombose met 25%, en het risico op beroerte met 24%.[8] In de Verenigde Staten en Canada zijn producenten van cereals wettelijk verplicht foliumzuur aan hun graanproducten toe te voegen. In die landen lijkt vergelijkend onderzoek naar het effect van vitaminesuppletie op homocysteïnespiegels en cardiovasculaire ziekte en sterfte nauwelijks meer haalbaar. [9] In de VISP studie werden , Nederlandsche Internisten Vereeniging 5

6 patiënten na een niet-invaliderend herseninfarct gerandomiseerd voor behandeling met een hoge dosis B-vitamines (25 mg pyridoxine, 0,4 mg cobalamine, 2,5 mg foliumzuur) of een lage dosis van deze vitamines (200 µg pyridoxine, 6 µg cobalamine, 20 µg foliumzuur).[10] Na 2 jaar was het verschil in homocysteïnespiegels gemiddeld 2 µmol/l terwijl er geen verschil in cardiovasculaire eindpunten was. Alles bij elkaar genomen is homocysteine een van de nieuwe risicofactoren voor hart- en vaatziekten waarvan de betekenis in de praktijk nog niet volledig duidelijk is. Behalve voor homocysteïne geldt dit ook voor o.a. C-reactief proteïne, lipoproteïne (a) en fibrinogeen. [11,12] INDICATIES HOMOCYSTEÏNE BEPALING (volgens rapport NHS) [1] Patiënten met coronaire hartziekten, een herseninfarct of TIA, perifeer arterieel vaatlijden, nierinsufficiëntie, een diepe veneuze thrombose of een embolie indien trombofilie-screening geïndiceerd is, en personen met een hoog risico op hart- en vaatziekten ( 20% in de komende 10 jaar, conform risicotabellen Herziening Richtlijn Hoge Bloeddruk CBO/NHS 2000). of: Klinische verdenking op klassieke homocystinurie (blijft hier buiten beschouwing). DEFINITIE HYPERHOMOCYSTEÏNEMIE (volgens Rapport NHS [1] en AHA [14]) Homocysteïne 15 µmol/l Gemiddelde van 2 bepalingen, met een tussentijd van 1 tot 4 weken gemeten, tweede bepaling nuchter (na een vasculaire gebeurtenis in de stabiele fase). Herhaling van 1 e meting is niet nodig indien 1 e waarde < 10 µmol/l of > 20 µmol/l. Homocysteïne 15 µmol/l is een indicatie voor behandeling (in elk geval bij patiënt met indicatie voor bepaling homocysteïne, zoals hiervoor omschreven). NB. De Amerikaanse richtlijn (AHA) neemt als bovengrenswaarde 10 µmol/l aan en als behandeldoel <10 µmol/l. De evidence om deze strengere norm als richtlijn te nemen ontbreekt. 2004, Nederlandsche Internisten Vereeniging 6

7 Klassieke homocystinurie: zeer hoge homocysteïnespiegels (> 100 µmol/l), uitscheiding van homocysteïne via de nieren, prevalentie 1: inwoners, Marfanachtig uiterlijk (lang en tenger), oogafwijkingen (lensluxatie), mentale retardatie, vaak overlijden < 40 e jaar tgv hart- en vaatziekten, erfelijke enzymdeficiëntie (meestal cystathion β-synthase), autosomaal recessief. TABEL. OORZAKEN HYPERHOMOCYSTEÏNEMIE [6] Enzymdeficiënties en mutaties Cystathione β-synthase Methionine synthase Methyleentetrathydrofolaatreductase Cobalamine mutaties Vitamine deficiënties Foliumzuur Vitamine B6 Vitamine B12 Toegenomen methionine consumptie Demografische eigenschappen Toenemende leeftijd Mannelijk geslacht Tabaksgebruik Lichamelijke inactiviteit Postmenopausale status Chronische aandoeningen Afgenomen nierfunctie SLE Maligniteiten Hyperproliferatieve ziekten Ernstige psoriasis Hypothyreoidie Diabetes mellitus Transplantatie Acutefaserespons op ziekte Medicamenten Orale anticonceptiva Anticonvulsiva (fenytoine, carbamazepine) Foliumzuurantagonisten (MTX, trimethoprim) Vitamine B12 antagonisten (stikstofoxide, metformine, omeprazol) Vitamine B6 antagonisten (INH, theofylline) Cholesterolverlagende medicamenten (fibraten, cholestyramine, colestipol, nicotinezuur) Cyclosporine 2004, Nederlandsche Internisten Vereeniging 7

8 AANVULLEND ONDERZOEK BIJ HYPERHOMOCYSTEÏNEMIE (volgens aanbevelingen NHS en AHA) Anamnese: Geslacht: mannen homocysteïne 10-20% hoger dan vrouwen Leeftijd: homocysteïne stijgt met 5-10% per 10 jaar Medicatiegebruik: cyclosporine, L-dopa, fibraat, orale anticonceptiva, sulfasalazine. Antagonisten van foliumzuur: cholestyramine, colestipol, methotrexaat, trimethoprim, phenytoïne, carbamazepine. Antagonisten van vitamine B 12 : metformine, omeprazol. Antagonisten van vitamine B 6 : INH, theophylline. Voeding: folaat in fruit, groenten, brood, aardappelen, melkprodukten Reden voor malabsorptie van vitamines (pernicieuze anemie, atrofische gastritis, malabsorptie syndroom) Alcoholgebruik: homocysteïne hoger bij alcoholabusus Nierfunctiestoornis, hypothyreoïdie of SLE: homocysteïne hoger Laboratorium: vitamine B12 (=cyanocobalamine), foliumzuur, kreatinine Binnen het normale beleid aangaande preventie van hart- en vaatziekten is er geen plaats voor moleculair-genetisch diagnostisch onderzoek naar de oorzaak van hyperhomocysteïnemie. Methioninebelastingstest (volgens rapport NHS en AHA) Terughoudendheid bij de uitvoering hiervan wordt aangeraden vanwege de beperkte wetenschappelijke onderbouwing en vanwege de praktische bezwaren. Mogelijke indicatie: bij patiënten met een hoog risico op een vasculair accident en een normaal nuchter homocysteïne. Uitvoering: patiënt nuchter vanaf uur s nachts, orale dosis L-methionine 100 mg/kg lichaamsgewicht, homocysteïne meten vooraf (9.00 uur) en na 6 uur (15.00 uur). Na afname van 9.00 uur kan patiënt ontbijten en later lunchen (eiwitinname beperkt houden). 2004, Nederlandsche Internisten Vereeniging 8

9 Gestoord indien homocysteïne na methioninebelasting 55 µmol/l of absolute stijging ten opzichte van uitgangswaarde > 30 µmol/l. STREEFWAARDE THERAPIE (volgens rapport NHS) Nuchter homocysteïne < 12 µmol/l THERAPIE (om praktische redenen afwijkend van advies in rapport NHS) 1) Start foliumzuur 5 mg/dag. 2) Tekort aan vitamine B 12 zo nodig suppleren. 3) Bij gestoorde methioninebelastingstest of refractaire hyperhomocysteïnemie: overweeg vitamine B 6 (=pyridoxine) 50 mg/dag toe te voegen. 4) Bij refractaire hyperhomocysteïnemie: overweeg betaïne-anhydricum 2х3 gram/dag. Klassieke homocystinurie: vitamine B 6 ( mg/dag) ± foliumzuur (5 mg/dag), betaïne (3-9 g/dag) en/of methioninebeperking. CAVEATS BIJ VITAMINESUPPLETIE (volgens rapport NHS) Foliumzuur: vertraagde diagnose van gecombineerde strengziekte bij patiënten met ernstige vitamine B 12 deficiëntie. Vitamine B 12 : geen belangrijke bijwerkingen. Vitamine B 6 : in hoge doseringen (> 250 mg/dag) kans op sensorische neuropathie. 2004, Nederlandsche Internisten Vereeniging 9

10 FAMILIE-ONDERZOEK (volgens rapport NHS) Indicaties voor onderzoek familieleden van patiënt met hyperhomocysteïnemie conform indicaties homocysteïne bepaling bij indexpatiënt. OPMERKINGEN In meerdere onderzoeken is een gunstig effect van 5 mg foliumzuur op de endotheelfunctie aangetoond, een effect dat onafhankelijk van het effect op de hoogte van het homocysteïne lijkt tot stand te komen. [15] Zelfs bij een sterke risicofactor zoals familiaire hypercholesterolemie blijkt toediening van foliumzuur de endotheelfunctie te herstellen.[16] Er zijn tot op heden slechts enkele interventiestudies met klinische eindpunten gepubliceerd: 553 patiënten werden post-ptca, ongeacht de uitgangswaarde van homocysteïne, gerandomiseerd voor behandeling met foliumzuur 1 mg/dag, vitamine B µg/dag en vitamine B 6 10 mg/dag, of placebo. Na een follow-up duur van 11 maanden was er een significant verschil in het gecombineerde eindpunt (sterfte, niet-fataal myocardinfarct, noodzaak voor nieuwe revascularisatie-procedure) ten gunste van de behandelde groep: RR 0.68 (95% BI ).[17] In de Swiss Heart Study werd met de combinatie van foliumzuur (1 mg/d), vitamine B12 (400 µg/d) en vitamine B6 (10 mg/d) gedurende 6 maanden gebruikt na PTCA een significante reductie van het gecombineerde eindpunt dood, niet-fataal myocardinfarct en noodzaak tot reïnterventie gezien na 6 en 12 maanden.[18] De toediening van een combinatie van foliumzuur, vitamine B6 en B12 (eerste dosis intraveneus, gevolgd door orale doses) aan patiënten na plaatsing van een coronaire stent ging gepaard met een verhoogd risico op in-stent restenose en de noodzaak van revascularisatie.[19] Dit nadelige effect gold niet voor personen met een uitgangswaarde homocysteïne >15 micromol/l, personen met diabetes, en vrouwen. Deze laatste auteurs wijzen erop dat toediening van B vitamines een gunstig effect in sommige groepen en een nadelig effect in andere groepen kan hebben. Door de uiteenlopende resultaten van de weinige trials die tot nu toe gepubliceerd zijn is ook verdedigbaar om hyperhomocysteïnemie niet op te sporen en te behandelen, omdat een gunstig effect van de behandeling op hart- en vaatziekten (nog) niet afdoende is bewezen. 2004, Nederlandsche Internisten Vereeniging 10

11 REFERENTIES 1. Franke EAM (red) Homocysteine en hart- en vaatziekten. Den Haag, Nederlandse Hartstichting, ISBN Jacques PF et al. The effect of folate fortification on plasma folate and total homocysteine concentrations. N Engl J Med 1999;340: Homocysteine Studies Collaboration. Homocysteine and risk of ischemic heart disease and stroke: a meta-analysis. JAMA 2002;288: Klerk M et al. MTHFR 677C T polymorphism and risk of coronary heart disease. A metaanalysis. JAMA 2002;288: Appel LJ et al. Effect of dietary patterns on serum homocysteine. Results of a randomized, controlled feeding study. Circulation 2000;102: Eikelboom JW et al, Homocyst(e)ine and cardiovascular disease: a critical review of the epidemiologic evidence. Ann Intern Med 1999;131: Al-Delaimy WK et al, Folate intake and risk of stroke among women. Stroke 2004;55: Wald DS, Law M, Morris JK, Homocysteine and cardiovascular disease: evidence on causality from a meta-analysis. BMJ2002;325: Bostom AG et al. Power shortage: clinical trials testing the homocysteine hypothesis against a background of folic-acid fortified cereal grain flour. Ann Intern Med 2001;135: Toole JF et al. Lowering homocysteine in patients with ischemic stroke to prevent recurrent stroke, myocardial infarction, and death. The Vitamin Intervention for Stroke Prevention (VISP) randomized controlled trial. JAMA 2004;291: Hackam DG et al, Emerging risk factors for atherosclerotic vascular disease. A critical review of the evidence. JAMA 2003;290: Ridker PM et al. Established and emerging plasma biomarkers in the prediction of first atherothrombotic events. Circulation 2004;109[suppl IV]:IV-6 IV-19.) 13. Werkgroep Herziening Richtlijn Hoge Bloeddruk. Hoge Bloeddruk. Herziening Richtlijn. Kwaliteitsinstituut voor de gezondheidszorg CBO en Nederlandse Hartstichting. Alphen aan den Rijn, Van Zuiden Communications, Malinow MR et al. Homocyst(e)ine, diet, and cardiovascular diseases. A statement for the health care professionals from the Nutrition Committee, American Heart Association. Circulation 1999;99: Doshi SN, et al. Folic acid improves endothelial function in coronary artery disease via mechanisms largely independent of homocysteine lowering. Circulation 2002;105: Verhaar M.C. et al. 5-methyltetrahydrofolate, the active form of folic acid, restores endothelial function in familial hypercholesterolemia. Circulation 1998;98: Schnyder G et al. Decreased rate of coronary restenosis after lowering of plasma homocysteine levels. NEJM 2001;345: Schnyder G, et al. Effect of homocysteine-lowering therapy with folic acid, vitamin B12, and vitamin B6 on clinical outcome after percutaneous coronary intervention. The Swiss Heart Study: a randomized controlled trial. JAMA 2002;288: Lange H et al. Folate therapy and in-stent restenosis after coronary stenting. N Engl J Med 2004;350: , Nederlandsche Internisten Vereeniging 11