DATUM AANPASSING VERSIE. februari 2010 Eerste versie openbaar verslag 1

Transcriptie

1 Vastgesteld d.d. Openbaar verslag van de 699e vergadering van het 23 december 2009 College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, donderdag 12 november 2009 te Den Haag DATUM AANPASSING VERSIE februari 2010 Eerste versie openbaar verslag 1 27 september Helemaal aangepast definitief Opening 1.1.a Conflicts of Interest 1.2 Vaststellen agenda 1.3 Collegeverslagen en actiepunten 1.4 Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten 2 Bezwaarschriftencommissie 3 Producten 3.1 Producten Europees (NL=(co)rapp of NL=RMS) 3.1.a Yasmin - drospirenon bevattende COCs ethinylestradiol 0,03 mg, drospirenon 3 mg Anticonceptie 3.1.b Avandamet rosiglitazon/metformine 3.1.c Implanon 68 mg, implantaat voor subdermaal gebruik etonogestrel Anticonceptie De productnaam is tussentijds gewijzigd in Implanon NXT. 3.1.d Quetiapine Pharmaprojects- Sildenafil Apotex sildenafil citraat/quatiapine fumarate Sildenafil: Treatment of men with erectile dysfunction, which is the inability to achieve or maintain a penile erection sufficient for satisfactory sexual performance. In order for Sildenafil to be effective, sexual stimulation is required. Quetiapine: in the treatment of schizophrenia, moderate to severe manic episodes and major depressive episodes in bipolar disorder 3.2 Producten Europees (overigen) 3.2.a Herceptin trastuzumab Herceptin is indicated for the treatment of patients with metastatic breast cancer whose tumours overexpress HER2 (...) 3.2.b Erbitux cituximab Erbitux is indicated for the treatment of patients with epidermal growth factor receptor (EGFR)-expressing, KRAS wild-type metastatic colorectal cancer in combination with chemotherapy as a single agent in patients who have failed oxaliplatin- and irinotecanbased therapy and who are intolerant to irinotecan. Erbitux in combination with radiation therapy is indicated for the treatment of patients with locally advanced squamous cell cancer of the head and neck. 699e Collegevergadering 12 november pagina 1

2 3.2.c Oralair 100 IR/300 IR en Oralair 300 IR; Keolium 100 IR/300 IR en Kelolium 300 IR graspollenextract Treatment of grass pollen allergic rhinitis with or without conjunctivitis in adults, adolescents and children (above the age of 5) with clinically relevant symptoms, confirmed by a positive cutaneous test and/or a positive titre of the specific IgE to the grass pollen. 3.2.d Avastin 25 mg/ml bevacizumab Avastin (bevacizumab) in combination with fluoropyrimidine-based chemotherapy is indicated for treatment of patients with metastatic carcinoma of the colon or rectum. Avastin in combination with paclitaxel is indicated for first-line treatment of patients with metastatic breast cancer. Avastin, in addition to platinum-based chemotherapy, is indicated for first-line treatment of patients with unresectable advanced, metastatic or recurrent nonsmall cell lung cancer other than predominantly squamous cell histology. Avastin in combination with interferon alfa-2a is indicated for first line treatment of patients with advanced and/or metastatic renal cell cancer. 3.2.e Thyrogen thyrotropin alfa Thyrogen (thyrotropin alfa) is indicated for use with serum thyroglobulin (Tg) testing with or without radioiodine imaging for the detection of thyroid remnants and well-differentiated thyroid cancer in post-thyroidectomy patients maintained on hormone suppression therapy (THST). Low risk patients with well-differentiated thyroid carcinoma who have undetectable serum Tg levels on THST and no rhtsh-stimulated increase of Tg levels may be followed-up by assaying rhtsh-stimulated Tg levels. Thyrogen (thyrotropin alfa) is indicated for pre-therapeutic stimulation in low risk (see section 5.1) post-thyroidectomy patients maintained on thyroid hormone suppression therapy (THST) for the ablation of thyroid remnant tissue (in combination) with 100 mci (3.7 GBq) radioactive iodine. 3.2.f 3.2.g Agendapunt vervallen Tepadina 15 mg, poeder voor oplossing voor infusie thiotepa Tepadina is indicated as conditioning treatment prior to conventional haematopoietic progenitor cell transplantation (HPCT) in adult and paediatric patients. 3.3 Producten Nationaal 4 Geneesmiddelenbewaking 4.1 Producten in het kader van geneesmiddelenbewaking 4.1.a PhVWP-agenda november Overige zaken in het kader van geneesmiddelenbewaking 5 Agenda s voor intern gebruik 6 Adviezen, Wetenschappelijke zaken en Beleidszaken 6.1 Wetenschappelijke Adviezen 6.2 Note for Guidances (draft) besprekingen 6.3 Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken 6.4 Beleidszaken (niet-productgebonden) 7 Verslagen voor intern gebruik 8 Rondvraag 9 Sluiting 699e Collegevergadering 12 november pagina 2

3 Agendapunt 1.1 Opening De voorzitter opent de 699 e Collegevergadering en heet alle aanwezigen welkom. Agendapunt 1.1.a Conflicts of Interest Er zijn geen meldingen van Conflicts of Interest. Agendapunt 1.2 Vaststelling Agenda Agendapunt 3.2.f is komen te vervallen. Met inachtneming van deze wijziging wordt de agenda vastgesteld. Agendapunt 1.3 Collegeverslagen en actiepunten Er zijn geen Collegeverslagen en/of actiepunten geagendeerd. Agendapunt 1.4 Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten Promotie over antidepressiva bij patiënten met diabetes Op 11 november 2009 promoveerde dhr. Derijks aan de Universiteit Utrecht op het onderwerp antidepressiva bij patiënten met diabetes (suikerziekte). Antidepressiva beïnvloeden mede de glucosehuishouding bij patiënten met diabetes. Omdat depressie in combinatie met diabetes vaak voorkomt, is de impact op bevolkingsniveau groot. Het effect van antidepressiva op diabetes kan gunstig, maar ook ongunstig zijn, afhankelijk van het type antidepressivum. De promovendus heeft een analyse gemaakt van de verschillende moleculaire eigenschappen van antidepressiva en van de bijwerkingenpatronen. Er wordt onder andere opgemerkt dat bij alle SPC s van alle SSRI s staat vermeld dat de middelen diabetogeen kunnen zijn, behalve bij fluvoxamine. Update H1N1/ Mexicaanse griep Er is een voorstel om in de SPC s van Pandemrix en Focetria op te nemen dat één dosering van de vaccins voldoende immunogeniciteit tegen de Mexicaanse griep geeft. Hierover zal in de CHMP worden gediscussieerd. Voor Pandemrix zijn data van kinderen van 6 t/m 35 maanden ingestuurd, voor Focetria zijn data ingestuurd van kinderen van 3 t/m 8 jaar en 9 t/m 17 jaar. De Nederlandse beoordelaar is van mening dat met deze data nog onvoldoende is aangetoond dat één dosering voldoende is, aangezien alleen HI (de antistof tegen hemagglutinine) data zijn aangeleverd en niet de microneutraliserende antistoffen. De beperkte data kunnen in 5.1 worden genoemd. Voor Pandemrix zijn data ingestuurd van co-administratie met het seizoensvaccin Fluarix bij personen boven de 60 jaar, waarbij is waargenomen dat er geen interferentie van immunogeniciteit optreedt. Dit kan in de SPC worden gezet. Voor Focetria zijn deze data niet aangeleverd. Q-pan is een Canadees vaccin dat gerelateerd is aan Pandemrix, met hetzelfde adjuvant (AS03). Bij Q-pan treden quality problemen op: er vormen zich aggregaten in het vaccin die lijken te verdwijnen op het moment dat het adjuvant wordt toegevoegd, maar dit is niet helemaal duidelijk en het is ook onzeker wat de consequenties van de aggregaten zijn op immunogeniciteit of op safety. Er wordt samen met de firma naar een oplossing gezocht. Mochten de aggregaten reeds in de vaccins zitten die in de studies zijn gebruikt die de firma nu gedaan heeft, en de uitkomsten zijn gunstig voor wat betreft immunogeniciteit en safety, dan is aan te nemen dat de aggregaatvorming op zich geen probleem is. Celvapan: de ingestuurde data zijn onvoldoende om de suggestie weer te geven in de SPC dat één dosering voldoende zou zijn. Er blijft staan dat twee doseringen noodzakelijk zijn. Dit Europees geregistreerde product is niet beschikbaar voor de Nederlandse bevolking, ook niet op aanvraag. Vanuit het College wordt opgemerkt dat de bevolking van 60 jaar en ouder is gedefinieerd als risicogroep, terwijl juist deze groep al immuun lijkt te zijn vanwege 699e Collegevergadering 12 november pagina 3

4 een H1N1 uitbraak in de jaren 50 van de 20 ste eeuw. Een recente studie in de New England Journal of Medicine heeft aangetoond dat deze leeftijdsklasse inderdaad al antistoffen heeft. Sommige Europese landen hebben geen vaccinatieadvies gegeven voor mensen ouder dan 60 jaar. Het is dan ook de vraag of de leeftijdsindicatie in Nederland juist gedefinieerd is, maar dit zal uit voortschrijdend inzicht moeten blijken. Agendapunt 2 Bezwaarschriftencommissie Er zijn geen bezwaarschriften geagendeerd. 699e Collegevergadering 12 november pagina 4

5 Agendapunt 3.1 Agendapunt 3.1.a Producten Europees (NL=(co)rapp of NL=RMS) Yasmin (ethinylestradiol 0,03 mg, drospirenon 3 mg) filmomhulde tabletten, 0,03/3 mg Anticonceptie Wederzijdse Erkennings Procedure RVG ATC-code = G03AA12 Zaaknummer = Reference Member State = Nederland N.a.v. de PhVWP van september 2009 heeft NL als RMS aan de MAH van innovatorproduct Yasmin het volgende gevraagd: 1. to comment on the two studies published in the British Medical Journal issue of August 2009 which have evaluated venous thrombotic risk of oral contraceptives, 2. to consider whether the data of these two studies warrant an update of the current SPC text on the VTE risk of Yasmin, which is currently covering the results of the EURAS study Module 5, klinisch farmacologisch Yasmin is in 1999 in Nederland geregistreerd en Europees geregistreerd in 2000 met Nederland als RMS, onder voorwaarde dat er een grote studie moest worden gemaakt naar de incidentie van VTE versus de tweede generatiepil met levonorgestrel erin. De firma is gevraagd om uit te sluiten dat er een tweevoudig risico versus levonorgestrel pillen optrad. Een tweevoudig risico wordt namelijk toebedacht aan het gebruik van derde generatie pillen. De firma heeft de studie uitgevoerd. Hier kwam een relatief risico uit verstus levongestrel van 1,05 en een betrouwbaarheidsinterval van 0,7 tot 1,8. De FDA heeft ook een studie gevraagd als post approval commitment. Deze is gebaseerd op een verzekeringsdatabase, hier kwam een relatief risico uit van 1 met een betrouwbaarheidsinterval van 0,6 tot 1,9. Mede op basis van de EURAS studie is de SPC aangepast, er stond een tekst met een extra waarschuwing voor de derde generatiepillen. Er is een aparte alinea gemaakt voor Yasmin, waarin o.a. staat dat het risico voor wat betreft VTE in dezelfde range valt als tweede generatiepillen. De firma heeft dit aangegrepen om in promotiemateriaal te beweren dat het een net zo hoog risico heeft als de tweede generatiepil. Er zijn nu twee nieuwe publicaties, waarbij methodologische epidemiologische kanttekeningen kunnen worden geplaatst, maar overall zijn het betrouwbare studies. Hieruit kan worden geconcludeerd dat het risico op VTE bij Yasmin hoger ligt dan bij de tweede generatie pillen, maar nog niet zo hoog als dat bij de derde generatie pillen. De Nederlandse beoordelaar zal een voorstel voor een SPC tekstwijziging formuleren waarin de voorgaande zin wordt afgedekt, waardoor voor de voorschrijvende artsen duidelijk is wat wordt bedoeld, maar zonder expliciet de tweede en derde generatie anticonceptiepillen te benoemen. Het College besluit dat de SPC van Yasmin moet worden aangepast, omdat uit twee nieuwe studies blijkt dat het risico op VTE groter is dan uit eerdere studies is gebleken. 699e Collegevergadering 12 november pagina 5

6 Agendapunt 3.1.b Avandamet (rosiglitazon/metformine) filmcoated tablets Treatment of pulmonary arterial hypertension (WHO Group 1) Centrale Procedure RVG: 71791, 72250, 71794, ATC-code = A10BD03 Zaaknummer = Rapporteur = Nederland, Co-Rapporteur = België Het betreft de 1 e ronde van een variatie via de centrale procedure voor de aanpassing van de SPC naar aanleiding van de resultaten van de Record studie. Deze variatie is ook ingediend voor Avandia (Zweden = Rapporteur) en Avaglim (Nederland = Rapporteur). De rapporten voor deze drie procedures zijn gelijk. Module 5, klinisch farmacologisch In het verleden zijn deze middelen in een negatief daglicht gekomen door een metaanalyse die gebiased leek te zijn en waar veel kritiek op was. Dit heeft geleid tot onrust. De Record studie maakt duidelijk dat er geen duidelijke verschillen zijn betreffende het optreden van ischemische hartziekten. Het pro-trombotische effect van deze middelen staat nog steeds ter discussie, maar het is minder duidelijk aanwezig dan twee jaar geleden gesuggereerd werd. De voorarm- en voetfracturen worden niet meer bevestigd, het voorstel is om hier de SPC ook op aan te passen. Opgemerkt wordt dat hartfalen bij dit middel is bevestigd, zowel dierexperimenteel als farmacologisch. Er is een toename van preload en vochtretentie, wat leidt tot een toename van kans op hartfalen. Het College besluit dat de SPC moet worden aangepast naar aanleiding van de bevindingen uit de Record studie voor wat betreft incidentie van ischemische hartziekten en fracturen bij gebruik van dit middel. 699e Collegevergadering 12 november pagina 6

7 Agendapunt 3.1.c Implanon (etonogestrel) implantaat, 68 mg Anticonceptie Wederzijdse Erkennings Procedure RVG: ATC-code = G03AC08 Zaaknummer = Reference Member State = Nederland De productnaam is tussentijds gewijzigd in Implanon NXT. Het betreft de 1 e ronde van een variatie via de wederzijdse erkenningsprocedure voor een nieuwe applicator. Module 3, chemisch farmaceutisch In het verleden is het voorgekomen dat artsen het implantaat niet goed hebben geplaatst, bijvoorbeeld in de spieren, waarna het niet meer terug te vinden was. Nu is er een applicator ontworpen waarbij alleen maar ondiep kan worden geplaatst. Mocht er alsnog onzekerheid ontstaan over het juist plaatsen van de applicator in de patiënt, dan kan een CT-scan worden gedaan. De applicator moet CE-gecertificeerd zijn. De chemisch beoordelaar heeft other concerns over de in vitro afgifte van het bariumsulfaat. Omdat het product gamma wordt gesteriliseerd moet worden gekeken of dit geen invloed heeft op de uitkomst van de in vitro profielen. De firma moet dit bevestigen. Ook wordt de firma gevraagd om een verklaring te geven over het verschil dat is waargenomen tussen in vitro afgifte van patches die voor de markt zijn en in vitro afgifte van de klinische batches. Het zou niet moeten veranderen, tenzij kan worden aangegeven dat er geen effect is op in vivo afgifte. Module 5, klinisch farmacologisch Er is een major objection geformuleerd omdat er essentiële data in de bioequivalentiestudie ontbreken. Naar verwachting heeft de firma deze data wel en kan dit worden opgelost. De RMP is aangepast. De firma moet gedurende drie jaar onderscheid kunnen maken tussen meldingen van bijwerkingen van het nieuwe en van het oude product. De verwachting is dat er geen andere safety issues zullen optreden dan reeds bij het oude implantaat zijn waargenomen. Een lidstaat was bij de tweede renewal van dit product negatief en dit heeft geleid tot een CHMP arbitrageprocedure. Deze lidstaat heeft geen gelijk gekregen, maar er is wel afgesproken om e.e.a. opnieuw vast te leggen, onder andere in dit extra RMP. Het College is vooralsnog negatief over de aangevraagde type II variatie, er zijn nog major objections, o.a. over de bioequivalentie. Echter, indien de gestelde major objections worden opgelost wijzigt het standpunt van het College naar positief en hoeft het product niet meer terug te komen in de Collegevergadering. 699e Collegevergadering 12 november pagina 7

8 Agendapunt 3.1.d Sildenafil Apotex, Quetiapine Farmaprojects, Quetiapine A, Quetiapine Glenmark (sildenafil citraat/ quatiapine fumarate) Sildenafil: filmomhulde tabletten 25/50/100 mg, Quetiapine: filmomhulde tabletten 25/50/150/ 200/300 mg Sildenafil: Treatment of men with erectile dysfunction, which is the inability to achieve or maintain a penile erection sufficient for satisfactory sexual performance. In order for Sildenafil to be effective, sexual stimulation is required. Quetiapine: in the treatment of schizophrenia, moderate to severe manic episodes and major depressive episodes in bipolar disorder. Decentrale Procedure Sildenafil: RVG , , Quetiapine: RVG /63/64/65/66 RVG /500/501/502/503 RVG /505/509/510/511 ATC-code = Sildenafil: G04BE03, Quetiapine:N05AH04 Zaaknummer = Sildenafil: , Quetiapine: 57415, 58124, Reference Member State = Nederland Sildenafil: Het betreft de 1 e ronde van een aanvraag via de decentrale procedure. Quetiapine: Het betreft de 3 e ronde van een aanvraag via de decentrale procedure. Module 3, chemisch farmaceutisch & Module 4, experimenteel farmacologisch - toxicologisch De Nederlandse beoordelaar vraagt het College een standpunt in te nemen over hoe omgegaan moet worden met de guideline, naar aanleiding van twee producten. Er zijn zitten potentiële genotoxische impurities in beide producten. Dit is een theorie naar aanleiding van de structuurformule, er zijn geen aanwijzingen uit de praktijk dat er onzuiverheden in de stoffen zitten. De Nederlandse chemisch beoordelaar heeft in een major objection gesteld dat de firma van Quetiapine moet aantonen dat het middel niet genotoxisch is. Echter, in de guideline staat dat alleen bij nieuwe werkzame bestanddelen deze vragen moeten worden gesteld. Indien het gaat om een bekend werkzaam bestanddeel, mag deze vraag alleen worden gesteld indien niet aangetoond kan worden dat de stof al bestaat in minimaal één product ergens in Europa volgens dezelfde synthese route. In dezelfde major objection is opgenomen dat het middel aanvaardbaar is indien via de DMF houder kan worden aangetoond het werkzame bestanddeel geregistreerd is volgens dezelfde synthese route met dezelfde impurity profile. De DMF houder heeft inderdaad aangetoond dat in bepaalde landen dezelfde drugsubstance met hetzelfde impurity profile op de markt is in geregistreerde producten. Hiermee komt de major objection van de Nederlandse chemisch beoordelaar te vervallen. Mocht middels méér dan alleen theorie (bijvoorbeeld d.m.v. data, aanwijzingen, melding, studie) kunnen worden aangetoond dat er inderdaad een onzuiverheid in het werkzame bestanddeel zit, dan moet een Europese procedure in gang worden gezet wegens gevaar voor de volksgezondheid Het College besluit dat het richtsnoer wordt gevolgd, tenzij er (meer dan alleen theoretische) aanwijzingen zijn dat er genotoxische onzuiverheden in het werkzame bestanddeel aanwezig zijn. 699e Collegevergadering 12 november pagina 8

9 Agendapunt 3.2 Agendapunt 3.2.a Producten Europees (overigen) Herceptin (trastuzumab) poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie Herceptin is indicated for the treatment of patients with metastatic breast cancer whose tumours overexpress HER2 Centrale Procedure RVG ATC-code = L01XC03 Zaaknummer = Rapporteur = Duitsland, Co-Rapporteur = Verenigd Koninkrijk Het betreft de 1 e ronde van een variatie via de centrale procedure voor de uitbreiding van de indicatie met advanced gastric cancer. Module 5, klinisch farmacologisch De firma heeft een gerandomiseerde open label tweearmige studie gedaan. De ene arm werd behandeld met Herceptin 5FU of capecitabine met cisplatinum. De controlearm werd behandeld met dezelfde middelen, maar zonder Herceptin. Het primaire eindpunt was overall survival (OS) en het secundaire eindpunt was progression free survival (PFS), time to progression en objective response rate. Het voordeel in mediane OS voor de actieve arm was een klinisch relevant verschil van 2,7 maand, de secundaire eindpunten lieten ook een positieve trend zien voor het toevoegen van Herceptin in de behandeling. Voor wat betreft safety had de actieve arm iets meer bijwerkingen, waarbij ook ernstige bijwerkingen ernstiger waren in de actieve arm: 32% van de patiënten in de actieve arm hadden een ernstige bijwerking tegen 28% in de controlearm. De rapporteurs zagen de safety problemen als aanvaardbaar ten opzichte van de waargenomen voordelen op OS en de secundaire eindpunten en beoordeelden de benefit/risk balans als positief. De Nederlandse beoordelaar is het hiermee eens. Er zijn wel vragen, onder andere: Er is alleen in gemetastaseerde tumoren een effect aangetoond en de indicatie zou daar meer op moeten aansluiten. Er is een subgroepanalyse gemaakt. Met behulp van FIS is aangetoond dat er een amplificatie is van het gen van HER2, maar het eiwit is niet aangetoond met de immuunhistochemie. Dat zou betekenen dat deze patiënten geen baat bij het middel hebben. De firma moet dit specificeren. Er is alleen onderzoek gedaan naar het effect bij de combinatie met cisplatin. In de indicatie staat een bredere platinumindicatie. De verwachting is niet dat andere platinumachtige middelen een mindere effectiviteit laten zien. Mogelijk is de toxiciteit wel minder. Opmerkingen vanuit het College: Gelet op het eindpunt is het acceptabel dat er een open label studie is gebruikt. Het betreft maar één gerandomiseerde studie, maar de studie is van overtuigende kwaliteit en het waargenomen effect is groot genoeg. De combinatie met any platinum drug is niet reëel. Het is niet gebruikelijk om carboplatinum bij maagcarcinoom te geven, er zijn weinig data van en deze zijn niet overtuigend. Dit geldt wel voor oxaliplatinum, dit middel zou kunnen worden gegeven in plaats van cisplatinum. Dit onderdeel van de indicatie kan worden geherformuleerd als appropriate platinum compound. Het College is positief over de aangevraagde indicatie. Er is een klinisch relevant positief effect aangetoond dat opweegt tegen de toename in safety problemen. Wel moet de indicatie worden geherformuleerd. 699e Collegevergadering 12 november pagina 9

10 Agendapunt 3.2.b Erbitux (cetuximab) Oplossing voor infusie, 2,0 mg/ml, en 5,0 mg/ml Erbitux is indicated for the treatment of patients with epidermal growth factor receptor (EGFR)-expressing, KRAS wild-type metastatic colorectal cancer in combination with chemotherapy as a single agent in patients who have failed oxaliplatin- and irinotecan-based therapy and who are intolerant to irinotecan. Erbitux in combination with radiation therapy is indicated for the treatment of patients with locally advanced squamous cell cancer of the head and neck. Centrale Procedure RVG 71866, ATC-code = L0601XC Zaaknummer = 61171, Rapporteur: Denemarken, Co-Rapporteur: Verenigd Koninkrijk Het betreft een herbeoordeling naar aanleiding van een bezwaar op de CHMP opinie in de arbitrageprocedure volgens artikel 9(2) via de centrale procedure. De nu aangevraagde indicatie luidt: Erbitux is indicated in combination with platinumbased chemotherapy for the first-line treatment of pa-tients with epidermal growth factor receptor (EGFR)-expressing advanced or metastatic non-small cell lung cancer. A positive risk-benefit ratio was not demonstrated in patients 65 years of age or older. Module 5, klinisch farmacologisch In een eerdere aanvraag vroeg de firma goedkeuring voor de indicatie voor de hele populatie aan. In de pivotale studie is aangetoond dat er een toename van toxische sterfgevallen was boven de 65 jaar. De SAG Oncology heeft geadviseerd dat in de indicatie mensen boven de 65 jaar moesten worden uitgesloten. In patiënten van alle leeftijden werden meer serious adverse events gezien van graad 3 en 4. Er werd geen verschil in quality of life gemeten tussen de leeftijdsgroepen, maar dit was een secundair eindpunt en er waren te weinig mensen geëvalueerd voor een goede analyse van quality of life. De firma heeft één pivotale studie laten zien en drie ondersteunende studies. In de pivotale studie werd er een toename in overall survival (OS) van zes weken gezien bij de patiënten die dit middel kregen in plaats van platinum chemotherapie. Dit is een randgeval van statistische significantie, maar klinisch zou het wel relevant kunnen zijn. Er werd geen statistisch significant effect in progression free survival (PFS) aangetoond. In een andere grote studie werd geen effect in OS aangetoond en geen effect in PFS. De analyse is gebaseerd op een post-hoc analyse. Het is mogelijk dat de patiënten verschillende tweedelijns behandelingen hebben gekregen die een effect hebben gehad op de OS. Vanuit het College wordt opgemerkt dat er waarschijnlijk een methodologisch probleem is. Bijvoorbeeld: indien de Aziatische patiënten uit de subgroepanalyse worden gelaten, wordt het effect beter. Dit gaat tegen de verwachtingen in. De firma zou een goede studie moeten doen om dit probleem op te lossen. Het College is negatief over de aangevraagde indicatie. De effectiviteit van het middel is onvoldoende aangetoond en er zijn problemen met de safety. 699e Collegevergadering 12 november pagina 10

11 Agendapunt 3.2.c Oralair 100 IR/300 IR en Oralair 300 IR; Keolium 100 IR/300 IR en Kelolium 300 IR (graspollenextract) sublinguale tabletten, 100 en 300 IR (is IHR sterkte) Treatment of grass pollen allergic rhinitis with or without conjunctivitis in adults, adolescents and children (above the age of 5) with clinically relevant symptoms, confirmed by a positive cutaneous test and/or a positive titre of the specific IgE to the grass pollen. Wederzijdse Erkennings Procedure RVG , , , ATC-code = V01AA02 Zaaknummer = 98379, Reference Member State: Duitsland Het betreft de 1e ronde van een arbitrageprocedure volgens artikel 29 via de wederzijdse erkenningsprocedure. Module 5, klinisch farmacologisch De firma probeert het probleem met het gebrek aan effectiviteit op te lossen door de absolute verbetering te vergelijken met de gemiddelde score in de placeboarm. De Nederlandse beoordelaar vindt dit onjuist. De peak pollen analyse laat geen profijt van het middel zien. De firma brengt hierop het argument in dat het peak pollen gedeelte van het seizoen niet hoog genoeg was: er waren geen dagen met hoge pollendruk. De firma heeft een clusteranalyse gedaan waarbij de ernst van de hooikoorts is vergeleken ten opzichte van placebo, waarbij een kleine toename in effect bij de behandelarm is waargenomen. Dit is echter verwaarloosbaar ten opzichte van het totale seizoen. De firma heeft nog één keer de kans gekregen om op de major objection van de Nederlandse beoordelaar te reageren. Er zijn geen nieuwe data aangeleverd, het is niet overtuigend dat het middel werkt. Er zijn naar verwachting geen problemen met de safety. Het goedkeuren van het middel Grazax in het verleden heeft tot een precedent geleid. Het College was negatief, maar is uiteindelijk vanwege de Europese context meegegaan. Er zullen meer van dergelijke middelen volgen. De meerderheid van de CHMP zal waarschijnlijk positief over het middel stemmen. Het College is negatief over het middel. De effectiviteit is niet aangetoond. 699e Collegevergadering 12 november pagina 11

12 Agendapunt 3.2.d Avastin 25 mg/ml (bevacizumab) Concentrate for solution for Infusion 25 mg/ml Avastin (bevacizumab) in combination with fluoropyrimidine-based chemotherapy is indicated for treatment of patients with metastatic carcinoma of the colon or rectum. Avastin in combination with paclitaxel is indicated for first-line treatment of patients with metastatic breast cancer. Avastin, in addition to platinum-based chemotherapy, is indicated for first-line treatment of patients with unresectable advanced, metastatic or recurrent non-small cell lung cancer other than predominantly squamous cell histology. Avastin in combination with interferon alfa-2a is indicated for first line treatment of patients with advanced and/or metastatic renal cell cancer. Centrale Procedure RVG 72285, ATC-code = L01XC07 Zaaknummer = Rapporteur = Denemarken, Co-Rapporteur = Noorwegen Het betreft de 3 e ronde van een variatie via de centrale procedure voor de uitbreiding van de indicatie met Bevacizumab alone or in combination with irinotecan in patients with glioblastoma (WHO Grade IV malignant glioma) after relapse. Module 5, klinisch farmacologisch De firma heeft een tweearmige studie gedaan, één arm met het middel en één arm met het middel in combinatie met irinotecan, dus er was geen arm zonder het product. Dit was al een probleem in de voorgaande beoordelingsrondes: de enige mogelijkheid de effectiviteit in te schatten is de historische controle. Hierin wordt overigens wel een groot effect gezien: in de historische data is een zes maanden PFS van maximaal 20% gezien en in de tweearmige studie werd 42% en 50% waargenomen. De Rapporteur vindt de vergelijking met de historische data niet goed genoeg, want het is niet bekend of de populaties met elkaar overeenkomen. De firma heeft extra vergelijkingen gedaan met de historische data en heeft een Lamborn studie gevonden die qua populatie helemaal gelijk is (voor wat betreft leeftijd, man-vrouw verhouding, performance status en hoeveelheid eerdere therapie) en waar een OS van 6,9 maanden werd gevonden, tegenover 9,3 en 8,8 in de tweearmige studie met het middel. De Nederlandse beoordelaar is het met de firma eens dat dit een behoorlijk verschil is. Echter, in de Lamborn studie had 83% van de patiënten een operatie ondergaan en in de tweearmige studie met het middel was dit 100%. Dit heeft de overall survival (OS) waarschijnlijk beïnvloed. De firma heeft geantwoord dat het moeilijk is een nieuwe studie te doen, ook omdat het glioblastoma niet zo vaak voorkomt. De Rapporteur wil een nieuwe studie of een studie met het middel als een eerstelijns behandeling. De Nederlandse beoordelaar is het hiermee oneens, omdat deze resultaten niet te extrapoleren zijn naar patiënten die een relaps hebben gehad. De therapeutische setting is namelijk anders. Als alternatief stelt de Rapporteur een eenarmige studie voor om de data te bevestigen. Dit heeft de firma al eerder gedaan, maar bij deze studie kwamen de resultaten meer overeen met de historische resultaten. De firma verklaart dit verschil door verschillen in de patiëntenpopulatie, de inclusiecriteria en de baseline karakteristieken. Opmerkingen vanuit het College: Operaties worden gedaan indien een redelijke uitkomst wordt verwacht, bij tumoren die een minder ongunstige lokalisatie hebben en bij tumoren die relatief beperkt van omvang zijn. Er is dus een redelijke suggestie dat een verschil is in de mate van uitgebreidheid en lokalisatie van de tumoren. De twee armen van de tweearmige studie laten onderling geen significant verschil zien. Het is volkomen onduidelijk of er een toegevoegde waarde is van de chemotherapie aan het middel, terwijl wel toxiciteit wordt toegevoegd. Het achtergrondsignaal is onduidelijk. Het is niet aangetoond dat het middel een gunstig effect heeft. Dit is ook niet te verwachten, gelet op alle andere studies van enkelvoudige behandeling van gemetastaseerde of lokaal voortgeschreden ziektes met Avastin als enkelvoudig middel, waarbij nooit een relevant biologisch effect is aangetoond. De firma claimt 699e Collegevergadering 12 november pagina 12

13 dat deze tumor daarop een uitzondering is vanwege het hoge angiogenetische gehalte. Dit is geen overtuigend argument, omdat bijvoorbeeld ook bij het niercelcarcinoom een hoog angiogenetisch gehalte is, evenals het mesothelioon. Waarschijnlijk verbetert vooral de dispositie van de antikankerstof in de tumor, waardoor er een hogere werkzaamheid is. Met name Zuid-Europese landen vinden de bewijsvoering overtuigend en vinden een nieuwe studie niet haalbaar, maar een aantal Noord-Europese landen vindt dat een nieuwe studie mogelijk is. Een aantal geconsulteerde Nederlandse oncologen vindt ook dat dit mogelijk is. De studie die de firma aangeeft niet te kunnen doen, zal op korte termijn beginnen in het Erasmus MC in samenwerking met het centrum Haaglanden: lomustine met en zonder Avastin. Dit is een studie met een goede rationale, omdat de lomustine onderdeel is van het PCV schema en veel gebruikt wordt bij primaire hersentumoren, bij relaps of bij inoperabele tumoren. Het College is negatief over de aangevraagde indicatie. De effectiviteit van het middel in de aangevraagde indicatie is onvoldoende aangetoond. De firma wordt gevraagd een nieuwe studie te doen. 699e Collegevergadering 12 november pagina 13

14 Agendapunt 3.2.e Thyrogen (thyrotropin alfa) Thyrogen 0.9 mg powder for solution for injection Thyrogen (thyrotropin alfa) is indicated for use with serum thyroglobulin (Tg) testing with or without radioiodine imaging for the detection of thyroid remnants and welldifferentiated thyroid cancer in post-thyroidectomy patients maintained on hormone suppression therapy (THST). Low risk patients with well-differentiated thyroid carcinoma who have undetectable serum Tg levels on THST and no rhtsh-stimulated increase of Tg levels may be followed-up by assaying rhtsh-stimulated Tg levels. Thyrogen (thyrotropin alfa) is indicated for pre-therapeutic stimulation in low risk (see section 5.1) post-thyroidectomy patients maintained on thyroid hormone suppression therapy (THST) for the ablation of thyroid remnant tissue (in combination) with 100 mci (3.7 GBq) radioactive iodine (131I). Centrale Procedure RVG ATC-code = H01AB01 Zaaknummer = Rapporteur = Ierland, Co-Rapporteur = Duitsland Het betreft de 3 e ronde van een variatie via de centrale procedure voor een uitbreiding van de indicatie. Module 5, klinisch farmacologisch Er is nauwelijks informatie over de wat uitgebreidere tumoren. De Nederlandse beoordelaar wil deze vormen van schildkliercarcinoom niet in de indicatie opnemen en is het met de Co-Rapporteur eens dat de indicatie moet worden beperkt tot de T1T2 tumoren, waarbij de tumoren ook low risk tumoren mogen worden genoemd. In de huidige behandeling worden de high risk patiënten uitgesloten. Of patiënten high risk zijn, heeft te maken met de uitgebreidheid van de tumor en de differentiatie van de tumor. High risk patiënten vormen minder dan een kwart van de patiëntpopulatie. High risk wordt vaak geassocieerd met laag gedifferentieerde tumoren, die geen radioactief jodium opnemen. De cellen moeten zoveel mogelijk jodium opnemen om zoveel mogelijk straling in de cellen te laten komen, maar omdat de cellen geen jodide opnemen heeft de behandeling geen zin en kan dit middel ook niet worden gebruikt. De behandeling met het middel is bijna altijd een nabehandeling. De standaard behandeling is dat al deze patiënten primair worden geopereerd, tenzij dit echt niet mogelijk is. Een primaire behandeling met het middel komt maar zeer zelden voor. De firma wil de dosering van jodide loslaten zoals nu in de 1B-tekst wordt genoemd. De Nederlandse beoordelaar is het er mee eens dat geen vaste dosering van radioactief jodium hoeft te worden aangegeven, maar is het ook eens met de Rapporteur dat een range wel wenselijk is. Het College is negatief over de aangevraagde indicatie. De effectiviteit in de high risk patiëntenpopulatie is onvoldoende aangetoond. 699e Collegevergadering 12 november pagina 14

15 Agendapunt 3.2.f Dit agendapunt is vervallen. Agendapunt 3.2.g Tepadina (thiotepa) poeder voor oplossing voor infusie Tepadina is indicated as conditioning treatment prior to conventional haematopoietic progenitor cell transplantation (HPCT) in adult and paediatric patients. Centrale Procedure RVG ATC-code = L01AC01 Zaaknummer = Rapporteur = Frankrijk, Co-Rapporteur = Denemarken Het betreft de 3 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure. Module 3, chemisch farmaceutisch Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Module 4, experimenteel farmacologisch toxicologisch Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Module 5, klinisch farmacologisch De aanvraag is gebaseerd op literatuurdata, de firma heeft geen eigen studie gedaan. De aangevraagde indicatie is voorbereiding op HPTC behandeling voor een hematologische aandoening, waarbij het middel wordt gecombineerd met andere chemotherapeutica. Voor solide tumoren vraagt de firma een indicatie aan van single agent. Op dag 150 waren er major issues omdat de literatuurdata niet de effectiviteit zouden aantonen en niet de lange termijn toxiciteit goed onderbouwden. De firma heeft uitgebreide literatuurdata ingediend, die aantonen dat de lange termijn toxiciteit aanvaardbaar is. Effectiviteit wordt niet in alle solide tumoren aangetoond. De single agent effectiviteit is niet aangetoond. De Rapporteurs zijn positief. De indicatie moet wel worden aangepast en onder andere worden gesplitst in hematologische aandoeningen en in solide tumorenaandoeningen. De Nederlandse beoordelaar is het met dit voorstel eens. Het College is positief over dit geneesmiddel. De indicatie moet wel worden aangescherpt en onder andere worden gesplitst in hematologische aandoeningen en in solide tumorenaandoeningen. Voor de single agent is effectiviteit niet aangetoond, het College is negatief over deze indicatie. 699e Collegevergadering 12 november pagina 15

16 Agendapunt 3.3 Producten Nationaal Er zijn geen producten in deze categorie geagendeerd. Agendapunt 4.1 Geneesmiddelenbewaking Agendapunt 4.1.a PhVWP-agenda november 2009 Het College heeft kennisgenomen van de agenda van de PhVWP en een aantal punten daaruit besproken. Pandemische vaccins en zwangerschap Voor Focetria is een voorstel ingediend voor het registreren van zwangerschap en de gevolgen hiervan. De Nederlandse beoordelaar vindt dit te beperkt en zal dit inbrengen in de PhVWP. De andere vaccinfabrikanten zijn inmiddels grote registers aan het opzetten. Prevenar en zuigelingensterfte Er zijn drie zuigelingen overleden kort na vaccinatie met Prevenar. De vaccins waren alle drie van dezelfde batch afkomstig; het RIVM heeft deze batch on hold gezet. De Belgische Rapporteur is momenteel de data aan het beoordelen en zal zo spoedig mogelijk een rapport indienen. Sibutramine en cardiovasculaire problematiek Er is een studie afgerond waaruit blijkt dat de cardiovasculaire problematiek tijdens sibutramine gebruik mogelijk minder gunstig is dan tot dusver werd aangenomen. Er zijn nog weinig data beschikbaar. Duitsland is Rapporteur en zal een volledige benefit/risk analyse voor dit product uitvoeren. Het betreft hier een product voor gewichtsverlies dat minder goede resultaten geeft dan aanvankelijk werd gehoopt. Agendapunt 4.2 Overige zaken in het kader van geneesmiddelenbewaking Er zijn geen overige zaken geagendeerd. Agendapunt 5 Agenda s voor intern gebruik Vertrouwelijke informatie weggelaten. De informatie betreft persoonlijke beleidsopvattingen ten behoeve van intern beraad en het betreft commercieel vertrouwelijke informatie. Agendapunt 6 Agendapunt 6.1 Adviezen, Wetenschappelijke zaken en Beleidszaken Wetenschappelijke Adviezen Er zijn geen wetenschappelijke adviezen geagendeerd. Agendapunt 6.2 Note for Guidances (draft) besprekingen Er zijn geen besprekingen geagendeerd. Agendapunt 6.3 Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken Er zijn geen wetenschappelijke zaken geagendeerd. Agendapunt 6.4 Beleidszaken (niet-productgebonden) Er zijn geen beleidszaken geagendeerd. Agendapunt 7 Verslagen voor intern gebruik Er zijn geen verslagen geagendeerd. 699e Collegevergadering 12 november pagina 16

17 Agendapunt 8 Rondvraag Er geen zijn geen punten voor de rondvraag. Agendapunt 9 Sluiting De voorzitter sluit de vergadering en bedankt alle aanwezigen voor hun inbreng. 699e Collegevergadering 12 november pagina 17

18 Presentielijst Collegeleden Prof. dr. H.G.M. Leufkens Prof. dr. G.J. Mulder Prof. dr. C. Neef Directie / Secretariaat Mw. drs. K.H. Doorduyn-van der Stoep Prof. dr. P.A. de Graeff Farmacotherapeutische groep I Mw. dr. S. Marchetti (telefonisch) Dr. J.P.T. Span (telefonisch) Farmacotherapeutische groep II Drs. W.J. van Brussel Mw. drs. H. Verhoef Farmacotherapeutische groep III Dhr. L. Bongers Dr. G.J.A. Ten Bosch Mw. dr. M. van Dartel Farmacotherapeutische groep IV Drs. A.H.P van Gompel Drs. E. Hergarden Prof. dr. H. Schellekens Prof. dr. J.H.M. Schellens (telefonisch) Drs. F.W. Weijers Dr. M. van Teijlingen Mw. drs. E.F.W. van Vlijmen Mw. A.R. van der Linden Drs. G.W. Plokker Dr. A.H.G.J. Schrijvers Mw. dr. M.E.M.J. van Kuijk-Meuwissen Mw. dr. T.G.J. van Rossum Geneesmiddelenbewaking RIVM KCF 1 Mw. M. de Bruin Mw. drs. O.A. Lake Dhr. M.E. van der Elst Mw. dr. S.M.J.M. Straus RIVM BMT/FTB 2 RIVM BMT/BTG 3 Dr. L.A.G.J.M. van Aerts Dr. M.H.N. Hoefnagel Voor het verslag: Mw. M.L. Bilgin BSc 1 Centrum voor Kwaliteit van Chemisch-Farmaceutische Producten Chemisch Farmaceutische Beoordeling 2 Centrum voor Biologische Geneesmiddelen en Medische Technologie Farma/Toxicologische Beoordeling 3 Centrum voor Biologische Geneesmiddelen en Medische Technologie Biotechnologische Geneesmiddelen 699e Collegevergadering 12 november pagina 18