DATUM AANPASSING VERSIE. juli 2010 Eerste versie openbaar verslag 1 25 oktober 2012 Helemaal aangepast. definitief

Transcriptie

1 Vastgesteld d.d. Openbaar verslag van de 705e vergadering van het 1 april 2010 College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, donderdag 11 februari 2010 te Den Haag DATUM AANPASSING VERSIE juli 2010 Eerste versie openbaar verslag 1 25 oktober 2012 Helemaal aangepast. definitief 1.1 Opening 1.1.a Conflicts of Interest 1.2 Vaststellen agenda 1.3 Collegeverslagen en actiepunten 1.4 Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten 2 Bezwaarschriftencommissie 2.a Escitalopram Tiefenbacher escitalopram 3 Producten 3.1 Producten Europees (NL=(co)rapp of NL=RMS) 3.1.a Cerubidine daunorubicin Behandeling van acute (non-)lymfatische leukemie (zowel als monotherapie als combinatie therapie). Bij kinderen met ALL is behandeling alleen bestemd voor kinderen die tot de hoge risico groep behoren. Kan tevens worden toegepast bij blastencrise van CML. 3.1.b Cefepime Kabi 1 g/ 2 g cefepime dihydrochloride monohydrate Lower respiratory infections (other than pneumonia), skin and soft tissue infections, intra-abdominal infections (other than biliary tract infections), gynaecological infections, bacteraemia, febrile episodes caused by bacterial infections in immuno-depressed patients De productnaam is tussentijds gewijzigd in Cefepim. 3.2 Producten Europees (overigen) 3.2.a Avastin bevacizumab Avastin (bevacizumab) in combinatie met fluoropyrimidine bevattende chemotherapie is geïndi-ceerd voor behandeling van patiënten met gemetastaseerd colon- of rectumcarcinoom. Avastin in combinatie met paclitaxel of docetaxel is geïndiceerd voor eerstelijns behandeling van patiënten met gemetastaseerd borstkanker. Zie rubriek 5.1 voor meer informatie over HER2 status. Avastin, toegevoegd aan platina bevattende chemotherapie, is geïndiceerd voo r eerstelijns behan-deling van patiënten met niet-reseceerbaar, gevorderd, gemetastaseerd of gerecidiveerd niet-kleincellig longkanker, anders dan met overheersend plaveiselcel histologie. Avastin (bevacizumab) in combinatie met interferon alfa-2a is geïndiceerd voor eerstelijns behande-ling van patiënten met gevorderde en/of gemetastaseerde niercelkanker. 705 e Collegevergadering 11 februari pagina 1

2 3.2.b 3.2.c 3.2.d Levact ribomustin Chronic lymphocytic leukaemia, Advanced indolent non-hodgkin s lymphomas, Advanced multiple myeloma Triptoreline acetate Kinderen: behandeling van pubertas praecox met een bevestigde centrale oorzaak (meisjes beneden de 9 jaar, jongens beneden de 10 jaar). Faslodex fulvestrant FASLODEX is indicated for the treatment of postmenopausal women with estrogen receptor positive, locally advanced or metastatic breast cancer for disease relapse on or after adjuvant anti-estrogen therapy, or disease progression on therapy with an anti-estrogen. 3.3 Producten Nationaal 3.3.a 1. Buscozol 10 mg, maagsapresistente capsules hard: (UAD) 2. Omeprazol Apotex 10 mg (UAD) omeprazol Symptomatische behandeling van zuurbranden of zure oprisping ten gevolge van hyperaciditeit 4 Geneesmiddelenbewaking 4.1 Producten in kader geneesmiddelenbewaking 4.1.a PhVWP-agenda februari 2010 rev1 4.1.b Spiriva tiotropiumbromide 4.2 Overige zaken in kader geneesmiddelenbewaking 5 Agenda's 6 Adviezen, Wetenschappelijke zaken en Beleidszaken 6.1 BWA s 6.2 Note for Guidances (draft) besprekingen 6.3 Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken 6.4 Beleidszaken (niet-productgebonden) 7 Verslagen 8 Rondvraag 9 Sluiting 705 e Collegevergadering 11 februari pagina 2

3 Agendapunt 1.1 Opening De voorzitter opent de 705 e Collegevergadering en heet alle aanwezigen welkom. Agendapunt 1.1.a Conflicts of Interest Er zijn geen meldingen van Conflicts of Interest. Agendapunt 1.2 Vaststelling Agenda De agenda wordt ongewijzigd vastgesteld. Agendapunt 1.3 Collegeverslagen en actiepunten Er zijn geen collegeverslagen en actiepunten geagendeerd. Agendapunt 1.4 Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten De heer Hoes is afwezig en wordt vervangen door de heer Mulder. Humenza De pandemie is sterk aan het afnemen, maar de WHO heeft nog steeds pandemie fase 6 ingesteld staan en dit heeft regulatoire gevolgen. Humenza is een vaccin tegen H1N1 dat in de wacht staat om te worden geregistreerd. De safety database van Humenza is klein, sommige landen vinden het te weinig en andere landen vinden het voldoende. Indien registratie van het middel met een dergelijke kleine database wordt toegestaan, zullen de mogelijkheden van de firma om op latere termijn de safety databank aan te vullen minimaal zijn. De Nederlandse beoordelaar vindt de safety data onacceptabel. Het is niet bekend waar het risico van het product in zit, in het adjuvant of in de formulering. Van Focetria volgen safety data bij gebruik in zwangere vrouwen. Voor Pandemrix worden ook extra data aangeleverd. Agendapunt 2 Bezwaarschriftencommissie Agendapunt 2.1 Bezwaarschriften escitalopram Het voorstel voor nieuwe beslissing bezwaar zal worden geagendeerd voor de Collegevergadering van 25 februari Voor de huidige vergadering van 11 februari 2010 is alvast geagendeerd de vraag aan het College of escitalopram al dan niet een nieuwe stof (New Active Substance / NAS) is. Deze vraag wordt nu aan het College voorgelegd i.v.m. de behandeling van de artikel 30 referral voor escitalopram in de CHMP van februari Zweden heeft escitalopram als New Active Substance (NAS) aangemer kt. De rechter heeft aangegeven dat dit besluit niet goed gemotiveerd was, waarna het CBG aan Zweden heeft gevraagd om het besluit te motiveren. Zweden verwijst in zijn antwoord naar de eigen beoordelingsrapporten uit de aanvraag en de herregistratie. Op basis van deze motivatie en alle beschikbare data uit het Lexapro dossier moet het College opnieuw een besluit nemen. Module 3, chemisch farmaceutisch Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Module 4, experimenteel farmacologisch toxicologisch In toxicologiestudies worden verschillen ten aanzien van de veiligheid gezien. De algehele toxiciteit is sterker voor het racemaat dan voor de S -enantiomeer indien dit wordt uitgedrukt als S-enantiomeer equivalentie: 60 mg racemaat is toxischer in vergelijking met 40 mg S-enantiomeer per kg lichaamsgewicht, wat opmerkelijk is aangezien de 60 mg racemaat 10 mg S-enantiomeer minder bevat (60 mg racemaat = 30 mg S en 30 mg R-enantiomeer). De doseringen waarbij de toxiciteit werd waargenomen waren wel veel hoger dan in de kliniek, niet alleen voor wat betreft de dosering maar ook de plasmaspiegels en 705 e Collegevergadering 11 februari pagina 3

4 klinische ervaring tot nu toe. Zowel van Cipramil als van Lexapro is gebleken dat de waargenomen preklinische toxiciteit niet klinisch relevant is. Een ander verschil in toxiciteit tussen de middelen was de cardiotoxiciteit die in ratten werd waargenomen voor escitalopram, die niet in het racemaat is waargenomen. In een vergelijkende studie van Lundbeck bleek dat bij ratten vanaf bepaalde doseringen cardiotoxiciteit optreedt. Dit heeft er in het verleden ook toe geleid dat de aanvraag voor Lexapro in een aantal lidstaten teruggetrokken is, omdat het werd gezien als een potential serious risk to public health. In een aantal landen is het middel wel geregistreerd, wat heeft geleid tot klinische ervaring met het middel. De firma heeft aanvullende preklinische studies gedaan en samen met de klinische data werd in de repeat use procedure de conclusie getrokken dat er geen klinische call-out counterpart was voor de cardiotoxiciteit. Op basis van deze data is Lexapro in Nederland aanvaard. De Nederlandse preklinisch beoordelaar concludeert dat de cardiotoxiciteit wordt gezien bij hoge doseringen in een mechanisme wat bij therapeutische doseringen in de mens blijkbaar niet relevant is. Er zijn wel verschillen tussen de beide producten, maar deze zijn niet klinisch relevant. Ten aanzien van de werkzaamheid heeft de firma in eerste instantie aangetoond dat de werkzaamheid tussen de middelen vergelijkbaar was, maar later werden in een herregistratieprocedure preklinische data aangeleverd waarmee de firma probeerde te beargumenteren dat er juist wel een verschil was in werkzaamheid. Er is een allosterische site op de serotoninetransporter die een rol speelt bij stabilisatie van het complex van de serotoninetransporter en de inhibitor op de primaire bindingsite. Escitalopram zou daarbij tot meer stabilisatie leiden en dus tot een grotere inhibitie van de serotoninetransporter dan het racemaat. De firma beweert dat het racemaat daarom minder werkzaam is. In enkele preklinische studies is dit in vivo aang-toond, in doseringen die 2-3 maal hoger zijn dan in therapeutische concentraties, maar het is wel een relevant effect. De Zweedse beoordelaar heeft opgemerkt dat de affiniteit van escitalo pram voor de allosterische site een duizendvoud hoger ligt dan voor de primaire site, in de micromolaire range, en daarom is het moeilijk voor te stellen dat dit een klinisch relevant effect teweeg zou brengen. De Nederlandse preklinisch beoordelaar geeft aan dat deze preklinische gegevens niet hebben aangetoond dat er een klinisch relevant effect is. In Europa zijn een racemaat en een enantiomeer wettelijk gezien dezelfde werkzame stof, tenzij de eigenschappen aanzienlijk verschillen voor wat betreft werkzaamheid en veiligheid. Het College vertaalt dit naar de klinische werkzaamheid en veiligheid. Vanuit het College wordt opgemerkt dat de preklinische verschillen weliswaar farmacologisch interessant zijn, maar dat de relevantie wordt bepaald door de klinische praktijk. De S-enantiomeer lijkt de werkzame stof, in het racemaat heeft de R-enantiomeer een modulerend effect wat gering lijkt. Module 5, klinisch farmacologisch In het originele dossier waren vier studies, waarvan er één niet relevant is omdat er geen vergelijking is met citalopram en escitalopram. Van de overige drie studies is er één veldstudie en in de andere twee studies is geen klinisch relevant verschil te zien. In het Zweedse rapport van de aanvraag destijds staat dat de middelen niet verschillend zijn; Zweden komt dus tot een andere conclusie dan Nederland. In eerste instantie heeft de firma juist geprobeerd aan te tonen dat er geen verschil was tussen citalopram en escitalopram om te bridgen, en vervolgens heeft de firma geprobeerd aan te tonen dat de middelen verschillend waren. Vertrouwelijke informatie weggelaten. De informatie betreft een persoonlijke beleidsopvatting t.b.v. intern beraad. De firma heeft nog zes studies in andere fases laten doen, waarbij in twee studies een verschil wordt aangetoond, wat niet klinisch relevant lijkt te zijn. Opgemerkt wordt dat dergelijke discussies over enantiomeren / racematen en NCE s centraal in de CMD moeten worden opgelost, omdat het ongewenst is dat voor toekomstige zaken nationale oplossingen worden bedacht. De betreffende RMS zou een dergelijk probleem dan proactief in de CMD moeten brengen. 705 e Collegevergadering 11 februari pagina 4

5 Conclusie Het College beschouwt escitalopram niet als New Active Substance; preklinisch is er wel een verschil tussen de middelen is aangetoond, maar dit verschil is klinisch niet relevant. Deze discussie was bedoeld om richting te geven, het middel zal nogmaals worden behandeld in de C ollegevergadering van 25 februari e Collegevergadering 11 februari pagina 5

6 Agendapunt 3.1 Producten Europees (NL=(co)rapp of NL=RMS) Agendapunt 3.1.a Cerubidine (daunorubicin) poeder voor oplossing voor injectie, 20 mg Behandeling van acute (non-)lymfatische leukemie (zowel als monotherapie als combinatie therapie). Bij kinderen met ALL is behandeling alleen bestemd voor kinderen die tot de hoge risico groep behoren. Kan tevens worden toegepast bij blastencrise van CML. Wederzijdse Erkenningsprocedure RVG ATC -code = L01DB02 Zaaknummer = Reference Member State = Nederland Het betreft de 1 e ronde van een Worksharing Procedure volgens artikel 45 van de Paediatric Regulation via de wederzijdse erkenningsprocedure. Module 5, klinisch farmacologisch Het betreft een paediatric worksharing waarvoor Nederland RMS is. Het middel is nu geïndiceerd bij ALL in kinderen, met name in de hoogrisicogroep. Deze groep is goed te definiëren. Voor AML staat het niet expliciet in de SPC vermeld, maar kan wel vallen onder de beschrijving die voor volwassenen vermeld staat. De firma heeft literatuurstudies ingediend, waar niet voldoende informatie uit kan worden gehaald over hoe efficiënt het middel bij kinderen is, doordat het in alle studies een standaardonderdeel is van de behandeling. In de klinische praktijk is het ook min of meer gebruikelijk dat alle kinderen uit alle groepen met ALL met dit middel worden behandeld. Er zijn studies waaruit kan worden geconcludeerd dat het middel voor de laag - en matig-risicogroep weggelaten kan worden, met aanpassing van andere onderdelen van de therapie. Voor deze groep wordt geprobeerd om het resultaat van de therapie niet te verminderen, maar ook zo min mogelijk (lange termijn) toxiciteit te bewerkstelligen. Dit middel kan daaraan bijdragen. De Nederlandse klinisch beoordelaar adviseert om de SPC -formulering aan te passen en uit de SPC te verwijderen dat het middel alleen geschikt is voor de ALL hoogrisicogroep. Voor AML is het middel een belangrijk onderdeel van de therapie. In de SPC wordt vermeld dat dit voor kinderen ook het geval is. Het is niet bekend of dit ook voor de rest van Europa geldt. De Nederlandse klinisch beoordelaar heeft aan de firma gevraagd om een lijst met Europese indicaties en doseringen in te dienen. Deze lijst kan voor de tweede ronde worden gebruikt in de discussie over de precieze SPC - tekst, en om een 5.1 tekstvoorstel te doen met de relevante studie en data die de positie van dit middel bij ALL- en AML-behandeling in kinderen aangeeft. In 1984 is in Nederland het behandelprotocol ALL6 ingevoerd op basis van nonhighrisk criteria (leukocyten onder de 50 en geen mediastinale verbreding, om T- cellen uit te sluiten). In dit protocol bleek dit middel niet nodig, maar er werd wel dexamethason en vincristine toegevoegd, wat waarschijnlijk de redding van de patiënten is geweest. In ALL7 en ALL8 zijn de Duitse schema s gebruikt waarin daunorubicin of een anthracycline werd gebruikt. In ALL9 zijn de oude criteria van ALL6 weer gebruikt. Nu is ALL10 van kracht, waarbij voor de laagrisico goede respons groep een week lang prednison monotherapie wordt voorgeschreven, waarvan de belangrijkste critieria zijn dat deze binnen één week onder de 1000 blasten moeten zitten, en er mag geen Philadelphia chromosoom aanwezig zijn. Internationaal is hier consensus over. In Nederland wordt minder daunorubicin gegeven dan in de rest van Europa, en de Nederlandse paediatric beoordelaar zou graag zien dat dit nog verder wordt verminderd. Het doel van de worksharing is om op basis van bestaande data een oordeel te vormen, er kan niet aan firma s worden gevraagd dingen te doen maar er kan wel een sterk advies worden uitgebracht indien meer onderzoek nodig is. De firma heeft zelf aangegeven wel onderzoek te willen doen, aangezien het veiligheidsprofiel niet voldoende bekend is. De Nederlandse beoordelaar zou dan graag van tev oren de protocollen inzien en vraagt dit bij de firma op. 705 e Collegevergadering 11 februari pagina 6

7 Er loopt een Europese doxorubicine studie in het kader van het EPAR -project. In deze studie worden farmacokinetsiche data verzameld, wat ook gerelateerd wordt aan het cardiotoxiciteits risico, en ook data over long term safety. De vraag is of deze data kunnen worden gebruikt voor bepaling van het risicoprofiel van daunorubicin of dat van de firma een grote studie kan worden gevraagd. Een alternatief is om met een registry te volstaan. De acute toxiciteit is heel gering, het grootste probleem zit hem in de lange termijn toxiciteit. Bijwerkingen zoals tumoren treden echter pas na ongeveer 20 jaar op. De onderzoekers uit de FP7 studie hebben aangegeven dat dit te lang duurt en het is de vraag of het redelijk is om dit van een firma te vragen. De firma heeft een databanksearch gedaan met postmarketingdata. Er waren meldingen van cardiotoxiciteit, maar er kwamen geen nieuwe issues naar boven. Conclusie Het College is het eens met het voorstel om aan de firma te vragen wat de SPCs in de andere landen zijn, zodat de Nederlandse beoordelaar een tekstvoorstel naar de andere Europese landen kan sturen. 705 e Collegevergadering 11 februari pagina 7

8 Agendapunt 3.1.b Cefepime Kabi (cefepime dihydrochloride monohydrate) 1 g/ 2 g, poeder voor oplossing voor injectie Lower respiratory infections (other than pneumonia), skin and soft tissue infections, intra-abdominal infections (other than biliary tract infections), gynaecological infections, bacteraemia, febrile episodes caused by bacterial infections in immunodepressed patients. Decentrale Procedure RVG /4 ATC -code = J01DE01 Zaaknummer = Reference Member State = Nederland De productnaam is tussentijds gewijzigd in Cefepim. Het betreft de 2e ronde van een aanvraag via de decentrale procedure. Deze DCP procedure betreft een generieke aanvraag van cefepime dihydrochloride monohydrate, genaamd Cefepime Kabi. Het originator product Maxipime (1 & 2 g) poeder voor oplossing voor injectie is (om commerciële redenen) doorgehaald in Nederland sinds 31/12/2000. Er wordt dus gebruik gemaakt van een historisch referentieproduct en er is geen recente SPC tekst. De firma heeft niet verwezen naar een Europees referentieproduct. Het middel is in juli 2008 eerder in het College besproken. Module 3, chemisch farmaceutisch De Nederlandse chemisch beoordelaar heeft een major objection gesteld over compatibiliteitsstudies tussen het product en de vloeistof. Het product moet eerst in oplossing worden gebracht en eventueel verder verdund voordat het wordt geïnjecteerd. De houdbaarheid van de oplossing die aan de patiënt wordt toegediend is niet aangetoond. Dit wordt als major objection gesteld omdat het in de praktijk haalbaar moet zijn om het product te verdunnen zoals in de SPC wordt voorgesteld. Ook moet worden gekeken naar het kwaliteitsaspect onzuiverheden in de verdunde oplossing. Dit is geüpgrade naar een major objection omdat de chemisch beoordelaar in eerste instantie dacht dat het geen groot probleem zou zijn, maar na overleg met collega s uit de klinische praktijk blijkt dat dit wel het geval is. In het College volgt discussie over de vraag of dit punt zwaar genoeg is om een major objection in te stellen. Als de firma kan aantonen dat na één uur de onbekende onzuiverheid onder de waarde (commercieel vertrouwelijke informatie weggelaten) zit (commercieel vertrouwelijke informatie weggelaten) dan is de major objection opgelost. Blijft de onzuiverheid boven deze waarde dan is de standaardeis dat bekend moet zijn uit welke stof deze onzuiverheid bestaat. Indien de stof langer dan een uur wordt bewaard, ontstaan meer relatief immunogene componenten uit de betalactam oplossingen, zodat mensen eerder allergische reacties ontwikkelen op de ontstane afbraakproducten. Dit is relevant in de thuisbehandelingssituaties, waar wel eens voorkomt dan oplossingen langer dan gewenst worden bewaard voordat ze worden toegediend. Daar is dit product niet geschikt voor. Het College is het eens met de Nederlandse chemisch beoordelaar om hier een major objection over te stellen, om de firma dit te laten uitzoeken. Mocht echter in een latere fase blijken dat dit niet oplosbaar is, dan zal het College bezien of het bezwaar ernstig genoeg is om het middel te weigeren. Module 5, klinisch farmacologisch In de eerste ronde had de firma een behoorlijk grote literatuur overview ingediend ter ondersteuning van de indicaties die ze voorstelden. De Nederlandse klinisch beoordelaar vond dit overview onvoldoende: de belangrijkste misser was het niet opnemen van een meta-analyse waarbij een verhoogde sterfte werd gezien in één van de indicaties. De FDA heeft de analyse herzien en zijn eigen studies erbij betrokken. Daaruit bleek dat er geen aanleiding is om te denken dat er oversterfte is bij de indicatie van febriele neutropenie. De FDA heeft 50 trials geïncludeerd die niet in de originele meta-analyses zaten en nu blijkt er geen verhoogd risico. De 705 e Collegevergadering 11 februari pagina 8

9 Nederlandse beoordelaar is hierdoor gerustgesteld. Er valt weliswaar nog wel e.e.a. op de meta-analyse aan te merken (er zijn studies in gemist en er is een aantal keuzes gemaakt bij de inclusie en exclusie van studies waar vraagtekens bij gezet kunnen worden) maar het overview is nu verbeterd. De FDA heeft wel een andere uitkomstmaat gebruikt in hun meta-analyse dan in die van de firma. Vanuit het College wordt opgemerkt dat het gebruik van een andere risicomaat in de tabellen niet wenselijk is. De Nederlandse beoordelaar heeft een insteek gekozen om te kijken welke indicaties haalbaar zijn voor Europa en waar onderbouwing voor is, en heeft voorgesteld aan de firma om deze te handhaven. Er is een tussenronde geweest omdat de draft response nog onvoldoende was. De firma heeft inmiddels een redelijke onderbouwing ingediend met relevante studies en een completer overzicht van de studies. Er is wel een probleem met de dosering en indicaties in kinderen: er zijn twee indicaties waarvoor geen onderbouwing is ingediend en die de Nederlandse beoordelaar ook niet kon vinden. Tevens ontbrak onderbouwing voor een veilige dosering voor kinderen. De Nederlandse beoordelaar stelt voor om de indicatie te beperken tot vanaf 12 jaar, want daar is wel onderbouwing voor. Conclusie Het College is het eens met de aangevraagde indicaties, met een aanpassing van de leeftijdsgrens van twee indicaties naar vanaf twaalf jaar. Tevens moet in het Nederlandse rapport duidelijk staan waarom er een verandering tot inzicht is gekomen met betrekking tot de oversterfte. 705 e Collegevergadering 11 februari pagina 9

10 Agendapunt 3.2 Producten Europees (overigen) Agendapunt 3.2.a Avastin (bevacizumab) Concentrate for solution for Infusion 25 mg/ml Avastin in combinatie met fluoropyrimidine bevattende chemotherapie is geïndiceerd voor behandeling van patiënten met gemetastaseerd colon- of rectumcarcinoom ( ). Centrale Procedure RVG 72285, ATC -code = L01XC07 Zaaknummer = Rapporteur = Denemarken, Co-Rapporteur = Noorwegen Het betreft de 1e ronde van een variatie via de centrale procedure. Module 5, klinisch farmacologisch Voor het middel is nu een indicatie geregistreerd voor gemetastaseerde borstkanker in combinatie met paclitaxel en docetaxel. De firma wil deze indicatie uitbreiden naar alle chemotherapeutica combinaties die er zijn. Daarvoor heeft de firma een studie ingediend waarbij bevacizumab wordt gecombineerd met paclitaxel e n docetaxel, met de anthracyclines, met capecitabine en met de anthracyclines in allerlei verschillende combinaties. De data uit de paclitaxel en docetaxel groep en de anthracycline groep zijn gepoold. De Progression Free Survival (PFS) winst met de paclitaxel en docetaxel en bevacizumab gecombineerd heeft een mediaan van 10,7 en 8,3 maanden met placebo. Deze PFS winst leidt echter niet tot een overall survival (OS) winst. De paclitaxel en docetaxel groep heeft een PFS van 1 maand winst en de anthracycline groep 1,3 maanden, bij de capecitabine is de PFS winst 2,9 maanden. Dit leidt nergens tot een OS winst. De Rapporteurs zijn negatief en hebben samen acht major objections. Er is weliswaar een klein PFS voordeel, maar de firma heeft niet gekeken of de Quality of Life verbetert, waardoor de totale benefit/risk balans niet kan worden opmaakt. Er zijn ook allemaal subgroepen, waarbinnen ook weer subgroepen zijn. Het is onduidelijk welke subgroep eigenlijk voordeel heeft. Opmerkelijk is dat de reeds geaccepteer de combinatie van paclitaxel en docetaxel op basis van deze data zou worden afgewezen, de OS was lager in deze groep. Vanuit het College wordt opgemerkt dat de combinatie met capecitabine de meest positieve resultaten geeft voor wat betreft verbeteringen in PFS, maar omdat het middel niet leidt tot een verbeterde OS en wel bijwerkingen geeft moet de firma aantonen dat de Quality of Life verbetert. De Nederlandse beoordelaar voegt hieraan toe dat de firma moet verklaren hoe het komt dat de OS niet verbetert. De firma verklaart dit doordat er na progressie een mogelijkheid is tot cross-over. Toch valt niet helemaal uit te sluiten dat het middel tot verhoogde toxiciteit en sterfte leidt. De HER2 positieve patiëntengroep is geëxcludeerd in de studie. Dit exclude ert de firma niet in de formulering van de indicaties waardoor de mogelijkheid wordt gegeven om de HER2 positieve patiënten ook te behandelen. Het College vindt dit punt niet zwaar genoeg om deze major objection te steunen. Mocht het middel ooit geregistreerd worden voor deze indicaties, dan moet hierover wel een opmerking worden gemaakt in de SPC. Conclusie Het College is negatief over de gevraagde indicatie uitbreiding, omdat de benefit/risk afweging niet kan worden gemaakt o.a. doordat gegevens ontbre ken over de Quality of Life. 705 e Collegevergadering 11 februari pagina 10

11 Agendapunt 3.2.b Levact Ribomustin (bendamustine hydrochloride) Powder for concentrate for solution for infusion 2.5 mg/ml Chronic lymphocytic leukaemia, advanced indolent non-hodgkin s lymphomas, advanced multiple myeloma. Centrale Procedure RVG ATC -code = L01AA09 Zaaknummer = Rapporteur = Duitsland, Co-Rapporteur = België Het betreft de 2e ronde van een arbitrageprocedure volgens artikel 29 via de centrale procedure. Deze referral komt voort uit een verwijzing van decentrale procedure DE/H/1250/01 voor het product Ribomustin (bendamustine). Commercieel vertrouwelijke informatie weggelaten. Module 5, klinisch farmacologisch De discussie gaat met name nog over de indicatie advanced indolent non-hodgkin s lymphoma s, over de andere aangevraagde indicaties is overeenstemming dat de benefit/risk balans positief is. Het belangrijkste issue is dat de benefit is gebaseerd op twee fase 2 studies die geen comparator hebben. Het primaire eindpunt is een overall response rate en duration of response, wat geen goede eindpunten zijn. Het middel lijkt wel te werken, maar het is niet bekend hoeveel het werkt. Er zijn geen problemen met de safety van het middel, wat bekend is omdat het al sinds lange tijd in Duitsland wordt gebruikt. Er is tevens een unmet medical need voor de patiënten die niet meer op rituximab reageren, verder is alleen nog Zelvaline beschikbaar, wat een soort immuuntherapie is die niet in alle patiënten kan worden gebruikt. De Nederlandse klinisch beoordelaar geeft aan dat het product acceptabel is als de firma een post-approval studie doet, wat de firma ook heeft voorgesteld: een fase 3 studie (het middel versus de best investigator choice) met PFS als primair eindpunt en OS als secundair eindpunt. De Nederlandse klinisch beoordelaar vindt dit een redelijk voorstel. Conclusie Het College is positief over het middel en de aangevraagde indicaties MM en CLL. Hoewel voor NHL is aangetoond dat het middel effectief is, is niet bekend in welke mate. Wel voldoet het middel aan een unmet medical need en zijn er geen problemen met de safety, zodat de benefit/risk balans ook voor deze indicatie positief wordt. De firma moet wel een post-approval studie doen. 705 e Collegevergadering 11 februari pagina 11

12 Agendapunt 3.2.c Triptoreline acetate (triptoreline acetate) tablet Treatment of central precocious puberty (CPP). Wederzijdse Erkennings Procedure RVG --- ATC -code = L02A Zaaknummer = Rapporteur = Malta Het betreft de 1e ronde van een Worksharing Procedure volgens artikel 45 van de Paediatric Regulation via de wederzijdse erkenningsprocedure Module 5, klinisch farmacologisch Het middel is geregistreerd voor de indicatie vroegtijdige pubertijd in een dosering van 3,75 mg die eenmaal per maand moet worden toegediend. Nederland was RMS in 2002 en een groot aantal landen was CMS. Het middel is geregistreerd voor meisjes onder de leeftijd van 9 jaar en jongens onder de leeftijd van 10 jaar, met een gewicht gerelateerd doseringsadvies (<20 kg = halve dosering, kg = tweederde dosering, >30 = hele dosering). De 11,25 mg dosering die wordt aangevraagd is in Nederland niet geregistreerd en er is nauwelijks onderbouwing voor deze dosering, net zoals in de vorige ronde. Er zijn geen farmacodynamische gegevens in de kinderen beschik baar (alleen een eenmalige toediening bij mannen met prostaatkanker) dus het is niet bekend wat de gevolgen zullen zijn, of er cumulatie optreedt. Het doseringsadvies is niet gewicht gerelateerd en is voor alle kinderen 11,25, wat afwijkt van het advies dat reeds bestaat voor de 3,75 mg. De firma s hebben het doseringsadvies voor de 3,75 mg ook aangepast in deze ronde: beneden de 20 kg een halve dosering en boven de 20 kg een hele dosering. Er is een klinische studie in 64 kinderen die allemaal een lichaamsgewicht van boven de 20 kg hadden. De Nederlandse klinisch beoordelaar wil negatief blijven omdat de firma geen farmacodynamische gegevens overlevert. Vanuit het College wordt gevraagd naar de zorgen over de epifysiolyse wat in twee gevallen is gevonden. De Nederlandse klinisch beoordelaar geeft aan dat dit een uiterst zeldzame bijwerking betreft en dat er eerder safety problemen zijn met algemene bijwerkingen, zoals vaginaal bloedverlies en andere hormonale gerelateerde zaken. Er zijn geen gegevens beschikbaar wat de safety gevolgen zijn van de hogere dosering (hoewel het strikt genomen geen hogere dosering is omdat het maar eenmaal per drie maanden wordt gegeven). Van de 3,75 mg dosering zijn veel gegevens beschikbaar; de effectiviteit van het middel is goed. Het is niet bekend of de 11,25 mg een gelijke benefit / risk heeft, daar zijn te weinig gegevens over. De 11,25 mg dosering is in Oost-Europese landen nationaal geregistreerd. De 3,75 mg is destijds als MRP geregistreerd, maar het is ook mogelijk da t landen dit nationaal geregistreerd hebben. Het rapport verschaft op dit punt geen duidelijkheid. Vanuit het College wordt opgemerkt dat er zorg is voor een LH overshoot in de beginperiode. Bij volwassenen is dit niet het geval, maar vooral het verschil in lichaamsgewicht kan leiden tot safety problemen. Ook het toedienen van een halve dosering is geen oplossing zolang er geen farmacodynamische gegevens in de kinderen bekend zijn. Vanuit de CMD wordt opgemerkt dat in het finale beoordelingsrapport kan wor den gezet dat de 11,25 mg dosering in Nederland niet goedgekeurd is en dat Nederland het middel op basis van de data ook niet acceptabel vindt. Deze split opinion kan de rapporteur vermelden, harmonisering is niet verplicht. Conclusie Het College is negatief over de aangevraagde doseringswijziging. Er zijn onvoldoende farmacodynamische data aangeleverd om een goede benefit / risk afweging te kunnen maken voor de 11,25 mg dosering. 705 e Collegevergadering 11 februari pagina 12

13 Agendapunt 3.2.d Faslodex (fulvestrant) 250 mg / 5 ml, oplossing voor injectie Indicated for the treatment of postmenopausal women with estrogen receptor positive, locally advanced or metastatic breast cancer for disease relapse on or after adjuvant anti-estrogen therapy, or disease progression on therapy with an antiestrogen. Centrale Procedure RVG ATC -code = L02BA03 Zaaknummer = Rapporteur = Zweden, Co-Rapporteur = Finland Het betreft de 1e ronde van een variatie via de centrale procedure. Module 5, klinisch farmacologisch Faslodex heeft een indicatie voor postmenopauzale vrouwen met oestrogeen receptor positief mammacarcinoom na relaps of progressie en na behandeling met anti-oestrogeen therapie. De firma vraagt een indicatie uitbreiding aan naar aromatase inhibitie en stelt enkele SPC -wijzigingen voor. Voor de indicatie-uitbreiding is een klinische studie ingediend waarbij patiënten zijn gerandomiseerd. De ene arm kreeg een 500 mg dosis Faslodex en de andere 250 mg Faslodex. Het probleem met de studie is dat de voorbehandelingen van de patiënten onbekend zijn. Het is de vraag of Faslodex is gegeven nadat in de eerste lijn aromataseremmers zijn gegeven of dat er eerst anti-oestrogeen behandeling is gegeven en daarna geen sferoïdale aromataseremmers, of dat Faslodex daar tussenin is gegeven. Het is onduidelijk welke patiëntenpopulaties baat hebben bij de behandeling. De problemen bij de studie kunnen waarschijnlijk mede veroorzaakt zijn doordat de studie is gehouden in 128 centra in 17 landen. De Rapporteur is positief en de C o-rapporteur is negatief. De Nederlandse klinisch beoordelaar vindt dat de data niet te interpreteren zijn, omdat niet bekend is met welke voorgeschiedenis de patiënten de behandeling gestart zijn. De opmerking uit het rapport van de Co-Rapporteur over osteoporose kan weg. De Nederlandse klinisch beoordelaar heeft overlegd met een orthopeed; de firma heeft de goede markers genomen en het is een onderzoek geweest waarbij voldoende is aangetoond dat er geen veranderingen in botmetabolisme optreden. Vanuit het College wordt opgemerkt dat er geen verschillen zichtbaar zijn tussen de 250 mg en de 500 mg groep in de leeftijdsklasse boven de 65+, terwijl de mediaan van de onderzochte populatie 62 jaar is. Dit betekent dat veel patiënten boven de leeftijdsklasse zitten, maar het exacte aantal is onbekend. Dit wordt aan de firma gevraagd. Conclusie Het College is negatief over de voorgestelde indicatie uitbreiding. Er is onvoldoende aangetoond in welke patiëntengroepen en in welke dosering het middel effectief is, omdat de data niet kunnen worden geïnterpreteerd. 705 e Collegevergadering 11 februari pagina 13

14 Agendapunt 3.3 Producten Nationaal Agendapunt 3.3.a 1. Buscozol 10 mg, maagsapresistente capsules hard: (UAD) 2. Omeprazol Apotex 10 mg (UAD) (omeprazol 10 mg) Symptomatische behandeling van zuurbanden of zure oprisping ten gevolge van hyperaciditeit Nationale Procedure RVG , ATC -code = A02BC01 Zaaknummer = Er is een klacht ontvangen ten aanzien van de informatie die opgenomen is in de huidige SPC's en bijsluiters van Buscozol 10 mg (commercieel vertrouwelijke informatie weggelaten) en Omeprazol Apotex 10 mg (voorheen Omeprazol Katwijk (de eerste PPI met UAD status in NL)) gezien de nieuwe CHMP referral teksten die voor Losec OTC voorhanden zijn. Het betreft een genericum; de vraag is hoe snel deze de gewijzigde SPC teksten van de innovator moet volgen. (Commercieel vertrouwelijke informatie weggelaten) vindt dat de generiek Buscozol oneigenlijk reclame maakt. De firma heeft documentatie ingediend dat op de registersites staat dat één capsule van 10 mg voldoende zou zijn om maagzuur voor 24 uur te remmen, wat volgens de deskundigen niet op waarheid berust. Het staat niet fout in de huidige SPC van Buscozol, voor preventie zou het middel kunnen worden gebruikt, maar de generieke firma haalt de zin in de reclame uit de context, In november / december 2009 is de tekst van Omeprazol vastgesteld. Er zouden waarschuwingen ontbreken in de SPC teksten tegen interacties en in 5.1 staat dat het product 24 uur effectief werkt. Deze tekst wijkt af van de teksten die al beschikbaar waren van Omeprazol. De Nederlandse casemanager heeft (commercieel vertrouwelijke informatie weggelaten) een brief gestuurd dat de referral teksten voor Losec 10 mg OTC klaar zijn en dat alle vragen en zorgen hiermee zijn opgelost. (Commercieel vertrouwelijke informatie weggelaten) heeft toch aangedrongen op een gesprek, dat op donderdag 4 februari heeft plaatsgevonden. De argumentatie is dat het product Buscozol zowel door de dr ogist als door de gebruiker op de lange duur geschaad kan worden. (Commercieel vertrouwelijke informatie weggelaten). De vraag aan het College is of hier actie op moet worden ondernomen, bijvoorbeeld in samenwerking met IGZ, of dat het met de veegacties kan worden opgelost. De generieke firma maakt reclame wat binnen bepaalde grenzen is toegestaan, maar in dit geval baseert de firma zich op oude productinformatie die weliswaar ooit goedgekeurd was, maar inmiddels is achterhaald door een referraltekst. Omdat er hier geen sprake is van een veiligheidsissue hoev en de gebruikelijke termijnen niet te worden aangepast en er hoeft ook geen recall te worden geadviseerd. De nieuwe SPC wordt op de CBG website geplaatst zodra de C ommissiebeschikking er is, en de firma s (innovator en generiek) hebben dan een maand om de nieuwe SPC teksten te implementeren. Voor de bijsluiters in de doosjes geldt een overgangstermijn van zes maanden. Conclusie Het College besluit voor het laten doorvoeren van de SPC aanpassing door de firma s de gebruikelijke (overgang)termijnen te hanteren, omdat geen sprake is van een veiligheidsissue. 705 e Collegevergadering 11 februari pagina 14

15 Agendapunt 4.1 Geneesmiddelenbewaking Agendapunt 4.1.a PhVWP-agenda februari 2010 Het College heeft kennisgenomen van de agenda van de PhVWP en een aantal punten daaruit besproken. Yasmin en VTE De Nederlandse beoordelaar geneesmiddelenbewaking heeft contact gehad met de Deense onderzoeker over de mogelijkheid voor extra analyses van de Deense data. In de week volgend op deze vergadering zal een lijst met vragen worden vastgesteld voor de registratiehouder. Prevenar en overlijden De Belgische rapporteur van Prevenar heeft een rapport gepresenteerd over de drie Nederlandse kinderen die overleden zijn. De batch is opnieuw getest en deze was binnen specificaties, er is een uitgebreide observed versus expected analyse geweest, waar geen signaal uit blijkt. De Rapporteur concludeert dat de Prevenar niet de oorzaak voor het overlijden was. Paracetamol en contra-indicatie bij ernstige leverstoornis Vanuit het College wordt opgemerkt dat het af te raden is om paracetamol te contraindiceren bij ernstige leverfunctiestoornis, omdat dit middel in aangepaste dosering het enige geneesmiddel is wat bij ernstige leverfunctiestoornis kan worden gebruikt voor wat betreft safety. Dit is het Nederlandse standpunt, een lidstaat wil de contra-indicatie, omdat het daar in verschillende paracetamol SPCs staat en deze lidstaat wil dit behouden. Een andere lidstaat gaat met deze ene lidstaat in discussie om ze van mening te doen veranderen. De Nederlandse beoordelaar geneesmiddelenbewaking denkt dat het probleem hiermee wordt opgelost. 705 e Collegevergadering 11 februari pagina 15

16 Agendapunt 4.1.b Spiriva (HandiHaler & Respimat) (tiotropiumbromide) Inhalation powder hard capsules; solution for inhalation. HandiHaler 18 microgram en Respimat 2.5 microgram. Wederzijdse Erkennings Procedure RVG 26191, ATC -code = R03BB04 Zaaknummer = In July 2009 the MAH submitted the results of the trial which showed an increased risk of the all cause mortality when comparing tiotropium Respimat group to the placebo group (RR 1.38, 95% CI 0.91, 2.10, p = ). Fatal events had a higher rate ratio in patients who had a history of cardiac disease (RR= 4.03, 95% CI 1.15, 14.13), and arrhythmia at the baseline (RR = 8.61, 95% CI 1.10, 67.23). These conclusions were further confirmed by a pooled analysis of all studies of at least 24 weeks duration comparing tiotropium RESPIMAT to placebo. De ingediende data geven onvoldoende inzicht in een mogelijke oorzaak van een verhoogd risico op mortaliteit bij patiënten met arythmia bij baseline bij de verschillende doseringen, dit kan niet worden verklaard met behulp van de ingediende data. Uit de data kan wel worden opgemerkt dat er een dosis respons is met betrekking tot het optreden van de bijwerkingen. De trials zijn echter sterk verschillend en er kan geen directe vergelijking gemaakt worden tussen de twee formuleringen. De Nederlandse beoordelaar stelt voor om in sectie 4.4. op te nemen dat er een risico is voor patiënten met arythmia bij de start van de therapie, en om de studieresultaten in 5.1 op te nemen. Het gebruik van Respimat is makkelijker voor de patiënten. De arts kan beslissen aan welke patiënten het middel wordt voorgeschreven. Naar verwachting gebeurt dit eerst bij de ernstig zieke patiënten en later bij de minder zieke patiënten. De Nederlandse beoordelaar vraagt of er een DHPC moet worden gestuurd. De firma heeft aangegeven dit te willen. Vanuit het College wordt opgemerkt dat het verschil tussen de beide middelen niet duidelijk is en dat een DHPC nie t gerechtvaardigd is. Het College is het eens met de voorgestelde SPC wijziging. Het College besluit dat er geen DHPC uit hoeft over het risico van een toename in mortaliteit bij patiënten met arythmia bij baseline. Agendapunt 4.2 Overige zaken in het kader van geneesmiddelenbewaking Er zijn geen overige zaken geagendeerd. Agendapunt 5 Verslagen voor intern gebruik Vertrouwelijke informatie weggelaten. De informatie betreft persoonlijke beleidsopvattingen ten behoeve van intern beraad en het betreft commercieel vertrouwelijke informatie. Agendapunt 6 Adviezen, Wetenschappelijke zaken en Beleidszaken Agendapunt 6.1 Wetenschappelijke Adviezen Er zijn geen wetenschappelijke adviezen geagendeerd. Agendapunt 6.2 Note for Guidances (draft) besprekingen Er zijn geen besprekingen geagendeerd. Agendapunt 6.3 Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken Er zijn geen wetenschappelijke zaken geagendeerd. 705 e Collegevergadering 11 februari pagina 16

17 Agendapunt 6.4 Beleidszaken (niet-productgebonden) Er zijn geen beleidszaken geagendeerd. Agendapunt 6.5 Pediatrische Onderzoeksplannen (PIP s) Er zijn geen onderzoeksplannen geagendeerd. Agendapunt 7 Agenda s voor intern gebruik Er zijn geen agenda s geagendeerd. Agendapunt 8 Rondvraag Er geen zijn geen punten voor de rondvraag. Agendapunt 9 Sluiting De voorzitter sluit de vergadering en bedankt alle aanwezigen voor hun inbreng. 705 e Collegevergadering 11 februari pagina 17

18 Presentielijst Collegeleden Prof. dr. H.G.M. Leufkens Prof. dr. G.J. Mulder Directie / Secretariaat Dr. H. van den Berg Mw. drs. K.H. Doorduyn-van der Stoep Prof. dr. P.A. de Graeff Mw. drs. G.M. Janse-de Hoog Prof. dr. H. Schellekens Prof. dr. A.F.A.M. Schobben Mw. drs. A.G. Kruger-Peters Drs. F.W. Weijers Mw. dr. B.J. van Zwieten-Boot Farmacotherapeutische groep I Dr. M. van Teijlingen Farmacotherapeutische groep II Drs. W.J. van Brussel Farmacotherapeutische groep III Mw. dr. M. van Dartel Drs. G.W. Plokker Farmacotherapeutische groep IV Mw. drs. Y.Y.T. Calmes-Jansen Mw. drs. C.J. Jonker Mw. dr. M.E.M.J. van Kuijk-Meuwissen Geneesmiddelenbewaking Drs. Y.J. Doua Dr. M.E. van der Elst Mw. dr. S. Khosrovani Mw. dr. S.M.J.M. Straus Mw. drs. S.H. Venzke Mw. ir. H. Stevenson Dr. A.H.G.J. Schrijvers Drs. W.H. Woldring Mw. drs. R. Sharafi Dr. J.P.T. Span Mw. E. Wijnans Voorlichting en Communicatie Dhr. B.J. Klijn RIVM BMT/FTB 1 RIVM KCF 2 Dr. L.A.G.J.M. van Aerts Mw. drs. O.A. Lake Voor het verslag: Mw. M.L. Bilgin BSc 1 Centrum voor Biologische Geneesmiddelen en Medische Technologie Farma/Toxicologische Beoordeling 2 Centrum voor Kwaliteit van Chemisch-Farmaceutische Producten Chemisch Farmaceutische Beoordeling 705 e Collegevergadering 11 februari pagina 18