Syndroom van Cushing. I. Nieuwe ontwikkelingen in de diagnostiek

Transcriptie

1 capita selecta Syndroom van Cushing. I. Nieuwe ontwikkelingen in de diagnostiek M.O.van Aken, R.A.Feelders, F.H.de Jong, A.M.Pereira, S.W.J.Lamberts en W.W.de Herder Zie ook de artikelen op bl. 2345, 2365 en De laatste jaren heeft zich een aantal ontwikkelingen voorgedaan op het gebied van de diagnostiek van het syndroom van Cushing. Enkele oude diagnostische tests zijn door onvoldoende onderscheidend vermogen in diskrediet geraakt, terwijl er ook een aantal nieuwe diagnostische tests beschikbaar is gekomen. Tot de nieuwe tests behoren het bepalen van de cortisolconcentratie in middernachtspeeksel en de gecombineerde dexamethason-corticotropine- releasing -hormoon(crh)-test. De hogedosis-dexamethasonsuppressietest en de CRH-stimulatietest blijken onvoldoende onderscheid te kunnen maken tussen de hypofysaire en de ectopische secretie van adrenocorticotroop hormoon (ACTH) en deze tests worden dan ook niet meer voor deze indicatie toegepast. Voor ectopische ACTH-producerende tumoren zijn nieuwe beeldvormende technieken beschikbaar gekomen, zoals somatostatinereceptorscintigrafie en positronemissietomografie met 5-hydroxytryptofaan. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150: Harvey Williams Cushing werd op 8 april 1869 in Cleveland, Ohio (VS), geboren; hij overleed op 7 oktober 1939 in New Haven, Connecticut (VS). Cushing ging de geschiedenis in als de godfather of neurosurgery. In 1932 verscheen zijn klassieke beschrijving van de hypofysaire vorm van hypercortisolisme en zijn naam is tot op heden verbonden aan dit syndroom. 1 In 1996 beschreven wij in dit tijdschrift de diagnostiek van het syndroom van Cushing. 2 Sindsdien zijn er op dit terrein een aantal nieuwe ontwikkelingen geweest, waarvan wij in dit artikel een overzicht geven. In het volgende artikel beschrijven wij de behandeling van de verschillende vormen van het syndroom van Cushing. 3 etiologie van het syndroom van cushing Erasmus MC, afd. Inwendige Geneeskunde, sectie Endocrinologie, kamer H-496, Postbus 2040, 3000 CA Rotterdam. Hr.dr.M.O.van Aken, hr.dr.r.a.feelders, hr.prof.dr.s.w.j.lamberts en hr.dr.w.w.de Herder, internisten-endocrinologen; hr.prof.dr.f.h.de Jong, biochemicus. Leids Universitair Medisch Centrum, afd. Endocrinologie en Stofwisselingsziekten, Leiden. Hr.dr.A.M.Pereira, internist-endocrinoloog. Correspondentieadres: hr.dr.m.o.van Aken (m.o.vanaken@erasmusmc.nl). Het endogene syndroom van Cushing wordt veroorzaakt door een chronische blootstelling aan verhoogde spiegels van glucocorticoïden die door de bijnierschors in de circulatie worden uitgescheiden. Bij 80-85% van de patiënten is het syndroom afhankelijk van hypersecretie van adrenocorticotroop hormoon (ACTH; corticotropine), meestal door een hypofyseadenoom, minder frequent door een buiten de hypofyse gelegen bron. In het laatste geval is sprake van ectopische ACTH-secretie, bij 50% van de patiënten veroorzaakt door een longtumor. Slechts zelden is het syndroom het gevolg van een tumor die corticotropine- releasing -hormoon (CRH) maakt. Bij 15-20% van de patiënten is het syndroom ACTHonafhankelijk en wordt het veroorzaakt door een verhoogde cortisolsecretie door een goedaardige of kwaad aardige bijnierschorstumor, of door dubbelzijdige bijnierschorshyperplasie. Zowel uit in-vitro- als in-vivo-experimenten bleek dat er in een bijnieradenoom of bij dubbelzijdige bijnierhyperplasie nieuwe regulatiemechanismen kunnen ontstaan, waarbij de cortisolsecretie gestimuleerd wordt door andere hormonen dan ACTH, zoals glucoseafhankelijk insulinotropisch polypeptide (GIP), luteïniserend hormoon (LH), serotonine en vasopressine. 4 5 Uit nader onderzoek is gebleken dat op de bijnieren van deze patiënten receptoren voor genoemde hormonen tot expressie komen. 6 klinische evaluatie De diagnostiek van het syndroom van Cushing begint met een nauwkeurige anamnese en met lichamelijk onderzoek, waarbij vooral gelet wordt op de klassieke stigmata van het syndroom en waarbij exogeen steroïdgebruik uitgesloten dient te worden. De klassieke symptomen bestaan uit: vollemaansgelaat (figuur 1), supraclaviculaire vetophoping, cervicale vetophoping ( bizonnek, buffalo hump ), dunne huid, paarsrode striae, proximale spierzwakte, moeheid, hypertensie, glucose-intolerantie, acne, hirsutisme, menstruatiestoornissen, neuropsychologische afwijkingen, emotionele labiliteit en geheugenstoornis. Het klinische fenotype is echter lang niet altijd even klassiek en vertoont over- Ned Tijdschr Geneeskd oktober;150(43) 2359

2 figuur 1. Ontwikkeling in de tijd van het typische vollemaansgelaat bij een patiënte met het syndroom van Cushing (afgedrukt met schriftelijke toestemming van de nabestaanden van patiënte). lap met het fenotype van obesitas en van het metabool syndroom. De belangrijkste klinische factoren die op het bestaan van het syndroom van Cushing wijzen, zijn de aanwezigheid van hypokaliëmie en van osteoporose. Hypercortisolisme kan ook optreden bij fysieke dan wel psychische stress, overgewicht, anorexia nervosa, depressie en chronisch alcoholisme. Men spreekt dan van het pseudocushingsyndroom. 7 Tenslotte kan hypercortisolisme intermitterend voorkomen, wat kan worden opgespoord door de diagnostische tests een aantal maal te herhalen. initiële diagnostiek: vaststellen van hypercortisolisme Eerstelijnsscreeningstests Bij aanwijzingen voor het syndroom van Cushing wordt geadviseerd de diagnostiek te starten met tenminste 2 van de momenteel beschikbare 3 onderzoeken naar hypercortisolisme, zogenaamde eerstelijnsscreeningstests (tabel). Bij discrepante uitslagen van deze tests, bijvoorbeeld bij 1 afwijkende en 1 niet-afwijkende uitslag, kan de diagnostiek vervolgd worden met zogenaamde tweedelijnstests (zie verder) of men kan in een later stadium de tests herhalen. Beeldvormend onderzoek van de hypofyse of bijnieren volgt pas wanneer is aangetoond dat er inderdaad sprake is van hypercortisolisme. Excretie van vrij cortisol in de urine. De 24-uurscortisolurie is een geïntegreerde maat voor de cortisolsecretie. Een 24- uurscortisolurie met meer dan 4 maal de bovengrens van het referentiegebied bevestigt het bestaan van het syndroom van Cushing. 8 Waarden die 2-4 maal verhoogd zijn, kunnen ook in geval van stress en bij een patiënt met pseudocushingsyndroom worden gevonden. Bepaalde geneesmiddelen, zoals carbamazepine en digoxine, kunnen tot een foutief verhoogde uitslag leiden. Omdat de cortisolurie van dag tot dag kan variëren, wordt geadviseerd om deze minstens 2 keer te laten bepalen, en tevens de creatinineuitscheiding te bepalen om verzamelfouten op te sporen. Belangrijk is dat bij 10-15% van de patiënten met het syndroom van Cushing een niet-afwijkende 24-uurscortisolurie wordt gevonden, zodat deze bepaling niet als enige diagnostische test beschouwd kan worden. Dexamethasonsuppressietest. Bij de dexamethasonsuppressietest neemt de patiënt tussen 23:00 h en middernacht dexamethason 1 mg in en wordt tussen 08:00-09:00 h de volgende morgen een bloedmonster afgenomen voor bepaling van de plasmacortisolconcentratie. Een niet-afwijkende suppressie is arbitrair bepaald op een plasmacortisolwaarde < 138 nmol/l. Toch is bij patiënten met het syndroom van Cushing niet-afwijkende cortisolsuppressie met een waarde < 138 nmol/l gerapporteerd. 9 Tegenwoordig hanteren sommige centra dan ook lagere afkapwaarden, zoals < 50 nmol/l, met als gevolg een hogere sensitiviteit en een lagere specificiteit van de bepaling. 8 Omstandigheden die interfereren met een goede suppressie zijn: een verstoorde resorptie van dexamethason, geneesmiddelen die het dexamethasonmetabolisme versterken, zoals barbituraten, fenytoïne, carbamazepine, rifampicine, meprobamaat en aminoglutethimide, een verhoogde concentratie van cortisolbindend globuline zoals bij oestrogeengebruik en zwangerschap, en pseudocushingsyndroom. De conclusie luidt dat de dexamethasonsuppressietest een goed bruikbare screeningstest is, echter zonder internationale consensus over de afkapwaarde. Bepaling van cortisol in middernachtspeeksel. Verstoring van het dag-nachtritme van de cortisolproductie is een belangrijk kenmerk van het syndroom van Cushing. Bepaling van de cortisolconcentratie in rond middernacht afgenomen serum bleek een zeer adequate, maar ook bewerkelijke test voor het vaststellen van het syndroom van Cushing (zie verder) Een praktischer alternatief is het gebruik van een speekselmonster, dat de patiënt thuis kan verzamelen. De concentratie van cortisol in speeksel is in evenwicht met de concentratie van vrij cortisol in serum en bedraagt ongeveer 5% van de totale serumconcentratie; de concentratie is 2360 Ned Tijdschr Geneeskd oktober;150(43)

3 Diagnostische tests voor het syndroom van Cushing diagnostische test referentiewaarde van sensitiviteit specificiteit beperkingen cortisol (in %) (in %) eerstelijnstests dexamethasonsuppressietest* < 138 nmol/l interferentie door medicatie; < 50 nmol/l geen consensus over afkapwaarde cortisoluitscheiding in 24-uursurine afhankelijk van gebruikte interferentie door medicatie; techniek verzamelfouten speekselcortisolconcentratie om middernacht afhankelijk van gebruikte bloedbijmenging; geen ervaring in de techniek dagelijkse praktijk; ontbreken van referentiewaarden tweedelijnstests serumcortisolconcentratie om middernacht noodzaak van opname patiënt slaapt < 50 nmol/l 100 onbekend patiënt is wakker < 210 nmol/l dexamethason-crh-test < 38 nmol/l gevalideerd in 1 centrum CRH = corticotropine- releasing -hormoon. *Uitgevoerd met dexamethason 1 mg. Waarde onzeker. onafhankelijk van de mate van speekselproductie. 12 Mogelijke verstorende invloeden zijn bijmenging van bloed in het speeksel, bijvoorbeeld door tandenpoetsen, en het gebruik van exogene steroïden, inclusief vernevelaars of steroïdhoudende crèmes. In diverse studies bleek de cortisolbepaling in middernachtspeeksel een sensitieve en specifieke test voor het vaststellen van het syndroom van Cushing (zie de tabel). Tweedelijnsscreeningstests Wanneer er na de eerstelijnstests twijfel blijft over het bestaan van hypercortisolisme, zijn er 2 aanvullende tests beschikbaar. Bepaling van cortisol in middernachtserum. Zoals reeds vermeld, is een verhoogde cortisolwaarde in middernachtserum een zeer betrouwbare aanwijzing voor de aanwezigheid van het syndroom van Cushing. De afkapwaarde is afhankelijk van het feit of de patiënt ten tijde van de bloedafname slaapt (cortisolreferentiewaarde: < 50 nmol/l) dan wel wakker is (referentiewaarde < 210 nmol/l) Gecombineerde dexamethason-crh-test. Van de gecombineerde dexamethason-crh-test werd in een groot referentiecentrum in de VS aangetoond dat deze een goed onderscheid kon maken tussen het syndroom van Cushing en pseudocushingsyndroom. 15 Patiënten met pseudocushingsyndroom hebben chronisch verhoogde CRH-spiegels, bijvoorbeeld ten gevolge van stress, en vertonen een vlakke cortisolrespons op CRH-toediening. De test bestaat uit een combinatie van een lange dexamethasonsuppressietest, gevolgd door een CRH-simulatietest. Bij de dexamethasonsuppressietest, die start om 12:00 uur s middags, wordt elke 6 h dexamethason 0,5 mg in 8 giften toegediend, dus over een periode van 42 h. De CRH-simulatietest start om 08:00 uur s morgens, dat wil zeggen 2 h na de laatste dosis dexamethason, met CRH 1 μg/kg intraveneus. Na de CRHinjectie steeg in het genoemde onderzoek de plasmacortisolconcentratie bij patiënten met het syndroom van Cushing boven de 38 nmol/l, terwijl bij gezonde individuen en patiënten met pseudocushingsyndroom deze waarde onderdrukt bleef. 15 De waarde van deze test in de klinische praktijk is op dit moment nog onduidelijk. acth-afhankelijk of -onafhankelijk syndroom van cushing Pas na bevestiging van de aanwezigheid van het syndroom van Cushing wordt de oorzaak bepaald, allereerst middels een plasma-acth-bepaling. ACTH-waarden > 4 pmol/l wijzen op een ACTH-afhankelijke vorm, waarden < 2 pmol/l wijzen op een ACTH-onafhankelijke oorzaak. Voor waarden van 2-4 pmol/l wordt een CRH-stimulatietest geadviseerd. ACTH-piekwaarden na CRH-toediening < 4 pmol/l passen bij een ACTH-onafhankelijk syndroom van Cushing. acth-afhankelijk syndroom van cushing: hypofysair of ectopisch? Stimulatie- en remmingstests. De laatste jaren is duidelijk geworden dat een aanzienlijk deel van de goed gedifferentieerde neuro-endocriene tumoren, zoals de carcinoïden van bronchus, thymus en pancreas, wat hun ectopische Ned Tijdschr Geneeskd oktober;150(43) 2361

4 klinische aanwijzingen voor het syndroom van Cushing cortisoluitscheiding in 24-uursurine dexamethasonsuppressietest (1 mg) (cortisolconcentratie in middernachtspeeksel) syndroom van Cushing twijfelachtig syndroom van Cushing uitgesloten dexamethason-crh-test cortisolconcentratie in middernachtserum botdensitometrie expectatief beleid; bij hoge klinische verdenking tests na 6 maanden herhalen pseudocushingsyndroom syndroom van Cushing vastgesteld ACTH < 2 pmol/l ACTH 2-4 pmol/l ACTH > 4 pmol/l CT/MRI van de bijnieren CRH-test MRI van de hypofyse dubieus/geen adenoom evident adenoom SPIS ectopische ACTH-bron centrale ACTH-bron laparoscopische bijnierresectie nadere diagnostiek, onder andere CT van thorax/abdomen, echografie van de hals, octreoscan, 5-HTP-PET-scan transsfenoïdale operatie evident adenoom wordt gevonden, wordt een bloedafname uit de sinus petrosus inferior voor ACTH-bepalingen geadviseerd. Nadat de radioloog beide sinus petrosi inferiores heeft gekatheteriseerd, wordt op 0, 3, 5 en 10 min na toediening van CRH 100 μg of 1 μg/kg i.v. bloed afgenomen voor ACTH-bepalingen. Een verhouding van de ACTH-concentratie in de sinus petrosus inferior ten opzichte van die in perifeer bloed onder basale condities > 2,0 en na CRH-stimulatie > 3,0 wijst op de ziekte van Cushing, dat wil zeggen syndroom van Cushing veroorzaakt door een overmaat van ACTH uit een hypofyseadenoom. Lagere verhoudingen wijzen op de aanwezigheid van een ectopische ACTH-secerfiguur 2. Stroomdiagram voor de diagnostiek van patiënten met mogelijk syndroom van Cushing. CRH = corticotropine- releasing - hormoon; ACTH = adrenocorticotroop hormoon; SPIS = bemonstering van de sinus petrosus inferior; HTP = hydroxytryptofaan; PET = positronemissietomografie. ACTH-productie betreft niet te onderscheiden is van ACTHproducerende hypofysetumoren in tests die gebaseerd zijn op suppressie van de cortisolsecretie na toediening van een hoge dosis dexamethason of stimulatie door CRH-toediening Aan het nut van deze tests kan derhalve sterk worden getwijfeld, zodat wij het gebruik ervan niet meer adviseren. Bij twijfel over de ACTH-bron is bloedafname uit de sinus cavernosus of de sinus petrosus inferior het aangewezen onderzoek. Bloedafname uit de sinus petrosus inferior. Bij patiënten met een ACTH-afhankelijk syndroom van Cushing, bij wie middels MRI-onderzoek van de hypofyse (zie verder) geen 2362 Ned Tijdschr Geneeskd oktober;150(43)

5 nerende tumor. Bloedafname uit de sinus petrosus inferior is in principe niet geschikt om te bepalen of het hypofysaire microadenoom zich links- of rechtszijdig in de hypofyse bevindt, doordat er frequent veneuze dwarsverbindingen bestaan. In zeldzame gevallen kunnen ectopische CRHproducerende tumoren een fout-positieve uitslag bij onderzoek van bloed uit de sinus petrosus inferior geven. 18 beeldvormend onderzoek MRI van de hypofyse. MRI van de hypofyse met toediening van gadoliniumcontrastmiddel moet verricht worden bij patiënten met een ACTH-afhankelijk syndroom van Cushing. Bij 30-70% van de patiënten zal een duidelijk adenoom gevonden worden. 19 Bij een patiënt met een klassieke klinische presentatie, aangetoond hypercortisolisme, ACTHwaarden > 4 pmol/l en een focale afwijking met een diameter groter dan 6 mm bij MRI van de hypofyse, is de diagnose rond en behoeft geen verder aanvullend onderzoek verricht te worden. Bij een kleinere afwijking dient bemonstering van de sinus petrosus inferior te volgen. Bij 10% van de normale populatie worden incidentele hypofyseafwijkingen gevonden bij MRI, die meestal kleiner zijn dan 5 mm in diameter. Verder onderzoek naar occulte ACTH-secernerende tumoren. Wanneer bloedonderzoek uit de sinus petrosus inferior het bestaan van een niet-hypofysaire ACTH-bron aannemelijk maakt, volgt CT van de hals, de thorax en het abdomen, ter detectie van veelal een neuro-endocriene tumor, zoals een bronchus- of een thymuscarcinoïd of een eilandceltumor van het pancreas. Door scanning met 111 In-pentetreotide kan men, gebruikmakend van het frequent vóórkomen van somatostatinereceptoren op neuro-endocriene tumoren, aanwijzingen krijgen over de vindplaats van de potentiële ACTH-bron. 20 Een nieuw radioactief gelabeld 68 somatostatineanaloog, Ga-tetra-azacyclododecaan-tyrosine(3)-octreo tide ( 68 Ga-DOTATOC), met hogere affiniteit voor de somatostatine-type 2-receptor, kan bij somatostatinereceptorscintigrafie mogelijk nog kleinere afwijkingen aantonen. 21 De rol van 18 F-deoxyglucose-positronemissietomografie (FDG-PET) is vooralsnog onzeker. Nieuw en veelbelovend lijkt de toepassing van 11 C-5-hydroxytryptofaan-PET. 22 CT van de bijnieren. Bij patiënten met een ACTH-onafhankelijk syndroom van Cushing dient CT van de bijnierregio verricht te worden. Bij ACTH-afhankelijke vormen van het syndroom van Cushing kan secundaire nodulaire bijnierhyperplasie optreden, hetgeen de arts op een dwaalspoor kan brengen. conclusie Uiteindelijk leiden bovenstaande overwegingen tot het stroomdiagram in figuur 2, dat kan dienen als leidraad voor de diagnostiek naar het syndroom van Cushing. Kennis van de beperkingen van de diagnostische tests is onontbeerlijk om de uitslagen te kunnen interpreteren. Prof.dr.J.A.Romijn, endocrinoloog, gaf commentaar op een eerdere versie van het manuscript. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 11 juli 2006 Literatuur 1 Cushing H. The basophil adenomas of the pituitary body and their clinical manifestations (pituitary basophilism). Bulletin of Johns Hopkins Hospital. 1932;50: Herder WW de, Lely AJ van der, Jong FH de, Lamberts SWJ. Syndroom van Cushing; optimaliseren van de diagnostiek. Ned Tijdschr Geneeskd. 1996;140: Aken MO van, Feelders RA, Lely AJ van der, Romijn JA, Lamberts SWJ, Herder WW de. Syndroom van Cushing. II. Nieuwe behandelingen. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150: Lacroix A, Ndiaye N, Tremblay J, Hamet P. Ectopic and abnormal hormone receptors in adrenal Cushing s syndrome. Endocr Rev. 2001;22: Herder WW de, Hofland LJ, Usdin TB, Jong FH de, Uitterlinden P, Koetsveld PM van, et al. Food-dependent Cushing s syndrome resulting from abundant expression of gastric inhibitory polypeptide receptors in adrenal adenoma cells. J Clin Endocrinol Metab. 1996; 81: Feelders RA, Lamberts SWJ, Hofland LJ, Koetsveld PM van, Verhoef- Post M, Themmen AP, et al. Luteinizing hormone (LH)-responsive Cushing s syndrome: the demonstration of LH receptor messenger ribonucleic acid in hyperplastic adrenal cells, which respond to chorionic gonadotropin and serotonin agonists in vitro. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88: Groote Veldman R, Meinders AE. On the mechanism of alcoholinduced pseudo-cushing s syndrome. Endocr Rev. 1996;17: Arnaldi G, Angeli A, Atkinson AB, Bertagna X, Cavagnini F, Chrousos GP, et al. Diagnosis and complications of Cushing s syndrome: a consensus statement. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88: Findling JW, Raff H, Aron DC. The low-dose dexamethasone suppression test: a reevaluation in patients with Cushing s syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89: Newell-Price J, Trainer P, Perry L, Wass J, Grossman A, Besser M. A single sleeping midnight cortisol has 100% sensitivity for the diagnosis of Cushing s syndrome. Clin Endocrinol (Oxf ). 1995;43: Papanicolaou DA, Yanovski JA, Cutler jr GB, Chrousos GP, Nieman LK. A single midnight serum cortisol measurement distinguishes Cushing s syndrome from pseudo-cushing states. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83: Vining RF, McGinley RA, Maksvytis JJ, Ho KY. Salivary cortisol: a better measure of adrenal cortical function than serum cortisol. Ann Clin Biochem. 1983;20(Pt 6): Ned Tijdschr Geneeskd oktober;150(43) 2363

6 13 Papanicolaou DA, Mullen N, Kyrou I, Nieman LK. Nighttime salivary cortisol: a useful test for the diagnosis of Cushing s syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87: Raff H, Raff JL, Findling JW. Late-night salivary cortisol as a screening test for Cushing s syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83: Yanovski JA, Cutler jr GB, Chrousos GP, Nieman LK. The dexamethasone-suppressed corticotropin-releasing hormone stimulation test differentiates mild Cushing s disease from normal physiology. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83: Malchoff CD, Orth DN, Abboud C, Carney JA, Pairolero PC, Carey RM. Ectopic ACTH syndrome caused by a bronchial carcinoid tumor responsive to dexamethasone, metyrapone, and corticotropin-releasing factor. Am J Med. 1988;84: Bogaert DP van den, Herder WW de, Jong FH de, Biemond P, Lely AJ van der, Lamberts SWJ. The continuous 7-hour intravenous dexamethasone suppression test in the differential diagnosis of ACTHdependent Cushing s syndrome. Clin Endocrinol (Oxf ). 1999;51: Swearingen B, Katznelson L, Miller K, Grinspoon S, Waltman A, Dorer DJ, et al. Diagnostic errors after inferior petrosal sinus sampling. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89: Tabarin A, Laurent F, Catargi B, Olivier-Puel F, Lescene R, Berge J, et al. Comparative evaluation of conventional and dynamic magnetic resonance imaging of the pituitary gland for the diagnosis of Cushing s disease. Clin Endocrinol (Oxf ). 1998;49: Herder WW de, Krenning EP, Malchoff CD, Hofland LJ, Reubi JC, Kwekkeboom DJ, et al. Somatostatin receptor scintigraphy: its value in tumor localization in patients with Cushing s syndrome caused by ectopic corticotropin or corticotropin-releasing hormone secretion. Am J Med. 1994;96: Zhernosekov K, Aschoff P, Filosofov D, Jahn M, Jennewein M, Adrian HJ, et al. Visualisation of a somatostatin receptor-expressing tumour with 67Ga-DOTATOC SPECT. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2005; 32: Orlefors H, Sundin A, Garske U, Juhlin C, Oberg K, Skogseid B, et al. Whole-body (11)C-5-hydroxytryptophan positron emission tomography as a universal imaging technique for neuroendocrine tumors: comparison with somatostatin receptor scintigraphy and computed tomography. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90: Abstract Cushing s syndrome. I. New diagnostic developments Over the past few years, new diagnostic tests for Cushing s syndrome have become available. Some of the other, older diagnostic tests have fallen into discredit as they could not distinguish conditions from one another sufficiently well. New biochemical tests include midnight salivary cortisol measurement and the combined dexamethasone-corticotropin releasing hormone (CRH) test. The high dose dexamethasone test and the CRH-stimulation test have been abandoned as they were unable to differentiate between hypophysial and ectopic secretion of adrenocorticotropic hormone (ACTH). For the detection of ectopic ACTH-secreting tumours new imaging techniques, such as somatostatin receptor scintigraphy and positron emission tomography with 5-hydroxytryptophan, have become available. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150: Ned Tijdschr Geneeskd oktober;150(43)