Hvperadrenocorticisme (syndroom van Cushing)

Transcriptie

1 Hvperadrenocorticisme (syndroom van Cushing) Definitie. Onder het syndroom Cushing verstaat men de klinische en biochemische verschijnselen ten gevolge van een chronische corticosteroïdovermaat. Oorzaak. (1) In ongeveer 85% van de gevallen is er sprake van hypofyse-afhankelijk Cushing, waarbij een te hoge ACTH-productie aanleiding geeft tot beiderzijdse bijnierschorshyperplasie en verhoogde cortisolproductie. De aandoening komt voort uit een verminderde gevoeligheid van het hypothalamo-hypofysaire systeem voor het remmende werking van cortisol. Bij microscopisch (histologisch) onderzoek van de hypofyse wordt dikwijls een kleine (microadenoom) en soms een grote tumor met ACTH-producerende cellen gevonden. (2) In ongeveer 15% van de gevallen berust Cushing (het hyperadrenocorticisme) op een bijnierschorstumor. Deze tumoren kunnen zowel benigne (goedaardig) als maligne (kwaadaardig) zijn. (3) Het iatrogene syndroom van Cushing veroorzaakt door corticosteroid-therapie wordt besproken in het hierna volgende hoofdstuk. Voorkomen Het is bepaald geen zeldzame ziekte, die bij alle hondenrassen op "middelbare" leeftijd voorkomt met een zekere voorkeur voor poedels, teckels en boxers. Bij teven wordt het syndroom wat vaker gezien dan bij reuen. Bij de kat komt het slechts uiterst zelden voor. Symptomen Het complex van verschijnselen is meestal vrij karakteristiek. Afhankelijk van ernst en duur, kan kan het beeld meer of minder compleet zijn. Anamnese + lich. onderzoek: Polyurie/plydipsie, polyfagie (veel eten), dorre dunne vacht met kaalheid, dunne atrofische huid met soms pigmentatie op de kale huidgedeelten, verminderd uithoudingsvermogen, spierzwakte en spieratrofie, toegenomen buikomvang, hepatomegalie (grote lever), traagheid, adipositas, warmte intolerantie, uitblijven oestrus bij vrijwel alle teven, exophthalmus (uitpuilende ogen) en calcinosis cutis (kalkophopingen in de huid). Lab, onderzoek: meestal sterk verhoogde alkalische fosfatase (vorming van een specifiek thermostabiel iso-enzym, dwz een vorm van AF die niet stuk gaat bij 64 ºC), eosinopenie, lymfopenie, neutrofilie, licht verhoogde ALAT, (lichte) hyperglycemie, (gering) verlaagde T 4, (hypokaliëmïe). ~ 1 ~

2 Klinische diabetes mellitus met glucosurie ontwikkelt zich in 5-10% van de gevallen. Rö-onderzoek: hepatomegalie, mineralisatie (kalkafzetting) van de huid (calcinosis cutis) en de bronchiën, en osteoporose (botontkalking). Differentiële diagnose Zie DD x diabetes insipidus (U.5) en DD X hypothyreoïdie (111.1). De warmteintolerantie (-> hijgen) en de spierzwakte geven soms aanleiding om te denken aan cardiopulmonaire (hart/longen) aandoeningen. Voorts dienen bij de DD X betrokken te worden: adipositas en aandoeningen die leiden tot een toename van de buikomvang (ascites (vocht in de buikholte) en ruimte-innemende processen). Diagnose Bij normale honden leidt de intraveneuze toediening van een lage dosis (0,01 mg/kg) dexamethason (= screening test - zie Bijlage 1) na 8 u. tot een plasmaconcentratie van cortisol beneden 40 nmol/1. Dieren met hyperadrenocorticisme (Cushing) zijn minder gevoelig voor het remmende (suppressieve) effect van dexamethason en hebben 8 u. na toediening in het algemeen een plasmaconcentratie van cortisol, die hoger ligt dan 40 nmol/1. Met deze uitslag is de diagnose hyperadrenocorticisme (Cushing) gesteld. Voor de differentiatie tussen hypofyse-afhankelijk Cushing en bijnierschorstumorafhankelijke Cushing wordt de tienvoudige dosis (0,1 mg/kg) dexamethason (suppressietest - zie bijlage 2) toegediend. Met deze dosis kan bij dieren met een hypofysetumor (hypofyse/ afhankelijk hyper-adrenocorticisme) het hypothalamo-hypofysaire systeem in het algemeen wel onderdrukt worden (na 3 u. daling plasma cortisol 50%) Dit gebeurt echter niet bij patiënten met een (hyperfunctionerende) bijnierschorstumor. Hierbij dient te worden aangetekend dat ook een enkele (grote) hypofysetumor slecht is te remmen. In geval onvoldoende suppressie wordt gevonden, dient nader onderzoek te volgen (zie hieronder). Deze testen worden hier volledigheidshalve genoemd, omdat ze (in het buitenland) nog worden gebruikt. In Nederland is deze benadering de laatste jaren op de achtergrond geraakt en vervangen door de gevoeligere, eenvoudigere en goedkopere aanpak door middel van de bepaling van de verhouding corticoïd/creatinine in ochtendurine. Hiermee wordt een beeld verkregen van de corticoïdproductie over een periode van ongeveer 8 uur (de nacht), waardoor gecorrigeerd wordt voor de soms sterke wisseling (piekuitscheiding) van de concentraties van cortisol in het plasma. Deze urinetest wordt meestal gecombineerd met een orale suppressie(remmings)test met dexamethason. Hierbij wordt na het opvangen van het tweede (uitgangs)monster begonnen met de toediening van drie doses (6-8 u. interval) dexamethason (0,1 mg/kg). De volgende ~ 2 ~

3 ochtend wordt het derde een laatste urinemonster gevangen. Met een goede schriftelijke instructie kan de hele procedure door de eigenaar worden uitgevoerd (zie verder bijlage 3). Indien de corticoïd/creatinine ratio in het derde urinemonste >50% lager is dan het gemiddelde van de ratio's van de twee controledagen, is er sprake van hypofyse-afhankelijk hyperadrenocorticisme. Is de daling geringer dan moet nog onderscheid 'gemaakt worden tussen een bijnierschorstumor en hypofyse-afhankelijk hyperadrenocorticisme met resistentie voor het suppressieve effect van dexamethason. Hiervoor kan een ACTH-bepaling in het plasma worden verricht; lage concentratie bij een bijnierschorstumor en (meestal) een hoge concentratie bij hypofyse-afhankelijk hyperadrenocorticisme. Als andere peptiden wordt ACTH bij kamertemperatuur snel afgebroken. De voorzieningen nodig om dit te voorkomen, betekenen meestal dat de patiënt voor nader diagnostiek wordt verwezen naar de universiteitskliniek. Duidt de lage ACTH-concentratie in het plasma op een bijnierschorstumor dan wordt getracht de tumor te localiseren met behulp van echografie. Therapie Chirurgisch: Indien de diagnose hypofyse-afhankelijk hyperadrenocorticisme is gesteld dient in principe hypofysectomie te worden verricht; Dit vooral bij dieren met een nog lange levensverwachting, aangezien de substitutietherapie minder aandacht vraagt dan bij behandeling met o.p'ddd of een substitutie na dubbelzijdige adrenalectomie en bovendien de (verdere) ontwikkeling van een hypofysetumor wordt voorkómen. Niettemin wordt in de praktijk nog veel gekozen voor medicamenteuze behandeling met o,p'ddd. De behandeling met o.p.dd wordt niet of nauwelijks nog toegepast. O.p. DDD is in Nederland niet meer verkrijgbaar. Hiervoor in de plaats is de behandeling gekomen met Vetoryl In geval van een verdenking op een bijnierschorstumor dient deze verwijderd te worden via een laparotomie vanuit de flank. Alle hier genoemde operaties vereisen gespecialiseerde kennis en vaardigheid. Prognose Indien geen behandeling wordt ingesteld is de prognose in het algemeen slecht; na ½ -2 j. volgt de dood door complicaties als hartinsufficiëntie, diabetes mellitus of sepsis. Met de hierboven aangegeven therapieën kan een volledig herstel worden bereikt. De duurzaamheid van het herstel hangt af van verdere ontwikkelingen. Bij een patiënt met een chirurgisch verwijderd bijnierschorscarcinoom kan dit bijvoorbeeld een recidief en/of metastasering zijn. Chemotherapeutisch behandeling van gevallen van hypofyse-afhankelijkhyperadrenocorticisme worden later nog wel eens gecompliceerd door neurologische verschijnselen op basis van uitgroei van een hypofysetumor. ~ 3 ~

4 Bijlage 1: DEXAMETHASON SCREENING TEST Indicatie: Verdenking op hypercorticisme (syndroom van Cushing). Principe; Dexamethason is een synthetisch steroïd met een gluco-corticoïde werking, die per mg ongeveer 30 x 20 groot is als die van cortisol. Bij dieren met een hypofyse-afhankelijk hyperadrenocorticisme is het hypothalamo-hypofysaire systeem minder gevoelig voor het suppressieve effect van gtucocorticoïden. Het systeem laat zich in het algemeen nog wel remmen door dexamethason, maar er is meer nodig dan bij normale dieren. Met de veelal gebruikte dosering van 0,01 mg/kg wordt bij normale dieren een zeer sterke daling van de cortisolconcentratie in het plasma bereikt, terwijl dit bij dieren met hypofyse-afhankelijk hyper-adrenocorticisme niet of slechts in geringe mate het geval is. Vaak wordt 3 u. na de toediening van de dexamethason wel enige suppressie gevonden, maar is het systeem na 8u al "ontsnapt" aan het suppressive effect van dexamethason. Indien het hypercor ticisme berust op een autonoom hyperfunctionerende bijnierschorstumor zal de toediening van dexamethason uiteraard geen gevolgen hebben voor de cortisolconcentratie in het plasma. Uitvoering: 's Morgens wordt 0,01 mg dexamethason per kg lichaamsgewicht intraveneus ingespoten en 8 u. later wordt bloed afgenomen in een gehepariniseerde of EDTA-buis. Het plasma (0,5-1 ml) wordt verzonden naar een laboratorium dat is ingesteld pp de bepaling van de bij de hond en de kat in vergelijking tot de mens - lage cortisolwaarden (30 mmol/1 en lager). De dexamethason wordt meestal geleverd in flacons met 2 mg dexamethason per ml. Hiermee kan de lage dosering onvoldoende nauwkeurig worden toegediend. Reden waarom de dexamethason tevoren wordt verdund door 1 ml dexamethason toe te voegen aan 9 ml. NaCI 0,9% (-* 0,05 mg dexamethasbn/mi). Interpretatie: Indien 8 u. na de toediening van de dexamethason een corisolwaarde < 40 nmol/1 wordt gevonden is de kans ruwweg 95% dat er geen hypercorticisme in het spel is. Indien een dergelijke lage waarde wordt gevonden en het klinische beeld blijft verdacht dan dient de test ook fout-positieve resultaten opleveren. Namelijk zowel bij patiënten met primaire hypothyreoïdie als bij dieren herstellen van een iatrogeen hypercorticisme zijn waarden > 40 nmol/1 gevonden. ~ 4 ~

5 Bijlage 2: DEXAMETHASON SUPPRESSIE TEST Indicatie: Differentiatie tussen hypofyse-afhankelijk hyperadrenocorticisme en hypercorticisme op basis van een bijnierschorstumor. Principe: Met een in vergelijking tot de dexamethason screening test hoge dosis dexamethason kan bij een hypofyse-afhankelijk hyperadrenocortïcisme in het algemeen een duidelijke daling van de cortisolspiegel in het plasma worden bewerkstelligd, terwijl dit bij hypercorticisme door een bijnierschorstumor niet het geval is. Uitvoering: Onmiddellijk vóór en 3 u. na de intraveneuze toediening van 0,1 mg dexamethason per kg lichaamsgewicht wordt heparine- of EDTA-plasma verzameld voor de bepaling van cortisol. Interpretatie: Indien de daling van cortisolwaarde in het plasma meer bedraagt dan 50% van de uitgangswaarde, betreft het een hypofyse-afhankelijk hyperadrenocorticisme. Is deze daling < 50% dan is de patiënt verdacht van een bijnierschorstumor. Hierbij dient echter bedacht te worden dat het hypofyse-afhankelijk hyperadrenocorticisme soms gepaard gaat met een hypofyse-tumor, die zich slecht laat remmen. In deze gevallen kan een supranormale stimuleerbaarheid (zie ACTH-stimulatietest) nog een argument vormen voor de aanwezigheid van een hypofyse-afhankelijk hyperadrenocorticisme. In geval van twijfel over de supprimeerbaarheid van de cortisolspiegels kan de test herhaald worden met 0,5 mg dexamethason per kg. Lichaamsgewicht ~ 5 ~

6 Behandeling van hyperadrenocorticisme met Trilostane: (Focus no. 3, 2005, blz. 3) Werkingsmechanisme. Trilostane is een reversibele remmer van de steroïdsynthese. Het blokkeert de vorming van glucocorticoïden (en in mindere mate mineralocorticoïden en geslachtshormonen). Trilostane is werkzaam bij veel, maar niet alle, honden met hypofyse afhankelijke HAC. Toedieningswij ze: Hoewel er naar dit middel weinig farmacokïnetisch onderzoek is gedaan, is bekend dat het kortwerkend is en minstens eenmaal per dag moet worden gegeven, met de maaltijd. Dosering: (Aanvangsdosis: 2-4 mg/kg) Honden < 5 kg Honden 5-30 kg Honden > 30 kg 30 mg 60 mg 120 mg Controle op effectiviteit: De werkzaamheid van dit middel wordt beoordeeld met behulp van ACTH stimulatietests, die worden uitgevoerd 4-6 uur na de toediening van dit middel. Er zijn aanzienlijke verschillen tussen de cortisol-responses op ACTH wanneer deze tests op andere tijdstippen worden uitgevoerd. De ACTH stimuïatietests moeten worden uitgevoerd dagen, 30 dagen en 90 dagen na het begin van de therapie: - post ACTH cortisolconcentratie < 20 nmol/1 (0,7 ug/iooml): o Trilostane wordt gedurende 48 uur gestaakt en vervolgens opnieuw gegeven in een lagere dosis. - post ACTH cortisolconcentratie nmol/1 (0,7-4,3 ug/100 ml) o en de patiënt lijkt klinisch goed onder controle: dosering Trilostane blijft ongewijzigd o en de patiënt maakt klinisch geen goede indruk: het is mogelijk dat de Trilostane 2 x per dag moet worden gegeven. - post ACTH cortisolconcentratie > 120 nmol/i (4,3 ug/ 100 ml): o de dosis Trilostane wordt verhoogd Wanneer de klinische toestand van het dier gestabiliseerd is, moet de hond om de 4 maanden worden gecontroleerd, waarbij ook een ACTH stimulatietest wordt uitgevoerd. Dit wordt eerder gedaan wanneer er symptomen optreden van HAC of hypocortisolisme. Biochemisch onderzoek van het serum (inclusief bepaling van de electrolyten) moet jaarlijks worden uitgevoerd om de nierfunctie te controleren. Bij veel honden zal aanpassing van de dosis Trilostane nodig zijn. Bijwerkingen: - Trilostane wordt door bijna alle honden goed verdragen, slechts bij enkele dieren ontstaat hypoadrenocorticisme. - wel komt lichte, asymptomatische, hypokaliëmie veel voor. ~ 6 ~

7 - Soms worden er geringe bijwerkingen gezien, zoals een lichte lethargie of verminderde eetlust. Deze kunnen 2 tot 4 dagen na het begin van de behandeling optreden en zijn meestal voorbijgaand. Ook verdwijnen zij vaak na het verlagen van de dosering. Wanneer er ernstiger symptomen optreden, zoals braken, diarree of een meer ernstige vorm van lethargie, moet met Trilostane worden gestopt en dient gedurende 1 of 2 dagen prednisolon te worden gegeven. Ernstige afwijkingen van de electrolyten zijn zeer zeldzaam. Bij sommige patiënten, waarbij zulke afwijkingen optreden, kan het nodig zijn voor de rest van hun leven Trilostane veel lager te doseren. Er zijn enkele gevallen beschreven van plotselinge dood, soms binnen enkele dagen maar ook vele manden na behandeling. De oorzaak hiervan is niet bekend, maar spontane necrose van de bijnieren is genoemd als verklaring. Waarschuwing: Men moet voorzichtig zijn met het combineren van Trilostane met aldosteron-antagonisten (zoals spironolacton). De effecten van ACE-remmers kunnen versterkt worden. Trilostane is veiliger dan Mitosane, maar zwangere vrouwen kunnen beter niet met dit middel in aanraking komen. Trilostane moet voorzichtig worden toegepast bij dieren met reeds aanwezige nier-of hartaandoeningen. ~ 7 ~

8 Bijlage 3: Bepaling van de corticoïd/kreatinine ratio. Uw hond vertoont verschijnselen die zouden kunnen passen bij een te grote productie van het hormoon cortisol door de bijnierschors. Om inzicht te krijgen in de cortisolproductie bij uw hond zullen wij bepalingen gaan verrichten in monsters ochtendurine. Wij verzoeken u op drie achtereenvolgende dagen s morgens bij het uitlaten wat urine op te vangen, steeds op dezelfde tijd. Ook de avond ervoor wordt de hond steeds op dezelfde tijd uitgelaten. De urine wordt verzameld in de buisjes 1 t/m 3, en tot het moment van inzenden ingevroren. De vulling van de buisjes mag wel minder zijn dan tot het streepje, maar beslist niet meer omdat u dan de kans loopt dat bij het invriezen de stop van het buisje afgaat Voorts is het verstandig het opvangen van deze drie monsters zodanig in de week te laten plaatsvinden dat de verzending niet op vrijdag hoeft te gebeuren. Dit zou immers tot gevolg hebben dat de urine vrij lang ongekoeld blijft, wat de uitkomst van de bepaling kan beïnvloeden. Met deze drie urinemonsters wordt bovendien getracht de sturing van de bijnierschorsfunctie te onderzoeken. Hiervoor wordt u verzocht na het opvangen van het tweede urinemonster te beginnen met het geven van de bijgevoegde tabletten dexamethason, waarbij ruwweg het volgende schema moet worden aangehouden: uur : tabletten ingeven, uur : tabletten ingeven, uur : tabletten ingeven. Ongeveer 8 uur na de laatste dexamethason-toediening wordt dus het derde urinemonster opgevangen. De tabletten kunnen zowel zonder als met wat voedsel (stukje vlees) worden ingegeven. ~ 8 ~