Vogelgriep: uit de lucht gegrepen?

Transcriptie

1 Klinische besprekingen Vogelgriep: uit de lucht gegrepen? B.H. Postma en dr. C.M Verduin, artsen-microbioloog* Samenvatting In Zuidoost Azië is vorig jaar opnieuw een hoogpathogeen vogelinfluenzavirus van het subtype A/H5N1 opgedoken. Deskundigen sluiten niet uit dat dit virus vroeg of laat ook gemakkelijk van mens op mens overdraagbaar wordt en zo een pandemie met misschien tientallen miljoenen slachtoffers kan veroorzaken. Dit vooruitzicht heeft over de hele wereld grote ongerustheid gewekt en is ook in ons land aanleiding geweest voorzorgen te treffen. In dit artikel wordt eerst iets gezegd over influenzavirussen, hun natuurlijk reservoir en het ontstaan van pandemieën. De pandemieën van de afgelopen honderd jaar, vooral die van 1918, en de ervaringen met SARS komen kort ter sprake. De mogelijke rol van trekvogels bij de verspreiding van het H5N1 subtype komt eveneens aan de orde. Daarna wordt ingegaan op de mogelijke gevolgen van een H5N1-pandemie voor de maatschappij in het algemeen en de gezondheidszorg in het bijzonder, met speciale aandacht voor de situatie in Nederlandse ziekenhuizen, het gebruik van antivirale middelen en vaccins en de benodigde inzet van mensen en middelen. Influenzavirussen Influenzavirussen zijn enkelstrengs RNA-virussen die behoren tot de familie myxoviridae, zo genoemd vanwege hun vermogen te reageren met mucine, een mucoproteïne op het oppervlak van rode bloedcellen. Het zijn bolvormige deeltjes met een middellijn van ongeveer 100 nm, omgeven door een lipoproteïnemembraan. Het virusdeeltje bevat een nucleocapside met daarin het genoom en een endogeen RNA-polymerase. Het genoom is opgedeeld in een aantal segmenten. Er zijn drie typen influenzavirussen: A, B en C. Alleen A en B zijn klinisch van betekenis. Alle typen hebben op hun membraan twee belangrijke antigenen: hemagglutinine (H) en neuraminidase (N). Bij influenza A kunnen 15 verschillende typen hemagglutinine en 9 verschillende typen neuraminidase voorkomen (telkens één van beide), waardoor 135 subtypen kunnen worden onderscheiden. Watervogels zijn het natuurlijk reservoir van al deze subtypen. Meestal zijn zij symptoomloze dragers, die echter wel grote aantallen virussen met hun ontlasting kunnen uitscheiden. Dit maakt hen tot een belangrijke bron van potentieel pandemische influenza A virussen. Influenza B en C kennen geen subtypen. Via het hemagglutinine kan het virus zich aan een * Laboratorium voor Medische Microbiologie, Stichting PAMM specifieke receptor op de membraan van de gastheercel hechten. De structuur van het hemagglutinine bepaalt de mate van affiniteit voor deze receptor. Het enzym neuraminidase maakt nieuwe virusdeeltjes los van een geïnfecteerde cel. De neuraminidaseremmers oseltamivir (Tamiflu ) en zanamivir (Relenza ) belemmeren dit. Drift en shift Alle drie typen influenzavirus kunnen kleine veranderingen in hun hemagglutinine en/of neuraminidase ondergaan. Zulke kleine veranderingen, die antigene drift worden genoemd, ontstaan door puntmutaties in de betreffende genen. Deze antigene drift treedt voortdurend op, zodat het influenza A virus telkens verandert en ieder jaar opnieuw ziekte kan veroorzaken. Bij influenza A kan behalve antigene drift ook antigene shift voorkomen. Daarbij ontstaat een virus met een geheel ander type H en/of N. Dit is niet het gevolg van puntmutaties maar van herschikking ( reassortment ) van de genoomsegmenten. Hoewel alle influenzavirussen een gesegmenteerd genoom hebben, wordt reassortment alleen gezien bij influenza A virus. Reassortment kan zich voordoen wanneer een gastheercel gelijktijdig door twee verschillende influenza A subtypen wordt geïnfecteerd, bijvoorbeeld een H5N1 vogelinfluenzavirus en een H1N1 menselijk influenzavirus. Dan kan een influenza A H5N1 virus ontstaan dat de virulentie en mortaliteit van het vogelinfluenzavirus (20-60%) combineert met de gemakkelijke overdraagbaarheid van mens op mens van het menselijke virus. Het varken, speciaal het Zuidoost Aziatische varken, is het belangrijkste mengvat, maar reassortment is in principe mogelijk in cellen van iedere gastheer, de mens inbegrepen. Het immuunsysteem zal anders reageren op een virus dat antigene drift heeft ondergaan dan op een dat antigene shift heeft ondergaan. Het eerste wordt nog altijd, zij het iets minder goed, herkend door het immuunsysteem wanneer dat eerder in aanraking is geweest met het uitgangsvirus; er zal dan snel een afweerreactie op gang komen, al is die misschien niet optimaal. Het tweede is volkomen nieuw voor het immuunsysteem. Een snelle respons blijft dan uit, en een infectie zal ernstiger verlopen. Antigene shift is een van de twee manieren waarop een potentieel pandemisch virus kan opduiken. De andere is rechtstreekse overgang van een dierlijk influenzavirus op de mens. Voor een pandemie is, behalve besmetting en ziek worden van de mens, ook gemakkelijke verspreiding van mens op mens via een aërosol vereist. 4 Medisch Journaal, jaargang 35, no. 1

2 Angst voor een pandemie I had a little bird, It s name was Enza. I opened the window, And in-flu-enza. Kinderrijmpje (1918) De grootste influenzapandemie tot nu toe was de pandemie van , veroorzaakt door een A/H1N1 subtype. Waar dit virus vandaan kwam is nog altijd een mysterie 1. Onderzoek heeft uitgewezen dat het òf rechtstreeks van vogels op de mens is overgegaan òf zich eerst geleidelijk in een ander zoogdier heeft aangepast. De eerste mogelijkheid wordt het meest waarschijnlijk geacht 2,3. De pandemie van 1918 onderscheidde zich op drie punten van andere pandemieën: een uitzonderlijk hoge mortaliteit: >2,5% tegenover <0,1% bij een gewone pandemie; een verloop in drie golven waarvan de tweede de ernstigste was en een afwijkende leeftijdsverdeling van de slachtoffers: behalve in de gebruikelijke groepen van kinderen en ouderen vielen er opmerkelijk veel in de leeftijdsgroep van jaar 1. Veel patiënten stierven snel onder een ernstig longbeeld, zeer waarschijnlijk een uiting van een cytokinenstorm als reactie van het immuunsysteem op het virus 4. Eenzelfde fenomeen is waargenomen bij SARS en wordt nu gezien bij H5N1-patiënten. De angst bestaat dan ook dat wat in 1918/1919 is gebeurd zich nu met het H5N1-virus gaat herhalen. Of die angst terecht is, is nog onderwerp van discussie. Het influenza A/H5N1 subtype is niet alleen zeer pathogeen voor vogels maar ook voor mensen. Ondanks talloze intensieve contacten tussen pluimvee en mensen hebben zich tot nu toe relatief weinig gevallen bij de mens voorgedaan. Van efficiënte overdracht van vogel op mens is dus nog geen sprake en overdracht van mens op mens is tot op heden niet aangetoond. Sommige onderzoekers zijn daarom van mening dat àls dit A/H5N1 subtype naar de mens kon overspringen dit allang zou zijn gebeurd. Anderen achten die mogelijkheid nog onverminderd aanwezig, omdat H5N1-isolaten inmiddels een aanzienlijke antigene drift vertonen. Dit kan er toe leiden dat de sprong van vogel naar mens en vervolgens efficiënte overdracht van mens op mens voor het virus gemakkelijker wordt. Medisch Journaal, jaargang 35, no : de lessen van SARS SARS verspreidde zich snel: binnen 24 uur vanuit China naar zes landen en binnen enkele maanden naar 30 landen op zes continenten. Onder het grote publiek ontstond veel angst en onrust. SARS was een nieuwe ziekte waaraan relatief veel patiënten stierven. Toen het aanvankelijk maar niet scheen te lukken de epidemie tot staan te brengen namen angst en onrust verder toe, niet in de laatste plaats omdat velen het gevoel hadden dat de Chinese autoriteiten meer wisten dan zij kwijt wilden. Maar de quarantainemaatregelen hebben gewerkt en de epidemie is tot staan gebracht. De angst dat SARS tot een wereldwijde epidemie met miljoenen doden zou leiden is achteraf onterecht gebleken. Maar het zou onverantwoord zijn nu te denken dat vogelinfluenza de volgende ramp is die wel wordt voorspeld maar niet komt. Isolatie- en quarantainemaatregelen waren bij SARS effectief omdat die ziekte een lagere overdraagbaarheid heeft dan influenza en de maximale virusuitscheiding pas op gang kwam als de patiënt al ziek was. Influenza is veel besmettelijker en veel virusdeeltjes worden al in de prodromale fase uitgescheiden. De maatregelen die SARS tot staan brachten zullen daarom bij influenza onvoldoende zijn. Bovendien zijn draconische maatregelen op het gebied van de volksgezondheid wellicht gemakkelijker op te leggen en te handhaven in China dan in de Verenigde Staten of West-Europa. Bij de volgende epidemie hebben we biologisch en geografisch misschien minder geluk 5. Vogeltrek Over de rol van trekvogels bij de verspreiding van aviaire influenza zijn de meningen verdeeld. De discussie gaat vooral over de vraag of besmette vogels de trek kunnen volbrengen en of pluimvee door trekvogels kan worden besmet. Dat besmette vogels hun tocht kunnen volbrengen is zeker niet uit te sluiten en pluimvee hoeft niet direct met trekvogels in contact te komen om te worden besmet; dat kan ook via uitwerpselen. De verspreiding van het virus van Zuidoost Azië naar delen van Aziatisch Rusland, Kazakstan, Turkije en Roemenië is moeilijk te verklaren zonder aan te nemen dat trekvogels hierbij een rol hebben gespeeld. Voor ons land betekent dit dat vogels die in het voorjaar op Nederland aanvliegen, in Afrika of het Midden-Oosten in contact kunnen zijn geweest met geïnfecteerde vogels die een meer oostelijke route hebben gevolgd. Surveillance van wilde vogels op het dragen van influenza A/H5 subtypen is dan ook van groot belang om tijdig maatregelen tegen verdere verspreiding te kunnen nemen 6. Nu, over een jaar, of over tien jaar Osterholm beschreef drie scenario s voor de gevolgen van een H5N1 pandemie, afhankelijk van het begin: nu, over een jaar of over tien jaar 7. Wanneer zich vandaag in enkele grote steden in Zuidoost Azië een H5N1-uitbraak met efficiënte overdracht van mens op mens en een mortaliteit van 5% voordoet zou dit direct zeer grote gevolgen hebben voor alle sectoren van de samenleving. Kort gezegd: de wereldeconomie zou praktisch tot stilstand komen en alles wat tot nu toe nationaal en internationaal aan maatregelen en voorzorgen is genomen zou vrijwel geen effect hebben. Proberen buiten schot te blijven totdat de pandemie is uitgeraasd is vrijwel het enige dat er op zit. Wanneer de pandemie over een jaar losbreekt is het nu de hoogste tijd nationaal en internationaal in actie te komen. Daarmee is recent een bescheiden begin gemaakt op een internationale bijeenkomst in Beijing. Als binnen een jaar een vaccin beschikbaar is zou dit een grotere rol kunnen spelen, mits distributie en toediening zijn verzekerd. Bedrijven en instellingen dienen draaiboeken te hebben over hoe te handelen als de pandemie uitbreekt. Ethische problemen kunnen daarbij beter tevoren en in alle openheid worden aangepakt dan in een crisissituatie. Als we nog tien jaar tijd hebben voordat het A/H5N1 of een ander pandemisch influenzavirus met hoge mortaliteit toeslaat, 5

3 zou men tegen die tijd in staat moeten zijn binnen enkele maanden na ontdekking van een dergelijk virus een vaccin op wereldschaal beschikbaar te hebben. Dit mogelijk te maken zou topprioriteit voor de landen van de G-8 moeten zijn. Het uiteindelijke doel zou de ontwikkeling van een vaccin moeten zijn dat tegen alle potentieel pandemische subtypen effectief is en in korte tijd waar ook ter wereld kan worden gebruikt. Antivirale middelen Tegen influenza A zijn twee soorten middelen effectief: remmers van de virusontmanteling en de penetratie in de gastheercel (amantadine en rimantadine) en de neuraminidaseremmers oseltamivir (Tamiflu ) en zanamivir (Relenza ). Amantadine en rimantadine induceren snel resistentie, soms al na drie dagen behandeling. Sommige H5N1-isolaten zijn al resistent gebleken tegen deze middelen. Eerder gebruik op grote schaal, onder andere in de pluimveesector, heeft hiertoe bijgedragen. Bovendien hebben de middelen nogal wat bijwerkingen. Bij influenza door een A/H5N1 subtype komen zij daarom niet in aanmerking,8,9. Oseltamivir remt het vrijkomen van nieuwe virusdeeltjes uit geïnfecteerde cellen. Het is werkzaam tegen H5N1, kan oraal worden toegediend en heeft relatief weinig bijwerkingen. Resistentie is beschreven, maar speelt tot nu toe nauwelijks een rol. In een vroeg stadium toegediend kan het de ziekteduur met 24 tot 36 uur bekorten. Sommige deskundigen achten het dan ook zinvol voorraden oseltamivir aan te leggen 10. Anderen zijn daarvan minder overtuigd 11. Oseltamivir werkt profylactisch zolang het wordt ingenomen, maar er zijn geen aanwijzingen dat het de mortaliteit beïnvloedt. Iets korter ziek zijn is dan niet meer dan een marginaal voordeel. Oseltamivir is dus zeker geen wondermiddel. Het Geneesmiddelenbulletin is niet onder de indruk van de effecten van oseltamivir, zeker niet als het gaat om het voorkomen van complicaties in de meest bedreigde groepen. Als het gebruik van oseltamivir explosief toeneemt, wat bij een pandemie heel goed denkbaar is, zullen vaker bijwerkingen worden gezien. Toenemend gebruik bevordert bovendien de ontwikkeling van resistentie. Het zou jammer zijn wanneer de opgebouwde voorraad hierdoor veel minder goed bruikbaar wordt. Van profylactische verstrekking van oseltamivir in geval van een pandemie zal in elk geval geen sprake zijn. Voorraden antivirale middelen aanleggen staat niet op zichzelf. Het betekent ook afspraken maken over beheer en distributie: wie krijgt het middel wel, wie niet en waarom? Triage is hier het grote probleem, wat ook geldt voor de toegang tot voorzieningen als intensive care en beademing als de behoefte daaraan de beschikbaarheid overtreft. Vaccins Een vaccin tegen subtype A/H5N1 voor gebruik bij pluimvee is al vier jaar beschikbaar en onlangs heeft China aangekondigd al zijn 14 miljard stuks pluimvee te willen vaccineren. Vaccinatie kan echter leiden tot verspreiding van het virus van geïnfecteerde maar nog asymptomatische dieren naar niet-geïnfecteerde dieren en vaccineerders kunnen het virus van een besmet bedrijf naar een niet-besmet overbrengen. De WHO geeft daarom de voorkeur aan ruimen. Dat laatste betekent dat pluimveehouders schadeloos gesteld moeten worden. De Indonesische regering heeft al gezegd daarvoor geen geld te hebben 12. Voor mensen is nog geen vaccin tegen H5N1 en of dit er op korte termijn komt is de vraag. Influenzavaccins worden nog altijd bereid door enten van een geschikte virusstam op bebroede kippeneieren. Zelfs als het allemaal goed gaat duurt dit minstens een half jaar. Celkweek op hondenniercellen is een andere mogelijkheid, maar de tijdwinst is niet spectaculair. Wel geeft deze methode minder afval en minder kans op verontreiniging, maar als dit gebeurt is meteen de inhoud van een hele fermentor onbruikbaar. Fundamenteel andere methoden zoals DNA-vaccins zijn nog toekomstmuziek. Betekenis voor Maxima Medisch Centrum Als ziekenhuis dienen we voorbereid te zijn op 2 scenario s: 1. een patiënt met een griepachtig ziektebeeld uit een gebied waar vogelgriep voorkomt meldt zich bij het ziekenhuis, en er is sprake geweest van een (mogelijk) contact met zieke vogels en/of patiënten. 2. Er is sprake van efficiënte mens-op-mens overdracht van het virus en het ziekenhuis wordt geconfronteerd met meerdere patiënten (pandemie). In het eerste geval zal er gekozen worden voor opname op een geschikte isolatiekamer met sluis en luchtbeheersing. De patiënt zal verpleegd worden in strikte isolatie met gebruikmaking van een daarvoor geschikt gezichtsmasker (FFP-2). Hiervoor wordt een protocol opgesteld, dat sterk zal lijken op het protocol dat destijds gold voor de opname van een potentiële SARS-patiënt. In dit protocol wordt aan diverse aspecten, zoals verantwoordelijkheden, communicatie (intern en extern), isolatievoorschrift, schoonmaak en behandelopties aandacht gegeven. In het tweede geval zal het probleem veel groter zijn en zijn er veel onzekere factoren. Te noemen zijn: is er een vaccin, is er voldoende antivirale therapie beschikbaar, hoe virulent en besmettelijk is het virus. Bovendien is onduidelijk om hoeveel patiënten het zal gaan. Om een zo optimaal mogelijk functionerende zorg te kunnen garanderen als er een pandemie van influenza gaande is, wordt een speciaal draaiboek samengesteld, dat onderdeel gaat uitmaken van het rampenopvangplan (ROP) van het ziekenhuis. In het geval van een influenzapandemie is het niet ondenkbaar dat we te maken krijgen met een ware ramp, met als belangrijkste bijzonderheden de lange duur van de ramp (2-4 maanden), een grote toeloop van patiënten, een aanzienlijke uitval van eigen personeel, een groot gebrek aan IC- en beademingscapaciteit en mogelijk zeer veel doden. Dit alles in een ontwrichte samenleving. Mocht ons dit overkomen dan zal er onder zeer moeilijke en vaak suboptimale omstandigheden zeer langdurig moeten worden gewerkt. Om ons hier goed op voor te bereiden zal tenminste voor de start van de epidemie een aantal zaken duidelijk moeten zijn. Wie is eindverantwoordelijk, hoe gaan we de toeloop controleren, hoe beschermen we patiënten die al zijn opgenomen en nog geen griep hebben. Waar gaan we de 6 Medisch Journaal, jaargang 35, no. 1

4 Figuur 1. Schermafdruk van Flusurg2.0 waarin een aantal aannames, zoals geformuleerd door de experts van het Centers for Disease Control, worden getoond. Figuur 2. Schermafdruk van Flusurg2.0 waarin feitelijke getallen van de locale situatie dienen te worden ingevuld. Stap 1: Als voorbeeld voor de adherentie van Máxima Medisch Centrum zijn de demografische gegevens van de gemeente Eindhoven, verdeeld over de leeftijdscategorieën, ingevuld. Stap 2: Het aantal (IC-)bedden, de personele bezetting en het aantal beademingsmachines ( ventilators ) van Máxima Medisch Centrum zijn ingevuld. Stap 3: De duur van de epidemie ( duration ) is geschat op12 weken. Het percentage van de bevolking dat klinische verschijnselen van influenza zal vertonen ( attack rate ) is geschat op 35%. Medisch Journaal, jaargang 35, no. 1 7

5 grieppatiënten opnemen. Wie doet de triage en hoe zorgen we ervoor dat dit gedurende vele weken op een goede manier plaatsvindt. Dit draaiboek zal zeer goed moeten aansluiten op de plannen en draaiboeken van de overheid en de ons omringende ziekenhuizen. In Nederland is er al veel gedaan om zo goed mogelijk te kunnen reageren op een pandemie van influenza A. Informatie hierover kan worden gevonden op diverse websites, waaronder die van de landelijke coördinatiestructuur infectieziektebestrijding ( de World Health Organisation (WHO) en het Amerikaanse Center for Disease Control (CDC). Via de website van het CDC ( is een programma (Flusurg2.0) beschikbaar waarmee een globale schatting kan worden gemaakt van de gevolgen van een pandemie voor het ziekenhuis. In figuur 1 tot en met 4 wordt stapsgewijs geïllustreerd, door middel van schermafdrukken, hoe het programma Flusurg2.0 werkt. Uitgaande van een aantal aannames gedaan door de epidemiologen van het CDC is duidelijk dat de impact bij een dergelijk scenario enorm zal zijn. a. Literatuur 1. Taubenberger JK, Morens DM Influenza: the mother of all pandemics. Emerging Infectious Diseases 2006; 12: Reid AH, Fanning TG, Janczewski TA, Taubenberger JK. Characterization of the 1918 Spanish Flu influenza virus neuraminidase gene. PNAS 2000; 97: Taubenberger JK, Reid AH, Lourens LM, Wang R, Jin G, Fanning TG. Characterisation of the 1918 influenza virus polymerase genes. Nature 2005; 437: Guan Y, Poon LLM, Ellis TM, Lim W, Lipatow AS et al. H5N1 influenza: a protean pandemic threat. PNAS 2004; 101: Watts G. The monster at our door: the global threat of avian flu. BMJ 2005; 331: Nieuwsbrief Influenza Surveillance 2005/06, jaargang 14 nummer 1, 10 januari Osterholm MT. Preparing for the next pandemic. Foreign Affairs 2005; 84: Moscona A. Neuraminidase Inhibitors for Influenza. NEJM 2005; 353: Bright RA, Medina M-j, Xu XY, et al. Incidence of amantadine resistance among influenza A (H3N2) viruses isolated worldwide from 1994 to 2005: a cause for concern. Lancet 2005; 366: Sheldon T. Bird flu poses no immediate threat to Europe, leading virologist claims. BMJ 2005; 331: Cole A. Experts question wisdom of stockpiling oseltamivir. BMJ 2005; 331: Parry J. Vaccination poultry against avian flu is contributing to spread. BMJ 2005; 331: b. c. Figuur 3. (a.) Uitgaande van de data uit figuur 1 en 2 wordt door het softwareprogramma een schatting gegeven van het totaal aantal ziekenhuisopnames ( total hospital admissions ) en doden ( total deaths ). Hierbij wordt onderscheid gemaakt in drie scenario s; het meest waarschijnlijke, minimale en maximale scenario. (b. en c.) Tevens wordt een schatting gemaakt van het aantal opnames ( admissions ) per week gedurende de 12 wekendurende pandemie. Figuur 4. Schatting van de gevolgen en benodigdheden uitgaande van het meest waarschijnlijke scenario zoals deze worden gepresenteerd door het softwareprogramma Flusurg2.0. Achtereenvolgens worden de volgende items beschreven: - het aantal nieuwe ziekenhuisopnames per week en per dag totaal aantal influenzapatiënten in het ziekenhuis en het percentage ziekenhuisbedden dat daarvoor nodig is - totaal aantal influenzapatiënten op de IC en het percentage ten opzichte van het thans beschikbare aantal - totaal aantal beademingsapparaten dat nodig is en het percentage ten opzichte van het thans beschikbare aantal totaal aantal sterfgevallen ten gevolgen van de pandemie en het aantal sterfgevallen in het ziekenhuis. Hierbij wordt uitgegaan van een gemiddeld verblijf van een patiënt in het ziekenhuis van 5 dagen. Hierdoor is het aantal nieuwe opnames per week hoger dan het totaal aantal influenzapatiënten in het ziekenhuis in diezelfde week. 8 Medisch Journaal, jaargang 35, no. 1