Terugdringen van chronisch gebruik van benzodiazepinen als slaapmedicatie in de huisartspraktijk

Transcriptie

1 Terugdringen van chronisch gebruik van benzodiazepinen als slaapmedicatie in de huisartspraktijk Lendelede, 25 april 2008 Tine Bode (HIBO) Promotor: Prof. Jan De Lepeleire Praktijkopleider: Dr. Maryse De Wilde Stagecoördinator: Dr. Franky D Argent - 1 -

2 Samenvatting Slapeloosheid is een belangrijk probleem in onze samenleving. Het leidt het tot het voorschrijven van en het chronisch gebruik van benzodiazepinen. Van alle volwassenen die een slaapmiddel gebruiken blijkt de helft ze ( bijna) dagelijks en langdurig (langer dan 6 weken) te nemen. Benzodiazepinen hebben nevenwerkingen, hun effect is van korte duur, en ze leiden tot afhankelijkheid. Ondanks de bestaande richtlijnen voor aanpak van slapeloosheid en beleid bij opstarten van benzodiazepinen zien we dat er toch nog steeds veel mensen zijn die chronische benzodiazepinen innemen. België scheert hierbij hoge toppen in de lijst met het grootste aantal chronische gebruikers in vergelijking met de ons omringende Europese landen, niet bepaald een positie om trots op te zijn. Bij huisartsen worden nog te weinig initiatieven genomen, ondanks campagnes die reeds gevoerd werden van de overheid uit in Ik stelde vast dat het in onze praktijk evenzeer voorkomt en vroeg mij af hoe we daar een verandering konden in teweeg brengen. In de literatuur zijn reeds verschillende methoden beschreven om het gebruik te reduceren, allen met hun eigen effect. Het verzenden van een stopbrief naar chronische gebruikers bleek een eenvoudig maar efficiënt middel te zijn om patiënten te sensibiliseren en te responsabiliseren om hun gebruik te minderen. Daarom nam ik de proef op de som en kregen 65 patiënten, die vooraf geselecteerd werden aan de hand van inclusie -en exclusiecriteria, een stopbrief in de bus, waarna ze drie maanden later op evaluatieconsult werden uitgenodigd. Er werd overgegaan op gereguleerde dosisreductie bij de patiënten die dit wensten, door middel van afbouwschema s opgesteld door de huisarts. Het resultaat na zes maanden was een daling van benzodiazepingebruik bij 58% van de geselecteerde patiënten, waarvan 21% die hun gebruik volledig stopten. Hoe het op lange termijn zal gedijen, valt nog af te wachten. De conclusie is dat door een minimale interventie een allerminst miniem resultaat kan teweeg gebracht worden. Desondanks blijft informeren en anticiperen op langdurig gebruik van benzodiazepinen nog altijd de belangrijkste taak die hierbij voor de huisarts is weggelegd

3 Inhoudstafel Inleiding en doelstelling....5 Hoofdstuk 1: Situering van het benzodiazepinegebruik..6 Algemeen gebruik van psychotrope geneesmiddelen..6 Het gebruik van benzodiazepinen 6 Hoe komt het dat vrouwen meer dan mannen naar psychoactieve medicatie grijpen?...7 Zijn er bestaande alternatieven?...8 Wat is slapeloosheid en wat is de richtlijn om benzodiazepinen correct op te starten hierbij?...9 Waarom dient er afgebouwd te worden?...10 Analyse visgraatmodel Referenties...14 Figuren en tabellen..16 Hoofdstuk 2: Interventies voor het afbouwen van benzodiazepinen in de eerste lijn bij chronische gebruikers en predictoren van hun succes. Systematisch literatuuronderzoek...20 Inleiding en doelstelling..20 Methode..21 Resultaten 21 Conclusies...26 Referenties...28 Hoofdstuk 3: Afbouwen van benzodiazepinen bij 65 patiënten jonger dan 75 jaar door middel van een minimale interventie-strategie in de huisartspraktijk. Resultaten van een praktijkonderzoek 31 Inleiding en Doelstelling.31 Methode...32 Resultaten 35 Conclusie...37 Slotbeschouwing.39 Figuren

4 Referenties...42 Tabel 1: stopbrief.44 Tabel 2: Informatiefolder 45 Tabel 3: Omrekentabel naar equivalente doseringen diazepam..49 Tabel 4: Registratieformulier..49 Tabel 5: Groningen Sleep Quality Scale

5 Inleiding en doelstelling In ons land heeft 20% van de bevolking van 15 jaar en ouder te maken met slaapproblemen. Slaapproblemen komen vaker voor bij vrouwen (23%) dan bij mannen (17%) en dit verschil is significant na correctie voor leeftijd (figuur 1) (1). Aanbevolen wordt om slaapmiddelen alleen kortdurend te gebruiken en enkel in noodsituaties (2,3,4). Desondanks zijn er nog steeds een groot aantal personen die deze middelen gebruiken en dat soms gedurende vele jaren. Als een patiënt eenmaal een chronisch gebruiker is, worden door de huisarts weinig initiatieven genomen om reductie van het gebruik te bespreken (5,6). Er kunnen zowel aan de kant van de arts als van de patiënt verklaringen gevonden worden voor het vasthouden aan de slaappil. Er blijkt een vorm van terughoudendheid aan de kant van de arts te bestaan om tussen te komen. De aanpak van langdurig gebruik wordt vaak als een probleem ervaren bij de artsen. De leeftijd van de patiënt blijkt ook vaak een motief om zich tolerant op te stellen. De tevredenheid over het effect van de gebruikte middelen is groot en bijwerkingen worden nauwelijks ervaren. In veel gevallen geven patiënten ook aan dat ze niet het gevoel hebben (gehad) om te moeten stoppen (5,6). Duidelijke informatie over de effecten en de nadelen van deze medicatie, alsook afspraken over de gebruiksduur bij het opstarten ervan, zou al een eerste stap in de goede richting kunnen zijn. De motivatie om voor het onderwerp afbouw van benzodiazepinen te kiezen was de vaststelling dat er in onze praktijk ook heel wat patiënten zijn die chronisch benzodiazepinen nemen, het feit dat er weinig koppeling was aan het EMD wat betreft indicatie, gebruiksduur, eerdere stoppogingen, het informeren van de patiënt, en het feit dat de implementatie van de bestaande richtlijnen weinig gebeurt (2,3,4). Doel: De doelstellingen van mijn thesis zijn: 1) De patiënten jonger dan 75 jaar die chronisch benzodiazepinen nemen, registreren. 2) Nagaan wat de prevalentie is van de chronische gebruikers in onze praktijk, het aandeel van de personen die ze nemen als hypnoticum en hun profiel. 3) Het effect bepalen van een minimale interventie vanwege de huisarts om het voorschrijven van benzodiazepinen te verminderen in de praktijk bij slaapproblemen

6 Hoofdstuk 1: Situering van het benzodiazepinegebruik Algemeen gebruik van psychotrope geneesmiddelen Een analyse van de gezondheidsenquête van 2004 toonde aan dat de algemene consumptie van psychotrope geneesmiddelen (slaapmiddelen, kalmeermiddelen en antidepressiva), ingenomen tijdens de twee weken die aan de enquête voorafgingen, sterk toegenomen is sinds het eerste onderzoeksjaar en ging van tien procent in 1997 naar vijftien procent in Binnen deze groep worden slaapmiddelen het meeste gebruikt (9.3%), vervolgens de kalmeermiddelen (6.6%) en antidepressiva (6.1%) (figuur 2) (1). De consumptie van alle psychotrope geneesmiddelen is het hoogste bij vrouwen in vergelijking met mannen, respectievelijk negentien procent tegenover elf procent mannen. De consumptie van psychotrope geneesmiddelen kent een lineaire en positieve relatie met leeftijd, zowel bij de vrouwelijke als de mannelijke bevolking (figuur 3) (1). Globaal gezien, kent de consumptie van psychotrope geneesmiddelen een toename van drie procent bij de jongste tot eenenveertig procent bij de oudste populatie. Vooral het gebruik van slaapmiddelen is verantwoordelijk voor die hoge prevalentie van psychotrope geneesmiddelen bij oudere personen (30% in de categorie 75+) (figuur 2- figuur 4 +Tabel 1) (1,9). Kalmeermiddelen (16%) en antidepressiva (10%) worden eveneens op grote schaal genomen door oudere personen ( figuur 2) (1). We merken op dat vanaf 75 jaar bijna één vrouw op twee psychotrope geneesmiddelen neemt. Het gebruik van benzodiazepinen Benzodiazepinen worden in het midden van de jaren vijftig geïntroduceerd als een alternatief voor de barbituraten (7). Ze werden door de medische wereld meteen enthousiast onthaald en behoren nu tot de meest voorgeschreven geneesmiddelen ter wereld. België is één van de koplopers wat betreft het aantal personen dat chronisch benzodiazepinen inneemt (3). Reeds in de jaren 80 bleek dat per Belg vijf maal meer benzodiazepinen werden voorgeschreven dan in Groot-Brittanië en drie maal meer dan in Nederland. Alleen Frankrijk kende toen nog een groter verbruik. Het benzodiazepineverbruik in België is sindsdien nog gestegen (1,4). De verkoop van slaap- en kalmeringsmiddelen kende tussen 1992 en 2002 een belangrijke stijging (figuur 5). In 2002 werden er 3 miljoen verpakkingen meer verkocht van slaap- en kalmeringsmiddelen in vergelijking met 1992, in totaal 13 miljoen verpakkingen. Dat is een stijging met 16%. Bekijken we de voorschriftgegevens van IMS Health dan valt op dat de meeste voorschriften voor benzodiazepinen gaan naar vrouwen en in het bijzonder naar vrouwen boven de 65 jaar en vrouwen - 6 -

7 tussen 40 en 54 jaar (Tabel 2). In 2002 schreven de Belgische artsen 9,4 miljoen keer een voorschrift voor slaap- en kalmeringsmiddelen. Meestal worden dan benzodiazepinen voorgeschreven. De koplopers zijn lorazepam, alprazolam, en lormetazepam (9). In België neemt nu meer dan tien procent van de bevolking dagelijks benzodiazepinen (3). Benzodiazepinen worden voor verschillende doeleinden geconsumeerd. De belangrijkste indicaties zijn benzodiazepinen als sedativum, hypnoticum, anxiolyticum, myorelaxans en anticonsulsivum. Tussen angstwerende, sedatieve en hypnotische eigenschappen van geneesmiddelen is het moeilijk een onderscheid te maken (3). Men veronderstelt dat vooral de dosis bepaalt welke eigenschap primeert. Deze geneesmiddelen worden dan ook in één categorie ondergebracht. Er zijn kortwerkende, halflangwerkende en langwerkende benzodiazepinen. Bij slaapproblemen worden de halflangwerkende verkozen zodat ze s morgens uitgewerkt zijn. Bij angst zijn benzodiazepinen met een langere werkingsduur aanbevolen (8). Van alle volwassenen die benzodiazepinen gebruiken blijkt de helft ze (bijna) dagelijks en langdurig (langer dan zes weken) te nemen (3,4). Hoe komt het dat vrouwen meer dan mannen naar psychoactieve medicatie grijpen? Hierover is nog maar weinig onderzoek gebeurd, zeker in België (9). Een Nederlandse studie (7) onderzocht waarom Nederlandse vrouwen benzodiazepinen nemen. Het onderzoek gebeurde op basis van 50 levensverhalen van vrouwen die gemiddeld 12 jaar benzodiazepinen namen op doktersvoorschrift. Hieruit bleek dat vooraleer vrouwen naar een arts stappen, ze vaak al in hun hoofd hebben dat ze slaap-en kalmeermiddelen nodig hebben op basis van informatie uit hun omgeving of de media. Tweederde van de vrouwen begon benzodiazepinen te nemen op voorschrift van de arts. De meeste vrouwen werden door hun arts echter enkel geïnformeerd over de dosis van en niet over langetermijneffecten van benzodiazepinen. Een andere opvallende bevinding was dat vrouwen hun benzodiazepinegebruik en eventuele problemen ermee verzwegen. Vrouwen die stopten met het gebruik ervan werden doorgaans geholpen door iemand die recentelijk van het gebruik op de hoogte was (bv een arts, een nieuwe partner, ) Anderen zagen de oorzaak van het hoger gebruik van benzodiazepinen bij vrouwen als volgt: Vrouwen bezoeken vaker hun arts dan mannen ( zwangerschap, menstruatie, menopauze, enz.). Zij krijgen ook omwille van klachten die hiermee in verband staan (vermoeidheid, hoofdpijn) psychofarmaca voorgeschreven. Als vrouwen met lichamelijke klachten naar een arts gaan zullen zij - 7 -

8 dit ook vaker in een psychosociale context plaatsen, waardoor zij ook vaker psychoactieve medicatie krijgen voorgeschreven. Vrouwen consulteren dus meer de gezondheidszorg dan mannen, worden vaker opgenomen in het ziekenhuis en maken meer gebruik van ambulante geestelijke gezondheidszorg. Meer contacten met de gezondheidszorg betekent ook dat er meer kans is dat de medicatie hen medicatie voorschrijft (9,10). Een verklaring waarom meer vrouwen dan mannen psychoactieve medicatie nemen zou ook kunnen liggen in het feit dat vrouwen langer leven. Vermits het gebruik van psychoactieve medicatie ook toeneemt met de leeftijd kan men verwachten dat het gebruik bij vrouwen hoger is (9). Zijn er bestaande alternatieven? Het gebruik van barbituraten daalde sterk mede omdat ze dodelijk zijn bij een overdosis, omdat ze een hoog tolerantie- en afhankelijkheidspotentieel hebben en omdat ze op een gevaarlijke manier interageren met andere producten waaronder alcohol (11). Ze zijn vandaag niet meer te krijgen. Ook het oneigenlijke aanwenden van sederende antipsychotica (clotiapine) of sederende antihistaminica (promethazine) in de eerste lijn is om dezelfde redenen niet verdedigbaar (4,12). In alle gevallen waarbij men benzodiazepinen en andere hypnotica wil vermijden, is de arts geneigd zijn om alternatieven te zoeken. In de praktijk stellen we vast dat bepaalde sedatieve antidepressiva gebruikt worden om slaap te induceren. Over de plaats van deze klassieke tricyclische antidepressiva met sederende werking, type amitryptiline of trazodone, bij de niet-depressieve patiënt met slapeloosheid is nog weinig gekend. In de Folia farmacotherapeutica wordt er aangeraden deze enkel te geven bij depressieve patiënten gezien het mogelijke risico op ritmestoornissen, effecten op bloeddruk en priapisme (3,4). Uit een recente consensusvergadering van het RIZIV wordt herhaald dat er geen enkel antidepressivum geregistreerd is voor deze indicatie in België. Alleen trazodone en doxepine werden, in beperkte mate, bestudeerd voor deze indicatie. Vandaar dat hun gebruik aanvaardbaar lijkt wanneer er goede redenen zijn om hypnotica te vermijden (13). Valeriaan is een plantaardig product waarvan het werkingsmechanisme nog niet is opgehelderd. De plaats ervan bij de behandeling van slapeloosheid is nog niet duidelijk gedefinieerd. Hoewel er weinig ongewenste effecten werden gerapporteerd, is gebruik op lange termijn niet aangewezen wegens onvoldoende gegevens (14)

9 Wat is slapeloosheid en wat is de richtlijn om benzodiazepinen hierbij correct op te starten? Slapeloosheid wordt gedefinieerd als onvoldoende slaap ofwel slaap van slechte kwaliteit die nadelige gevolgen heeft op de dagelijkse activiteiten, in het bijzonder vermoeidheid, concentratie- en geheugenstoornissen en verminderd prestatievermogen. Slapeloosheid is eveneens verbonden met een verhoogd risico op auto-ongevallen en depressie (14). Classificatie Slapeloosheid kan optreden als gevolg van extrinsieke factoren (bijvoorbeeld slechte inslaapgewoontes, toxicomanie, alcoholisme, een stress-situatie), intrinsieke factoren (bijvoorbeeld psychologische problemen, obstructieve apnoe, het "restless legs syndrome") of stoornissen in het circadiaans ritme (bijvoorbeeld in geval van jetlag of afwijkende werktijden). De classificatie van slapeloosheid gebeurt meestal in functie van de duur der symptomen. Men onderscheidt: - voorbijgaande slapeloosheid (2 à 3 dagen), - kortdurende slapeloosheid ( < 3 weken) en - langdurige of chronische slapeloosheid (> 3 weken) (14) Richtlijn voor het opstarten van benzodiazepinen (WVVH) Het eenmalige voorschrift De huisarts zou bij voorkeur moeten opteren voor een benzodiazepine met halflange werkingsduur type lormetazepam, loprazolam of temazepam in de laagst effectieve dosis, in de kleinste verpakking, en dit gedurende maximum één week. (3,4,12). Deze boodschap wordt van meet af aan expliciet meegedeeld aan de patiënt. Zo creëert men geen verkeerde verwachtingen omtrent slaapmedicatie en beperkt men het gebruik ervan in de tijd. Van zodra mogelijk wordt de medicamenteuze aanpak in een eerste fase gecombineerd met en daarna vervangen door nietmedicamenteuze maatregelen, zoals slaapadvies (4,12). Volgens de principes van het informed consent spreekt de arts met de patiënt af hoe lang de medicatie wordt genomen, bespreekt hij de voor- en nadelen van de medicatie en wijst hij de patiënt op de mogelijkheid van afhankelijkheid en andere ongewenste effecten. Volgende aandachtspunten dienen hierbij in rekening gehouden te worden: - 9 -

10 Bij het eerste voorschrift wordt met de patiënt afgesproken wanneer en hoe de medicatie zal worden gestopt. Zo beperkt men de kans dat de patiënt bij tevredenheid over het behaalde resultaat met medicatie, om verdere prescriptie vraagt. Dagelijks gebruik moet vermeden worden. Stel voor om de medicatie enkel te nemen wanneer nodig of onderbroken. Besteed tijd aan het veilige gebruik van benzodiazepinen. Vanuit medico-legaal oogpunt is het rijden onder psychofarmaca verboden. Gelijktijdig gebruik met alcohol moet worden vermeden. Er moet rekening gehouden worden met interacties met andere medicatie, en de patiënt dient te worden verwittigd dat benzodiazepinen niet aan anderen mogen worden doorgegeven (4). Waarom dient er afgebouwd te worden? Langdurig gebruik van benzodiazepinen wordt niet zinvol geacht. Het kan aanleiding geven tot ongewenste effecten met vooral concentratie-en coördinatiestoornissen duizeligheid, depressie, emotionele armoede, toegenomen angst, respiratoire depressie en sufheid. Overdreven en langdurige sedatie kan voorkomen, vooral met hoge doses. Ouderen (de grootste verbruikers van benzodiazepinen) zijn extra gevoelig voor de ongewenste effecten met voornamelijk risico van retrograde amnesie, vallen en verwardheid (15). Benzodiazepinen kunnen na-werken ( hang-over ) overdag; ze hebben een negatieve invloed op het rijvermogen en zijn daar- om mee verantwoordelijk voor verkeersongevallen en afhankelijkheid (3,4). Er is evidentie dat benzodiazepinen na enkele weken regelmatig gebruik, niet langer doeltreffend zijn. Bijna alle placebo-gecontroleerde studies wijzen erop dat bij slapeloosheid benzodiazepinen doeltreffender zijn dan placebo in de eerste week van behandeling, maar vanaf de tweede week werkt een benzodiazepine niet beter dan een placebo bij insomnia. Er ontstaat dan reeds afhankelijkheid voor het hypnotisch effect (3,4,15,16,17).Het gebruik zou niet langer dan vier weken mogen verder gezet worden. Zo toonde men aan, dat bij 1 op 3 patiënten die deze langer dan vijf weken gebruikten in een normale dagdosis, ontwenningsverschijnselen vertoonde bij het abrupt stoppen (18). Er is sprake van beperkt bewijs waarbij langdurige gebruik van deze medicatie wel gerechtvaardigd is in sommige subgroepen zoals paniekstoornissen en sociale fobie (19,20). Eens er tolerantie is ontwikkeld, kunnen dervingsverschijnselen optreden bij plots stoppen. Men stelt vast dat bij plots stoppen na enkele weken gebruik, de proefpersonen die benzodiazepinen nemen,

11 terug slapeloos worden en zelfs nog wat meer dan vroeger ("rebound-effect"). In de studies waarbij benzodiazepinen vergeleken werden met niet-farmacologische interventies hadden benzodiazepinen wel enkel het voordeel onmiddellijk te werken (17). De nieuwere moleculen, verwant aan de benzodiazepinen, bieden geen meerwaarde ( zolpidem, zopiclone) en er zijn geen argumenten dat ze doeltreffender zijn dan de benzodiazepinen. Ze hebben een hypnotisch effect, en oefenen hun werking uit op dezelfde plaatsen in het centrale zenuwstelsel. Bovendien is hun bijwerkingsprofiel vergelijkbaar met dit van de benzodiazepinen met inbegrip van tolerantie en afhankelijkheid (3,17). Ook treedt er gewenning op voor de bijwerkingen zelf, maar het geheugen zou bij een deel van de patiënten blijvend aangetast zijn. Een studie toonde aan d.m.v. axiale tomografie dat bij chronische benzodiazepinegebruikers de ventrikels groter waren dan bij anderen, maar minder groot dan bij alcoholverslaafde mensen. Daarbovenop hebben psychologische testen deficiënties aangetoond op vlak van dieptezicht, verminderde aandacht alsook een verminderde geheugenfunctie (3,17,18). Tenslotte wijst klinische ervaring erop dat de meeste personen die gedurende lange tijd benzodiazepinen hebben gebruikt, zich beter voelen wanneer ze hun geneesmiddel stoppen (3,21). Met andere woorden: een betere levenskwaliteit en een grotere alertheid (15). Over intermittente toediening van benzodiazepinen, bijvoorbeeld elke derde dag gedurende één tot twee weken, is de literatuur niet eenduidig. Soms wordt intermittente toediening aangeraden om het risico van gewenning te verminderen, maar langdurig intermittent gebruik zou op zich het medicatiegebruik kunnen versterken (4). Kwaliteitsanalyse aan de hand van het visgraatmodel Hoe komt het nu dat ondanks de bestaande richtlijnen het nog fout gaat en nog steeds zoveel patiënten chronisch benzodiazepinen nemen? Zoals eerder vermeld kunnen zowel aan de kant van de arts als deze van de patiënt verklaringen gevonden worden voor het vasthouden aan de slaappil. Een kwaliteitsanalyse in de huisartspraktijk werd uitgevoerd onder de vorm van een visgraatmodel over de mogelijke oorzaken die dit chronisch gebruik in stand houden. Het visgraatmodel werd voor de eerste keer gebruikt door Kaoru Ishikawa (1960). Het is een simpel diagram waarop de oorzaken van een bepaalde gebeurtenis worden voorgesteld. Het voordeel van deze methode is dat op een vrij snelle manier de belangrijkste foutoorzaken worden opgesomd. Het wordt beschouwd als één van de basismiddelen bij kwalititeitsmanagement (22,23)

12 Persoon (Patiënt) Middelen Kwaliteitsprobleem Praktijk Extern Onwetendheid Nog te vaak als onschuldig gezien Doktershopping? Druk van de patiënt Geen farmaco-alternatief Gebrek schema s/folders Dossierbeheer Chronisch benzodiazepinegebruik Onvolledige dossiernotatie Geen opstartbeleid-opvolging Herhalingsvoorschriften via telefoon/hibo/andere arts Herhalingsvoorschriften niet altijd genoteerd onvoldoende gekend Geen info over nevenwerkingen/gevaren opstart in ziekenhuis zonder afbouw Van andere personen gekregen Afspraak apothekers? Gebrek aan alternatieven Afbouwmethodiek Het is mogelijk om voor elk van bovenstaande factoren veranderingen te bewerkstelligen, op niveau van arts-patiënt ( informatie, communicatie en opstartbeleid tussen huisarts en patiënt) op niveau van gezondheidsmedewerkers (onder andere door overleg tussen huisarts, specialisten, apothekers, LOGO s) maar ook op overheidsniveau bijvoorbeeld door middel van campagnes

13 De patiënt bij het opstarten correct informeren over deze medicatie, hen sensibiliseren voor het reduceren of stoppen ervan, goede dossiernotitie en het responsabiliseren van onszelf, huisartsen, voor ons voorschrijfgedrag, moeten essentieel beschouwd worden als de initiatie van een kwaliteitsproces op huisartsniveau. In dit onderzoek wil ik mij hier dan ook op toeleggen door middel van een mimimale interventiestrategie bij patiënten die langdurig benzodiazepinen innemen, waarbij een stopbrief met informatiefolder wordt verstuurd naar de patiënt, al of niet gevolgd door gereguleerde dosisreductie op consultatie. Zo proberen we op niveau van praktijk, patiënt en middelen iets te veranderen in het visgraatmodel. Referenties 1. Gezondheidsenquête door middel van Interview, België, Afdeling Epidemiologie, 2006; Brussel. Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid. 2. NHG- standaard: slaapstoornissen en slaapmiddelen Verantwoord gebruik van benzodiazepines. Folia Pharamcotherapeutica okt 2002:29:

14 4. Tom declercq, Roland Rogiers, Hilde Habraken, Jan Michels, Marc De Meyere, An Mariman.De aanpak van slapeloosheid in de eerste lijn. Huisarts Nu; 2005; 34 (7): Gubels T.H.C.M, Vissers F.H.J.A, Beusmans G.M.H.I et al. Benzodiazepinegebruik in de huisartspraktijk: waarom laten we het (niet) zo: een exploratief onderzoek. Huisarts en Wetenschap 1999; 42(3) 6. Geneesmiddelenbrief Augustus 1995 n 2: Benzodiazepines 7. Haafkens J. Rituals of silence. Long-term Tranquillizer Use by Women in the Netherlands. A social Case study; Amsterdam: Het Spinhuis Boudry D., Habraken H., Soenen K., & Verhamme K. Benzodiazepines, Brussel: Vereniging voor Alcoholen andere Drugproblemen ; Else De Donder Psycho-actieve medicatie. Cijfers in perspectief ( ) Antwerpen-Appeldoorn. Garant De Winter A. vrouwen en psychofarmaka: weer een keurslijf? Vereniging voor Alcohol en andere Drugproblemen. Impuls & VHV, Verslagboek vrouwgerichte verslavingszorg -studiedag (p 24-34) 1996; 11. Julien R.M. A Primer of dug action. A concise, nontechnical guide to the actions, uses and side effects of psychoactive drugs. Nex York: Worth Publishers Clinical Knowledge Summaries. Isomnia. July Consensusvergadering: Het doelmatig gebruik van antidepressiva in de behandeling van andere indicaties dan stemmingsstoornissen 31 mei Rijksinstituut voor Ziekte- en Invaliditeitsverzekering. Comité voor de evaluatie van de medische praktijk inzake geneesmiddelen 14. Medicamenteuze behandeling van slapeloosheid. Folia Pharamcotherapeutica april Federeale campagne voor het verantwoord gebruik van benzodiazepines 2005 Angst, stress, slaapproblemen. Hulpmiddelenboek voor huisartsen Nowell PD, Mazumdar S, Buysse D, et al. Benzodiazepines and zolpidem for chronic insomnia : a metaanalysis of treatment efficacy. JAMA 1997;278; ) 17. Meta-analysis of benzodiazepine use in the treatment of insomnia CMAJ 2000;162: The effect of minimal intervention by general practitioners on long-term benzodiazepine use. J R Coll Gen Pract 1989;39; Voshaar RC, Couvée JE, van Balkom AJ, Mulder PG, Zitman FG Strategies for discontinuing long-term use of benzodiazepine use: a systematic evaluation in general practice Br. J.Psychiatry 2006 Sept 189 : Schweizer E,Rickels K, Weiss S, et al (1993): Maintenance drug treatment of panic disorder. Results of a prospective, placebo-controlled comparison of alprazolam and imipramine Archives of General Psychitry, 50, Niessen WJM, Stewart RE, Broer J, Haaijer-Ruskamp FM. Vermindering van gebruik van benzodiazepinen door een brief van de eigen huisarts aan chronische gebruikers. Ned Tijdschr Geneeskd 2005;149(7): Fishbone diagram : Ishikawa, Kaoru (1990)

15 23. Yoshio Kondo; Kaoru Ishikawa: What He thought and Achieved, A Basis for Further Research,, Introduction to Quality Control; Quality Management Journal, July 1994, Page S. Bartholomeussen; Intego-database 2005 Figuren en tabellen Figuur

16 Percentage van de bevolking (van 15 jaar en ouder) met slaaploosheid, volgens leeftijd en geslacht, Gezondheidsenquête, 2004, België Figuur 2 Figuur

17 Gebruik van psychotrope geneesmiddelen in de afgelopen 2 weken, volgens geslacht en leeftijd, Gezondheidsenquête, 2004; België Figuur 4 Percentage van de bevolking (van 15 jaar en ouder) dat slaapmiddelen heeft gebruikt in de laatste 2 weken, volgens leeftijd en geslacht Gezondheidsenquête, 2004, België Figuur

18 aantal verkochte eenheden (x 1000) anxiolitica, hypnotica &sedativa neuroleptica Aantal verkochte verpakkingen psycholeptica (x l000), (lms-health, 2003) Tabel 1: Intego-database Aantal patiënten met tenminste één voorschrift van een benzodiazepine in Berekend per 100 patiënten in jaarlijkse contactgroep en praktijkpopulatie (24) * PP: Patiëntenpopulatie; ** JCG: Jaarlijkse Contactgroep Jaar ATC code 1 Leeftijd Aantal patienten JCG* PP** % JCG % PP 2005 N05BA N05BA N05BA N05CD N05CF N05CF N05CD N05BA N05BA N05CD N05CF N05CF N05CD N05BA Het ATC/DDD- systeem is ontwikkeld om internationale vergelijkingen van geneesmiddelengebruik mogelijk te maken. Dit systeem wordt beheerd door de Wereldgezondheidsorganisatie en wordt, waar nodig, voor de Belgische situatie aangevuld door Belgische experten van B.C.F.I. De ATC-code (ATC staat voor A natomical T herapeutic C hemical ) is een code van 7 posities (letters en cijfers) die specifiek is voor een bepaald actief bestanddeel (of een bepaalde associatie van actieve bestanddelen), en die de plaats ervan in de ATC-classificatie aangeeft

19 2005 N05BA N05CD N05CF benzodiazepines als hypnoticum benzodiazepines alsanxiolyticum de z-drugs (zopiclone ed) Tabel 2: Aantal voorschriften voor benzodiazepinen naar leeftijd en geslacht: 2002 (IMS Health 2003 Mannen Vrouwen 1-4 jaar jaar jaar jaar jaar jaar jaar jaar

20 Interventies voor het afbouwen van benzodiazepinen in de eerste lijn bij chronische gebruikers en predictoren van hun succes. Samenvatting Systematisch literatuuronderzoek Het is algemeen bekend dat benzodiazepinen niet lang gegeven mogen worden bij de indicatie van slapeloosheid, enerzijds omwille van de gekende nevenwerkingen, anderzijds omwille van het ontstaan van afhankelijkheid. Nochtans zijn er nog steeds veel patiënten die chronisch benzodiazepinen nemen. Hoe kunnen wij als huisarts daar iets aan veranderen? Doel: Welke interventies en afbouwschema s kunnen in de eerste lijn gehanteerd worden bij het afbouwen van benzodiazepinen bij chronische gebruikers? Methode: Een search in de quaternaire bronnen en een Medlinesearch aan de hand van de geselecteerde Mesh-termen : benzodiazepine /withdrawal /Family practice / discontinue /stop. Resultaten: Verschillende interventies zijn beschreven en effectief gebleken. Het opsturen van een brief naar de patiënten met stopadvies werd het vaakst onderzocht. Er stoppen drie keer meer mensen d.m.v. een stopbrief dan patiënten die gewone geneeskundige zorgen krijgen bij de huisarts. Er werden vijf verschillende afbouwschema s gevonden Conclusies: Ondanks het theoretische voordeel van geleidelijke afbouw is er nog geen sluitend bewijs voor gevonden in de literatuur. Een gevalideerd afbouwschema is er nog niet, aangezien nog nooit twee afbouwschema s met elkaar zijn vergeleken. Wel is er een lichte meerwaarde voor primaire omzetting van het bestaande benzodiazepine naar diazepam vooraleer wordt afgebouwd. Inleiding en Doelstelling De prevalentie van langdurige gebruikers van benzodiazepinen in de westerse populatie wordt geschat op 3% (1). In een huisartspraktijk van normgrootte komen gemiddeld 75 patiënten voor die chronisch benzodiazepinen innemen (2). Dit druist dan ook in tegen de bestaande richtlijnen die aanraden deze medicatie slechts voor korte duur voor te schrijven (3-7), m.a.w. in de praktijk blijken deze richtlijnen niet altijd te worden opgevolgd. Men weet dat het langdurige gebruik van benzodiazepinen een aantal ongewenste effecten heeft. Zo werken benzodiazepinen na ( hang-over ) overdag, hebben ze een negatieve invloed op het rijvermogen, op de cognitieve functies, op het valrisico bij ouderen en kunnen ze leiden tot afhankelijkheid (6,8,9). Als een patiënt eenmaal een chronische gebruiker is, worden door de huisarts weinig initiatieven genomen om reductie van het gebruik te bespreken (6,10)

21 Doel: In deze literatuurstudie staan volgende vragen centraal: 1) Welke effectieve interventie kunnen we als huisarts ondernemen om het chronisch gebruik van benzodiazepinen bij patiënten in de praktijk te reduceren en te stoppen? 2) Welke afbouwschema s worden er gehanteerd? 3) Wat voorspelt succes van de afbouw en risico op herval op korte en lange termijn? Methode: De vier niveau s van informatiebronnen werden systematisch nagegaan op het bestaan van literatuur over mogelijke interventies en afbouwschema s om benzodiazepinen te staken of te reduceren. De quaternaire bronnen leverden vier resultaten op, waaronder 2 guidelines:1 guideline die volledig gewijd is aan de afbouw van benzodiazepinen (4), en een andere guideline die kort adviseert welke interventie kan ondernomen worden bij chronisch benzodiazepinegebruik (3). De andere twee bronnen zijn afkomstig uit Folia Pharmacotherapeutica (11) en het hulpmiddelenboek voor huisartsen dat in 2005 door de overheid werd uitgegeven (6). Een search via de zoekmachine van de W.V.V.H- website met benzodiazepine als zoekterm leverde nog 4 referenties op (10,12-14). Tertiaire bronnen leverden geen relevante informatie over de beschreven onderzoeksvragen Secundaire en primaire bronnen werden aan de hand van de volgende steekwoorden geselecteerd via een Medlinesearch: benzodiazepine /withdrawal /Family practice / discontinue /stop. Dit leverde 9 publicaties op (15-23). De literatuurlijsten bij de gevonden artikelen werden gebruikt om verdere relevante publicaties op te sporen. Resultaten * Quaternaire bronnen -NHG-richtlijn: slaapeloosheid en slaapmiddelen (3) en het hulpmiddelenboek voor huisartsen (7) adviseren bij de aanpak van chronisch benzodiazepinegebruik te starten met een minimale interventie, door het sturen van een stopbrief met adviezen om het gebruik geleidelijk aan te stoppen. Bij hen waar

22 dit niet werkt kan gereguleerde dosisreductie na overzetten op diazepam toegepast worden. Er is een voorbeeld van een patiëntenbrief te vinden en een equivalentietabel voor omschakeling naar diazepam. In het hulpmiddelenboek worden nog verschillende afbouwschema s voorgesteld die hun effect reeds bewezen hebben. - NHS- guideline en de Folia Farmacotherapeutica (4,11) adviseren om de bestaande benzodiazepine af te bouwen volgens een gereguleerd afbouwschema of door ook eerst om te zetten naar diazepam, voornamelijk bij afbouwen van kortwerkende benzodiazepinen. In elk van deze 4 bronnen worden voorbeelden gegeven van afbouwschema s na eerst het gebruikte middel om te schakelen naar diazepam. * Secundaire en primaire bronnen In 1993 werd in Londen voor de eerste keer een richtlijn opgesteld om het probleem van langdurig gebruik aan te pakken. Een stappenplan waarin men startte met een minimale interventie onder de vorm van het versturen van een stopbrief, en als deze mislukte, een graduele dosisreductie (24). Het versturen van de stopbrief naar patiënten die chronisch benzodiazepinen gebruiken resulteerde in een stoppercentage van 16% na 6 maanden en 14% na 1 jaar. Dit werd een jaar later bevestigd door 2 andere publicaties (23,25), met een stoppercentage van respectievelijk 16% en 17%. In de jaren nadien volgden nog verschillende publicaties die het effect van deze minimale interventiestrategieeën onderzochten (14,17,18). 1) Mogelijke interventies en hun effectiviteit om het chronisch gebruik van benzodiazepinen te reduceren Behandelmethoden om langdurig gebruik van benzodiazepinen te staken worden onderverdeeld in minimale interventies en gereguleerde dosisreductie (26). Bij alle minimale interventies ligt de nadruk op het geven van voorlichting over de nadelen van langdurig benzodiazepinegebruik en het aanmoedigen van patiënten hun benzodiazepinegebruik op eigen kracht te staken. De verschillende minimale interventies die beschreven zijn en toegepast kunnen worden door de huisarts zijn: een adviserend consult met uitreiking van een zelfhulphandboek (18), het niet meer verstrekken van herhaalvoorschriften via de praktijkassistente van de huisarts, maar slechts tijdens een consult waarin de patiënt wordt gemotiveerd te stoppen (16,18), het organiseren van een voorlichtingsbijeenkomst (27), en het verzenden van een brief met het advies het benzodiazepinegebruik te stoppen (14, 17,18,26)

23 Het succespercentage van alle minimale interventies om te stoppen varieerde hier van 0 tot 63% voor het stoppen en van 0 tot 48% voor reductie van het gebruik In vier gecontroleerde onderzoeken varieerde het percentage van stoppers van 18 tot 50 % en het percentage minderaars van 8 tot 43% (16,17,18,27). Na patiënt- gerichte interventies is er globaal genomen drie keer meer sprake van reductie of stoppen dan zonder geprotocolleerde interventie (26). Gereguleerde dosisreductie is een intensievere behandelingsvorm, die tot doel heeft patiënten te helpen die het niet lukt met een minimale interventie hun gebruik te staken, dor gebruik van afbouwschema s. Een dergelijke aanpak leidt bij ongeveer 2 op de 3 patiënten tot succes (26). Effectiviteit De meest recente systematische review van R.C. Oude Voshaar (15), waarin de vraag naar de effectiviteit van stoppen met benzodiazepinen d.m.v. een minimale interventie aan bod komt heeft betrekking op de periode 1966-april Hierin worden de volgende manieren van stoppen aangetroffen: minimale interventie en gereguleerde dosisreductie. Bij de minimale interventie krijgt de patiënt een brief van de huisarts met daarin het advies te stoppen. De minimale interventie is volgens de review in de eerste lijn effectiever gebleken dan gewone geneeskundige zorg bij chronisch gebruik (na 6-9md) met een succespercentage van 22% in de experimentele groep versus 9% in de controlegroep (risicoverschil van 13%, dus 1 op de 8). Voor de gereguleerde dosisvermindering worden hoge succespercentages gemeld: gemiddeld 63%. Het grote probleem hierbij is het gebrek aan onderzoek met een controlegroep die niet behandeld wordt. In het Benzoreduxonderzoek onderzocht dezelfde R.C Oude Voshaar het effect van de stopbrief met stopadvies gevolgd door gereguleerde dosisreductie met of zonder psychotherapie, in vergelijking met het natuurlijk beloop bij chronische gebruikers in 16 controlepraktijken (3,30,34). Uit dit onderzoek bleek het volgende: 27% van de ontvangers van de brief met stopadvies lukte het op korte termijn (3-6 md) te stoppen

24 14% van de ontvangers van de brief met stopadvies bleef uiteindelijk gedurende de gehele follow-up van 21 maanden benzodiazepinevrij. Bij diegenen, waarbij het niet lukte op lange termijn geheel te stoppen, daalde het benzodiazepinegebruik met 24.8%. (Een reductie van 0.9 DDD 2 naar 0,6DDD) In de controle praktijken daalde het gebruik van 0.8 DDD naar 0.7 DDD (10.2%) (het verschil tussen controle en experimentele groep was significant). Het effect van de gereguleerde dosisreductie op korte termijn was goed: na 3 maanden 62% 21% bij de controlegroep, na 18 maand: 36% 15% Het toevoegen van groepspsychotherapie had in geen enkel opzicht meerwaarde ten opzichte van gereguleerde dosisreductie alleen (30). Een succesvolle benzodiazepinereductie was niet geassocieerd aan een toename van gebruik van andere psychotropische medicatie als substitutiemiddel (21). 2) Welke afbouwschema s kunnen gehanteerd worden bij gereguleerde dosisreductie? In de literatuur worden verschillende afbouwschema s voorgesteld - Abrupt stoppen (28) - Snel afbouwen na overschakelen op lormetazepam 1mg gedurende 1 week, waarna stop (33) - Dosisreductie van 25% van de oorspronkelijke dosis per week (na omzetting op equivalente dosis diazepam gedurende twee weken)(3, 7, 29, 30, 34). - Dosisreductie in stappen van 10%-12.5% van de oorspronkelijke dosis elke twee weken.(4, 11, 24, 35) - Geleidelijke afbouw in overleg met de patiënt, op geleide van de symptomen, met een tijdspanne nodig voor afbouw variërend van 4 weken tot een jaar (36). 2 De DDD ( D efined D aily D ose ) komt overeen met de standaard dagdosis voor een volwassene, zoals vastgelegd door de wereldgezondheidsorganisatie (WHO). Het is een benadering van de hoeveelheid werkzame stof die een volwassene met een lichaamsgewicht van 70 kg gemiddeld per dag krijgt (als onderhoudsdosis bij chronische therapie) wanneer het geneesmiddel voor de hoofdindicatie is voorgeschreven. De DDD komt niet noodzakelijk overeen met de optimale posologie voor een patiënt of met de posologie in de bijsluiter vermeld. De DDD laat toe om het verbruik van diverse geneesmiddelen te vergelijken (31,32)

25 3) Welke factoren voorspellen succes van de benzodiazepinereductie en eventuele herval op korte en lange termijn na een minimale interventie-strategie? Om een antwoord te vinden op de tweede onderzoeksvraag werden in Medline de steekwoorden predictors /relapse gekoppeld aan de selectie steekwoorden van de eerste onderzoeksvraag. Dit leverde vier bijkomende publicaties op (37-40). Een lagere dosis benzodiazepine (gemiddeld < 0,7 DDD) bij de start vóór het verzenden van de stopbrief en een kortere gebruiksduur (< 2 jaar) ervan zijn belangrijke determinerende karakteristieken voor een succesvolle afbouw zowel op korte (6 maanden) als op lange termijn (21maanden) (14,16,17,30, 37-39). Deze predictoren gelden eveneens bij meer doorgedreven behandeling van chronisch benzodiazepinegebruik onder de vorm van gereguleerde dosisreductie, hoewel de gebruiksduur hierbij slechts een marginale rol hebben (26, 39). Specifieke persoonlijkheidskenmerken en aanwezige psychopathologie (bv. depressie, angst) beïnvloeden het bereik van abstinentie negatief bij gereguleerde dosisreductie (26). Jongere patiënten (19-44jaar) zijn meer in staat om hun benzodiazepinegebruik te minderen dan patiënten boven de 65 jaar na versturen van een stopbrief (40). Boven de leeftijd van 75 jaar zijn de kansen op succes van afbouwen kleiner (11). Voor gereguleerde dosisreductie echter wordt hoge leeftijd niet als een belemmering gezien. In de laatste jaren is aangetoond, ook in België, dat bij een aantal patiënten, ook bejaarden, benzodiazepinen met succes kunnen worden afgebouwd, mits dit geleidelijk gebeurt, en eventueel na overschakelen op een benzodiazepine met langere halfwaardetijd. (11,33). Bovendien rapporteren ouderen (> 60 jaar) minder ontwenningsverschijnselen (26, 17,40). Wat betreft de associatie met geslacht en multiple benzodiazepinegebruik vóór de start van de interventie en het type benzodiazepine (anxiolyticum/hypnoticum) zijn de verschillende studies uiteenlopend. De meest recente studie, die de invloed van onafhankelijke factoren op het succes van afbouw van benzodiazepinen onderzocht op lange termijn, wees op een groter succes bij het mannelijke geslacht (30,39). Dit laatste werd bevestigd in een andere recente Nederlandstalige studie (13) maar niet in enkel andere studies die het effect van minimale interventies op afbouw van benzodiazepinen onderzocht (16, 17). Multiple benzodiazepinegebruik bleek op korte termijn geen determinerende factor, maar wel op lange termijn, alsook het gebruik van hun benzodiazepine als anxiolyticum (39)

26 Conclusies Er werd systematisch gezocht in de literatuur naar antwoorden op de 3 vragen die centraal stonden in ons onderzoek: 1)Welke effectieve interventies we als huisarts kunnen ondernemen om het chronisch gebruik van benzodiazepinen in de praktijk te reduceren en te stoppen. 2) Welke afbouwschema s er gehanteerd kunnen worden. 3) Wat het succes van het afbouwen en het risico op herval op korte en lange termijn voorspelt. Uit de literatuur kon het volgende gedistilleerd worden: 1) Er zijn verschillende minimale interventies in de literatuur effectief gebleken, maar de meeste studies werden verricht rond het versturen van een stopbrief met advies om te stoppen. De stopbrief-interventie is een bruikbaar middel voor een brede groep van chronische benzodiazepinegebruikers in de huisartspraktijk, en kan gebruikt worden als een eerste stap in een stappenplan voor de afbouw van langdurig gebruik ervan (13,14,17,20,39,40). Het lukt 1 op de 5 patiënten zo hun gebruik te beëindigen (26). Er stoppen drie keer meer mensen d.m.v stopbrief dan patiënten die gewone geneeskundige zorgen krijgen bij de huisarts (14,15). Het effect van gereguleerde dosisreductie, na omzetting naar diazepam, in stappen van 25% per week, zoals ook door de Nederlandse richtlijn wordt aangeraden, werd slechts in 1 studie vergeleken met een controlegroep, en had een effect van 63% op korte termijn t.o.v 21% in de controlegroep (30). 2) Welk afbouwschema nu best gehanteerd wordt bij dosisreductie kunnen we uit de literatuur niet halen, want een gevalideerd schema bestaat er niet, aangezien er nog nooit twee schema's met elkaar zijn vergeleken (15). Geleidelijke afbouw heeft het theoretische voordeel dat dit leidt tot minder schommelingen in de bloedspiegel tussen twee dosissen, en dus tot minder ontwenningsverschijnselen. Dit werd echter nog niet bevestigd in wetenschappelijke studies (26,29). Er was geen meerwaarde voor snel of langzaam afbouwen, zelfs abrupt stoppen gaf dezelfde succespercentages en werd verdragen. In het proefschrift van RC Oude Voshaar, die hierover reeds veel onderzoek deed, en die ik hierover aanschreef, werd wel een lichte meerwaarde aangetoond voor primaire omzetting naar diazepam (15). Een bijkomend voordeel hierbij is het feit dat ze in laaggedoseerde tabletten kunnen worden voorgeschreven (10 mg- 5 mg-2mg) waardoor de patiënten door het aantal tabletten dat zij moeten innemen na de omzetting, zich ook bewust zijn van de hoeveelheid die ze innemen. De omzetting van

27 een benzodiazepine naar diazepam gebeurt aan de hand van equivalentietabellen (3,7,26). Bij bejaarden is omschakeling naar diazepam meestal niet aangewezen wegens het risico van cumulatie (7). Andere mogelijkheden zijn daar de omzetting naar lormetazepam of naar trazodone (33). 3) Bij het invoeren van de stopbrief stijgt zowel op korte als lange termijn de kans op een succesvolle afbouw bij een initiële dosis lager dan 0,7DDD, een gebruiksduur < 2jaar en bij patiënten die jonger zijn dan 45 jaar. Voor gereguleerde dosisreductie wordt er een groter succes gemeld bij mannen. Hier spelen initiële gebruiksdosis minder en hoge leeftijd geen rol. Aanwezige psychopathologie en multiple benzodiazepinegebruik hebben een negatieve invloed op succes. Een bijkomend voordeel als een patiënt zijn gebruik stopt, naast een vermindering van de gezondheidsrisico s die de inname van benzodiazepinen met zich mee brengt, is de kostenbesparing. Bij een berekening van de te verwachten besparing in Nederland werd becijferd dat een patiënt die stopt gemiddeld 72 tot 147 euro per jaar bespaart. Bij de niet-stoppers, die hun dosis gereduceerd hebben leverde dat 6 euro per jaar op, ervan uitgaande dat voorschrijfkosten en valrisico niet afnamen (26,41)

28 Referenties 1. R.C Oude Voshaar, Paul F.M Krabbe, Wim J.MJ. Gorgels, Eddy M.M.Adang, Anton J.L.M van Balkom, Eloy H.van de Lisdonk en Frans G. Zitman. Tapering off benzodiazepines in long-term users. An economic evaluation. Pharmacoeconomics. 2006;24(7): Gorgels WJMJ, Oude Voshaar RC, Mol AJJ, Breteler MHM, Lisdonk EH van de, Zitman FG. Het langdurige gebruik van benzodiazepinen. Ned Tijdschr Geneeskd 2001; 145: NHG-standaard: Slapeloosheid en slaapmiddelen. Huisarts Wet 1992; 35: Clinical Knowledge Summaries. Benzodiazepine and z-drug withdrwal. July Ashton H. Guidelines for the rational use of benzodiazepines: when and what to use. Drugs 1994; 48: Tom declercq, Roland Rogiers, Hilde Habraken, Jan Michels, Marc De Meyere, An Mariman.De aanpak van slapeloosheid in de eerste lijn. Huisarts Nu; 2005; 34 (7): Federeale campagne voor het verantwoord gebruik van benzodiazepines 2005 Angst, stress, slaapproblemen. Hulpmiddelenboek voor huisartsen Petrovic M, Mariman A,Warie H, Afschrift M, Pevernagie D. Is there a rationale for prescription of benzodiazepines in the elderly? Review of the literature. Acta Clin Belg 2003;58: Longo LP, Johnson B. Addiction: Part 1. Benzodiazepineside effects, abuse risk and alternatives. Am Fam Physician 2000;61: Gubels T.H.C.M, Vissers F.H.J.A, Beusmans G.M.H.I et al. Benzodiazepinegebruik in de huisartspraktijk: waarom laten we het (niet) zo: een exploratief onderzoek. Huisarts en Wetenschap 1999; 42 (3) 11. Verantwoord gebruik van benzodiazepines. Folia Pharamcotherapeutica okt 2002:29: Habraken H, Soenen K, Blondeel L. Geleidelijke afbouw van benzodiazepines. Onderzoek bij ouderlingen in rusthuizen. Huisarts Nu 1997;10: Niessen, W.J.Stewart, R.E. Broer, J.Haaijer-Ruskamp, F.M. Vermindering van gebruik van benzodiazepinen door een brief van de eigen huisarts aan chronische gebruikers. Nederlands Tijdschrift voor geneeskunde 2005; Vol 7; Vissers FHJA, Knottnerus JA, Van der Grinten RF, Van der Horst FGEM Interventies in de eerste lijn bij langdurig gebruik van benzodiazepines: Een literatuuronderzoek.huisarts en Wetenschap 1997 ; 40(6) Voshaar RC, Couvée JE, van Balkom AJ, Mulder PG, Zitman FG. Strategies for discontinuing long-term use of benzodiazepine use: a systematic evaluation in general practice Br. J.Psychiatry 2006 Sept 189 : Cormack MA, Owens RG, Dewey ME. The effect of minimal intervention by general practitioners on longterm benzodiazepine use. J R Coll Gen Pract 1989;39; M A Cormack, K G Sweeney, H Hughes-Jones, and G A Foot. Evaluation of an easy, cost- effective strategy for cutting benzodiazepine use in general practice. Br J Gen Pract January; 44(378): Bashir K, King M, Ashworth M. Controlled evaluation of brief intervention by general practitioners to reduce chronic use of benzodiazepines. Br.J.Gen.Pract.1994 Sept; 44(386) Discontinuation of long-term benzodiazepine use by sending a letter to users in family practice : A prospective controlled intervention study Drug Alcohol Depend 2005 Apr 4; 78(1):

29 20. Vicens C, Fiol F, Llobera J, Campoamor F, Mateu C, Alegret S, Socías I. Withdrawal from long-term benzodiazepine use: randomised trial in family practice. Br J Gen Pract Dec; 56(533): Gorgels WJ, Oude Voshaar RC, Mol AJ, van de Lisdonk EH, Mulder J, van den Hoogen H, van Balkom AJ, Breteler MH, Zitman FG. Consequences of a benzodiazepine discontinuation programme in family practice on psychotropic medication prescription to the participants. Fam Pract Oct; 24(5): Ashton H. The treatment of benzodiazepine dependence. Addiction 1994; 89: Holden JD, Hughes IM, Tree A. Benzodiazepine prescribing and withdrawal for 3234 patients in 15 general practices. Fam Pract 1994;11: Russel, VJ & Lader, MH (1993) Guidelines for the prevention and treatment of benzodiazepine dependence, London: Mental health foundation 25. McNutt L, Coles FB, McAuliffe T, Baird S, Morse D, Strogatz D, et al. Impact of regulation on benzodiazepine prescribing to a low income elderly population, New York state. J Clin Epidemiol. 1994; 47: Oude Voshaar RC, Gorgels WJMJ, Mol AJJ, et al. Behandelmethoden om langdurig benzodiazepinegebruik te staken. Ned Tijdschr Geneeskd 2001; 145: Gilbert A, Owen N, Innes JM, Sansom L.Trial of an intervention to reduce chronic benzodiazepine use among residents of aged-care accommodation Aust N Z J Med 1993;23: Rickels K, Schweitzer E,Case WG, Greenblatt DJ Long-term therapeutic use ob benzodiazepines. I Effects of abrupt discontinuation. Arch Gen Psychiatry 1990;47: Schweitzer E, Rickels K, Case WG, Greenblatt DJ II Effects of gradual taper. Arch Gen Psychiatry 1990;47: Gorgels WJMJ, R.C Oude Voshaar. Terugdringen van chronisch gebruik van benzodiazepinen. Eindverslag van een wetenschappelijk onderzoek. Het Benzoreduxonderzoek. RC Afdeling huisartsgeneeskunde UMC St Radboud Nijmegen Folia Parmacotherapeutica april 2006: Wat uitleg over het ATC/DDD-systeem Mirko Petrovic, Dirk Pevernagie, Nele Van Den Noortgate, An Mariman, Walter Michielsen, Marcel Afschrift. A programme for short-term withdrwal from benzodiazepines in geriatric hospital inpatients: success rate and effect on subjective sleep. Int J Geriatr Psychiatry 1999; 14: Richard C.Oude Voshaar, wim J. M.J Gorgels, MD and AudreyJ.J. Tapering off long-term benzodiazepines use with or without Group-cognitive-behavioural therapy: three condition, randomised, controlled trial. Br Journal of Psychiatry, 182, Habraken H, Soenen K, Blondeel L, Van Elsen J, Bourda J, Coppens E, Willeput M. Projekt Farmaka, Ghent, Belgium. Gradual withdrawal from benzodiazepines in residents of homes for the elderly: experience and suggestions for future research. Eur J Clin Pharmacol. 1997; 5 1(5): Ashton, H. (1987) Benzodiazepine withdrawal: outcome in 50 patients. British Journal of Addiction, 82,