HOMOCYSTEINE, B-VITAMINES EN CVD / COGNITIE

Maat: px

Weergave met pagina beginnen:

Download "HOMOCYSTEINE, B-VITAMINES EN CVD / COGNITIE"

Annelies van der Laan
7 jaren geleden
Aantal bezoeken:

1 De B-PROOF studie Suzanne Boon van Dijk, AIOS Klinische Geriatrie HOMOCYSTEINE, B-VITAMINES EN CVD / COGNITIE

2 B-PROOF: OSTEOPOROTISCHE FRACTUREN?

3 OPZET Achtergrondinformatie Onderzoeksopzet Resultaten Samenvatting Vragen

4 OPZET Achtergrondinformatie Onderzoeksopzet Resultaten Samenvatting Vragen

5 ACHTERGROND Fracturen bij ouderen 1 op de 3 vrouwen 1 op de 12 mannen Specifieke botbreuken Vrouwen Mannen Heup 18% 6% Wervel 16% 5% Pols 16% 3%

6 RISICOFACTOREN FRACTUREN

7 Percentage fracturen EEN NIEUWE RISICOFACTOR: HOMOCYSTEINE Aantal jaren van Meurs et al, NEJM 2004

8 HOMOCYSTEINE? Homocysteine hangt af van vitamine B12 en foliumzuur Vitaminen in de voeding Homocysteine en veroudering

9 HOMOCYSTEINE METABOLISME FZ Tetrahydrofolate Methionine Folate-cycle Methionine-cycle B12 SAM MTHFR SAH B2 5-methyl-THF Homocysteine Methioninesynthase Cystathionineβ-synthase B6 Cystathionine MMA-CoA MMA B6 B12 Cystathioniney-lyase methylmalonyl- CoA mutase Suc-CoA van Dijk et al, NMCVD 2014 Cysteine

10 ONDERZOEKSVRAAG B-PROOF Kunnen osteoporotische fracturen worden voorkomen met vitamine B12 en foliumzuur?

11 OPZET Achtergrondinformatie Onderzoeksopzet Resultaten Samenvatting Vragen

12 STUDIE OPZET 3 onderzoekscentra Leeftijd: 65 jaar en ouder Licht verhoogd homocysteine (12-50 µmol/l) Onderzoeksperiode 2-3 jaar

13 STUDIE OPZET Gerandomiseerde dubbelblinde placebo gecontroleerde studie B-vitamine groep Placebogroep 500 µg vitamine B12 X 400 µg foliumzuur (B11) X 600 IE vitamine D 600 IE vitamine D Doseringen vitamine D en foliumzuur o.b.v. Nederlandse Gezondheidsraad Dosering vitamine B12 o.b.v. NL onderzoek

14 ONDERZOEKSOPZET Bij de start: Screening homocysteine Beginmetingen

15 BEGINMETINGEN

16 TIJDENS DE STUDIE Tijdens de studie: Dagelijkse tabletinname Kalender bijhouden

17 EINDMETINGEN

18 STROOMDIAGRAM Werving N Bloed geprikt N=6242 Begin metingen Start tabletinname (Oktober 2008 Maart 2011) N=2919 N=1461 Vitamine D Foliumzuur Vitamine B12 N=1458 Vitamine D Bloed prikken en Eindmetingen (Oktober 2010-Maart 2013)

19 KARAKTERISTIEKEN Aantal B-PROOF deelnemers = 2919 Leeftijd (jr) 74 Vrouwelijk geslacht 50% Studie-centrum (aantal) WUR 856 VUmc 778 Erasmus MC 1285 Eerdere botbreuk 42% B 12 en/of foliumzuur supplementgebruik 16% Vitamine D supplementgebruik 19% Lengte (cm) 169 Gewicht (kg) 78

20 OPZET Achtergrondinformatie Onderzoeksopzet Resultaten Samenvatting Vragen

21 HOMOCYSTEINE GEHALTE (UMOL/L) EFFECT OP HOMOCYSTEINE ,5 14,3 14, , Begin Na 2 jaar Placebo B-vitamines van Wijngaarden et al, AJCN 2014

22 EFFECT OP OSTEOPOROTISCHE FRACTUREN van Wijngaarden et al, AJCN 2014

23 MEDIATOREN De uitkomsten waren niet anders bij: Oudere deelnemers t.o.v. jongere deelnemers Mannen t.o.v. vrouwen Mensen met een lager homocysteine t.o.v. hoger homocysteine Deelnemers in Wageningen, Amsterdam of Rotterdam

24 EFFECT SPECIFIEKE GROEPEN: THERAPIETROUW 91% van de deelnemers was therapietrouw (>80% inname)

25 AANTAL FRACTUREN EFFECT BIJ THERAPIETROUWE 80+-ERS OR 0.26 Number needed to treat: van Wijngaarden et al, AJCN Placebo B-vitamines

26 SECUNDAIRE UITKOMSTMATEN Fysiek functioneren en vallen Botmineraaldichtheid en botkwaliteit Cardiovasculair Cognitie Depressie en quality of life Adverse events, inclusief mortaliteit

27 SECUNDAIRE UITKOMSTMATEN Fysiek functioneren en vallen Botmineraaldichtheid en botkwaliteit Cardiovasculair Cognitie Depressie en quality of life Adverse events, inclusief mortaliteit

28 HOMOCYSTEINE EN CARDIOVASCULAIR RISICO Hot item in de jaren 90. Meta-analyse met individuen toonde 5073 myocardinfarcten Odds Ratio (95% CI) of Ischemic Heart Disease for Quintiles of Baseline Hcy levels in prospective studies Data adjusted for 1) age, sex and study; 2) age, sex, study, smoking, SBP and cholesterol Homocysteine Study Collaboration, JAMA 2002

29 VERLAGEN B-VITAMINES CV-RISICO?

30 HOMOCYSTEINE CONTROVERSE Prospectieve studies: risico identificatie RCT: geen effect op CV-risico Behalve mogelijk CVA Beperkingen: Fortificatie Leeftijd Opzet van de trials Studieduur Bewerkstelligde verlaging van het homocysteine Meerdere effecten?

31 PATHOFYSIOLOGIE plasma Hcy Hcy Liver Circulation Plasma 5-MTHF Vascular 5-MTHF factors II, V, X, XII Protein C, anti-thrombin III Hcy thrombosis Other O2-sources (NADPH oxidase) THF EC Hcy Met enos ADMA NO ONOO- Uncoupled enos BH4 Coupled enos BH2 Atherogenic effect O2- NO ONOO- Redox-sensitive transcription pathways VSMC Antoniades et al, Eur Heart J 2009

32 VAATSTIJFHEID Vaatstijfheid onderdeel van de pathofysiologie van CV ziekten Structurele afwijkingen Irreversibel? Ouderen

33 VAATSTIJFHEID

34 GEVOLGEN? Hoogte bloeddruk

35 PULSE WAVE VELOCITY

36 AUGMENTATIE INDEX

37 DISTENSIBILITEIT

38 VRAGEN?

39 HOMOCYSTEINE OUDEREN de Ruijter et al, BMJ 2009

40 PULSE WAVE VELOCITY (M/S) HOMOCYSTEINE - VAATSTIJFHEID 16 15,5 15, ,9 14, ,9 13,5 13, ,5 12 Homocysteine gehalte (μmol/l) van Dijk et al, J of HT 2013

41 ASSOCIATIE LEEFTIJDSAFHANKELIJK van Dijk et al, J of HT 2013

42 PULSE WAVE VELOCITY (M/S) EFFECT B-VITAMINES VAATSTIJFHEID 15 Placebo B-vitamines 14 14,5 14,2 14,2 14, Begin Na 2 jaar van Dijk et al, J of HT 2015

43 AANTAL EFFECT B-VITAMINES CVD Myocard infarct CVA Placebo B-vitamines van Dijk et al, J of HT 2015

44 HCY, B-VITAMINES EN CVD Ondanks duidelijke relatie tussen homocysteine en vaatstijfheid: Geen duidelijke effecten op vaatstijfheid of op myocard infarct Mogelijk wel effectief op CVA Toch iets in het brein? Cognitie?

45 HOMOCYSTEINE EN COGNITIE Associatie verhoogd homocysteine gehalte en dementie Cross-sectioneel Prospectief Pathofysiologie? Toxisch voor neuronen Beschadiging van endotheel

46 B-VITAMINES EN COGNITIE Hankey et al, Stroke 2013

47 B-VITAMINES EN COGNITIE Geen verschillen tussen individuen met of zonder cognitieve problemen vooraf Geen effecten op bepaalde domeinen Geheugen ( Memory ) Denktempo Taal Executief Visuospatieel

48 B-VITAMINES EN COGNITIE Maar zelfde controverse: Vaak studieduur korter dan 1 jaar Heterogene studie populaties Verschillende doseringen

49 METHODEN MMSE Rey Auditory Verbal Learning Test (RAVLT) Digit Span forward and backward Trial Making Test (TMT) Part A and B Stroop Color-word test Symbol digit modalities test Letter fluency (3 letters)

50 MMSE

51 REY AUDITORY VERBAL LEARNING TEST (RAVLT) Trial 1 Trial 2 Trial 3 Trial 4 Trial 5 Delayed Bloem Snor Kroon Beer Lap Klok Zwaan Rek Tas Berg Kruik Hoen Goot Maag Kar Correct Testen van Episodic memory Incorrect Double

52 DIGIT SPAN FORWARD AND BACKWARD Digit Span Item Forward Correct? Backward (4-2) 5-7 (7-5) (6-2-9) (4-1-5) ( ) Testen van Attention and Working memory

53 TRIAL MAKING TEST (TMT) PART A AND B Testen van Information processing speed Testen van Executive functioning

54 STROOP COLOR-WORD TEST Testen van Information processing speed en Executive functioning

55 SYMBOL DIGIT MODALITIES TEST Testen van Information processing speed

56 LETTER FLUENCY (3 LETTERS) Wilt u zoveel mogelijk woorden met de letter.. opnoemen? U heeft 1 minuut de tijd. Testen van Executive functioning

57 STATISTIEK Test scores werden geclusterd per neurocognitief domein Er werd een Z-score gemaakt op basis van de score op baseline Z-score = [score test mean score baseline] / SD baseline ANCOVA werd gebruikt voor verschillen tussen placebo en B-vitamines

58 MMSE SCORE RESULTATEN 29 Placebo B-vitamines 28 28,2 28,1 27, Begin Na 2 jaar van der Zwaluw et al, Neurology 2014

59 RESULTATEN van der Zwaluw et al, Neurology 2014

60 RESULTATEN van der Zwaluw et al, Neurology 2014

61 B-VITAMINES EN COGNITIE Geen effecten van B-vitamines op geen van de cognitieve domeinen Hoe zit het dan met die endotheelfunctie?

62 B-VITAMINES EN ENDOTHEELFUNCTIE Biomarkers bepalingen (ICAM, VCAM, VEGF): Geen effecten van B-vitamine suppletie van Dijk et al, Vasc Med 2016

63 OPZET Achtergrondinformatie Onderzoeksopzet Resultaten Samenvatting Vragen

64 SAMENVATTING Homocysteine belangrijke risicofactor voor vele aandoeningen Fracturen Cardiovasculaire ziekten en vaatstijfheid Cognitie Verlagen van homocysteine met B-vitamines: Niet minder fracturen, mogelijk wel bij 80+ Niet minder myocardinfarcten, mogelijk wel minder CVA s Niet beter cognitief functioneren

65 CONCLUSIE Homocysteine is een belangrijke risicofactor Maar geen BEHANDELBARE factor Mogelijk wel in oudste ouderen (fracturen, CVA) Onderzoek blijft nodig op zoek naar behandelbare factoren voor verlagen van het CV-risico in ouderen

66 DISCUSSIE Power voldoende? Studieduur voldoende? Causaliteit? Effect vitamine D? Multiple testing?...

67 VRAGEN? Meer artikelen lezen of aanvullende vragen?

68 NORVIT WENBIT Bonaa et al, NEJM 2006 Ebbing et al, JAMA 2008 B-vitamines placebo HOPE-2 HOPE 2 investigators, NEJM 2006

69 B-VITAMINES EN EFFECT OP CVA intervention placebo Saposnik et al, Stroke 2009

Vergelijkbare documenten

B-vitaminen ter preventie van fracturen en de vermindering van het fysiek functioneren

$B-vitaminen ter preventie van fracturen en de vermindering van het fysiek functioneren$ SAMENVATTING Samenvatting B-vitaminen ter preventie van fracturen en de vermindering van het fysiek functioneren Door de stijgende levensverwachting zal het aantal osteoporotische fracturen toenemen. Osteoporotische