Is de prestatie op hoogte genetisch bepaald?

Transcriptie

1 Arenberggebouw Arenbergstraat Brussel Tel: Fax: Is de prestatie op hoogte genetisch bepaald? AUTEURS MASSCHELEIN E., HESPEL P., THOMIS M. REDACTEUR BLOEMEN D. INSTITUUT Katholieke Universiteit Leuven, Faculteit Bewegings- en Revalidatiewetenschappen (FaBeR), Onderzoeksgroep Inspanningsfysiologie ABSTRACT Binnen de onderzoeksgroep Inspanningsfysiologie aan de KU Leuven werd de rol van genetische factoren in de aanpassingen op hoogte onderzocht. Hiervoor werd gebruik gemaakt van een eeneiig tweeling design. Tweelingstudies geven waardevolle informatie over de rol van genetische factoren. Wij toonden als eerste aan dat er een grote gelijkenis is binnen tweelingparen in de daling in maximale zuurstofopname (VO 2max) op hoogte (correlatie = 0.80, P < 0.05). Dit impliceert dat genetische factoren een belangrijke rol spelen in de uithoudingsprestatie op hoogte. Daarnaast vonden wij dat de respons in zuurstofsaturatie en hartfrequentie op hoogte beïnvloed werd door genetische factoren. Tevens werd er een grote gelijkenis gevonden binnen tweelingparen wat betreft het ontwikkelen van hoogteziekte. Met deze studie staan we een stapje dichter bij het voorspellen van hoogtegevoeligheid. Verder hebben we een eerste stap gezet naar genetische varianten die de verschillen in de respons op hoogte kunnen helpen verklaren om zo een genetisch profiel op te maken van goede versus slechte aanpassing aan hoogte. Sleutelwoorden Hoogte, tweelingen, VO 2max, hoogteziekte Datum 01/01/2014 Contactadres evi.masschelein@uzleuven.be Disclaimer: Het hierna bijgevoegde product mag enkel voor persoonlijk gebruik worden afgehaald. Indien men wenst te dupliceren of te gebruiken in eigen werk, moet de bovenvermelde contactpersoon steeds verwittigd worden. Verder is een correcte bronvermelding altijd verplicht!!!

2 Is de prestatie op hoogte genetisch bepaald? 1. Inleiding Tal van individuen trotseren jaarlijks het hooggebergte voor recreatieve of professionele redenen, bijvoorbeeld tijdens skiën of het beklimmen van de hoogste bergtoppen van deze aarde. Blootstelling aan grote hoogte gaat gepaard met een daling van de zuurstofspanning in de ingeademde lucht (P io 2) als gevolg van een verminderde atmosferische luchtdruk. Bijgevolg is er een verminderde zuurstoftoevoer naar de werkende weefsels, inclusief de skeletspier. Deze toestand wordt hypoxie genoemd. Wegens de verminderde zuurstofbeschikbaarheid ter hoogte van de spieren is het leveren van een inspanning moeilijker en zal de inspanningscapaciteit verminderden. en een dodelijke afloop kennen (Basnyat & Murdoch, 2003). 2. Inter-individuele variabiliteit in respons op hoogte Individuen vertonen echter een grote inter-individuele variabiliteit in de fysiologische aanpassingen op hoogte (Bartsch et al., 2004). Bijvoorbeeld in de context van alpinisme slagen slechts enkelingen er in om op extreme hoogte nog intense inspanningen te leveren, terwijl anderen reeds op matige hoogte ernstige vormen van niet-aangepast functioneren vertonen (Grocott et al., 2009; Martin et al., 2010). In de context van hoogtestages zien we dat niet alle atleten die van een hoogtestage terugkeren, een gunstig effect op hun prestatievermogen hebben (Chapman et al., 1998; Bonetti & Hopkins, 2009). Bergbeklimmers kunnen ook te kampen krijgen met enkele ziekteverschijnselen waaronder hoofdpijn, duizeligheid en misselijkheid. Deze verschijnselen staan beter bekend onder de naam hoogteziekte. In extreme vormen kunnen Klassiek worden deze atleten nonresponders genoemd en dit in tegenstelling tot de atleten wiens prestaties wél verbeteren na een trainingskamp op hoogte: de responders. deze leiden tot long- en hersenoedeem 2

3 Sinds de jaren 1900 zijn fysiologen steeds op zoek geweest om deze verschillen in hoogte-respons te verklaren. Ondanks tal van onderzoeken is men er nog steeds niet in geslaagd om te voorspellen of iemand zich goed of slecht aanpast op hoogte. De grote inter-individuele variabiliteit in de fysiologische respons op hoogte stimuleerde het onderzoek betreffende de invloed van genetische (erfelijke) factoren. Tot op heden is er slechts weinig overtuigende wetenschappelijke evidentie voor een genetische invloed. Uit epidemiologische studies bij Hooglanders in Tibet, Ethiopië en de Andes die al duizenden jaren boven de 1500m leven, is gebleken dat er een evolutie opgetreden is en er grote populatieverschillen zijn in de fysiologische aanpassingen aan het leven in het hooggebergte. Hieruit kan besloten worden dat genetische factoren mogelijks een rol spelen (Beall, 2006; Beall, 2007). Inmiddels werden er verschillende genetische varianten gevonden die geassocieerd zijn met hoogteziekte (MacInnis et al., 2010). 3. Tweelingstudies Binnen de onderzoeksgroep Inspanningsfysiologie aan de KU Leuven werd de rol van genetische factoren in de fysiologische aanpassingen op hoogte onderzocht. Hiervoor werd gebruik gemaakt van een eeneiig tweeling design. Tweelingstudies geven waardevolle informatie over de rol van genetische factoren. Eeneiige tweelingen zijn genetisch volledig identiek. Dit biedt de mogelijkheid om te onderzoeken of genetische factoren belangrijk zijn door middel van de intra-paar (binnen tweelingkoppels) versus inter-paar (tussen tweelingkoppels) verschillen te vergelijken. In de literatuur wordt dit benoemd met de term genotype x omgevingsinteractie (Eaves, 1976). Een genotype x omgevingsinteractie effect refereert naar een fenotype of uiterlijk kenmerk dat wijzigt onder invloed van een omgevingsstimulus (hier hypoxie) en waarvan de respons significant bepaald is door het genotype. In Figuur 1 wordt dit geïllustreerd. In het linker paneel zijn er verschillen in reacties, maar reageert ieder tweelingpaar identiek op de (hoogte)prikkel wat betekent dat genen een belangrijk rol 3

4 spelen, men spreekt van een genotype x omgevingsinteractie effect. In het rechter paneel reageren de leden van ieder tweelingpaar sterk verschillend waaruit je kan afleiden dat genen geen invloed hebben. Figuur 1. Genotype x omgevingsinteractie Een dergelijk eeneiig tweelingdesign is reeds eerder succesvol gebruikt in trainings- en dieetstudies. Bijvoorbeeld heeft onderzoek bij tweelingen aangetoond dat VO 2max (maximale zuurstofopname), dé parameter voor uithoudingsprestatie, onder invloed staat van genetische factoren. In sommige studies tot 93%. Dus het is absoluut geen toeval dat de broertjes Borlée beide op internationaal niveau presteren. Bouchard et al. voerde een onderzoek uit op 10 mannelijke eeneiige tweelingen waarbij ze een intensief uithoudingstrainingsschema volgden gedurende 20-weken. Voor en na de trainingsperiode werd VO 2max bepaald en men zag een sterke overeenkomst binnen tweelingparen in VO 2maxtoename in respons op training (correlatie = 0.77) (Bouchard et al., 1990a). Bijvoorbeeld de verandering in lichaamsgewicht als gevolg van overvoeding of dieet blijkt een belangrijke genetische basis te hebben. Onderzoekers overvoedden 12 mannelijke eeneiige tweelingen met 1000 kcal per dag voor een periode van 100 dagen. De gemiddelde gewichtstoename was 8.1 kg, maar varieerde aanzienlijk tussen de 4.3 en 13.3 kg. Echter binnen de tweelingparen was er een sterke overeenkomst in gewichtstoename (correlatie = 0.55) (Bouchard et al., 1990b). 4. Everest Wij onderzochten de rol van genetische factoren in de cardiorespiratoire aanpassingen op hoogte en de symptomen van acute hoogteziekte (Project Twins@Everest) (Masschelein et al.). Dertien mannelijke eeneiige tweelingparen werden gerekruteerd in Vlaanderen. Alle deelnemers waren: 1) mannelijke eeneiige tweelingen; 2) tussen 18 en 35 jaar oud; 3) niet-roker; 4) in goede gezondheid (geen cardiovasculaire of respiratoire ziekte); 4

5 en 5) waren gedurende een periode van 6 maanden voorafgaand aan de studie niet blootgesteld aan een hoogte boven de 1500m. De tweelingen namen deel aan 2 identieke experimentele testsessies met een tussenperiode van 2 weken. Tijdens een eerste testsessie werden ze blootgesteld aan normale omgevingslucht vergelijkbaar met zeeniveau (20.9% O 2 (zuurstof)). Tijdens een tweede testsessie werden ze blootgesteld aan een zuurstofarme omgevingslucht van 10.7% O 2, vergelijkbaar met het Base Camp van de Mount Everest Beklimming op 5300m hoogte. Tijdens beide sessies werd onder andere een rustmeting en een maximale fietstest tot uitputting uitgevoerd. Dit laatste betreft een test met trapsgewijze stijgende intensiteit; de startbelasting bedroeg 50 Watt en werd iedere minuut met 20 Watt verhoogd tot ze het ondanks verbale aanmoediging niet meer vol konden houden. Gedurende de testsessie werd o.a. hartfrequentie en zuurstofsaturatie (percentage van hemoglobine verzadigd met zuurstof in het arterieel bloed) d.m.v. een pulsoximeter gemeten. Tevens werd in de eindfase van de maximale fietstest ademhalingsgassen gemeten met een ergospirometriesysteem en VO 2max bepaald. Daarnaast werd de Lake Louise Vragenlijst afgenomen; een eenvoudige vragenlijst die symptomen zoals hoofdpijn, maag-darmklachten, vermoeidheid en duizeligheid inherent aan hoogteziekte scoort. 5. Resultaten Blootstelling aan grote hoogte ging gepaard met een gemiddelde daling in VO 2max van 40%. Echter de individuele daling in VO 2max varieerde van -24 tot - 56%. Wij toonden als eerste aan dat er een grote gelijkenis is binnen tweelingparen in de daling in VO 2max op hoogte (correlatie = 0.80, P < 0.05); Figuur 2). Dit impliceert dat genetische factoren een belangrijke rol spelen in de uithoudingsprestatie op hoogte. 5

6 delta VO 2 max (l/min) op hoogte Is de prestatie op hoogte genetisch bepaald? Onderzoeksgroep Inspanningsfysiologie -3 Twin A -2-1 correlatie = 0.80 P < 0.05 Twin B delta VO 2 max (l/min) op hoogte Figuur 2. Overeenkomst in daling in VO2max in respons op hoogte. Elk punt geeft een tweelingpaar (A en B) weer. De tweelingen dichtst bij de diagonale lijn, zijn de tweelingen die de meest vergelijkbare respons vertoonden. Daarnaast vonden wij dat de daling in zuurstofsaturatie beïnvloed werd door genetische factoren. Tijdens rust daalde de zuurstofsaturatie met een gemiddelde van 22% en varieerde tussen de -15 en -32%; tijdens inspanning met 28% en varieerde tussen -21 en -35%. De daling in saturatie vertoonde ook grote gelijkenissen binnen de tweelingparen (correlatie rust = 0.74, P < 0.05; correlatie inspanning = 0.81, P < 0.05). Ook hartfrequentie bleek sterk genetisch bepaald te zijn. Tijdens zowel rust als inspanning werd een sterke overeenkomst gevonden (correlatie rust = 0.72, P < 0.05; correlatie inspanning = 0.87, P < 0.05). Bloostelling aan grote hoogte ging ook gepaard met milde symptomen van acute hoogteziekte. Bij 7 van de 26 subjecten was er sprake van acute hoogteziekte bepaalde op basis van de Lake Louise vragenlijst. In het bijzonder dient opgemerkt te worden dat onder de subjecten die ziek werden er 2 tweelingparen waren. Een statistische test toonde aan dat er ook hier een samenhang was binnen tweelingparen voor het ontwikkelen van hoogteziekte (correlatie = 0.65, P < 0.05). 6. Conclusies Deze studie toont als eerste aan dat fysiologische adaptaties op hoogte mede bepaald zijn door genetische factoren. Inzicht in de fysiologie aan de grenzen van menselijke tolerantie voor hypoxie is een waardig doel op zich, maar kan bovendien niet alleen voor gezonde, maar ook voor patiëntenpopulaties van groot belang zijn. Verschillende pathologische aandoeningen zoals chronische obstructieve longziekte, obstructieve slaapapneu en anemie zijn ook geassocieerd met weefselhypoxie. Voor atleten kan deze kennis een aanpassing van hun 6

7 trainingsprogramma (financiële/tijdsinvestering in hoogtestages of andere trainingsprogramma s) inhouden. Met deze studie staan we een stapje dichter bij het voorspellen van hoogtegevoeligheid. In een verdere studie gaan we dan ook op zoek naar genetische varianten die de verschillen in de respons op hoogte kunnen helpen verklaren om zo een genetisch profiel op te maken van goede versus slechte aanpassing aan hoogte. 7. Referenties Bartsch P, Bailey DM, Berger MM, Knauth M, & Baumgartner RW (2004). Acute mountain sickness: controversies and advances. High Alt Med Biol 5, Basnyat B & Murdoch DR (2003). Highaltitude illness. Lancet 361, Beall CM (2006). Andean, Tibetan, and Ethiopian patterns of adaptation to high-altitude hypoxia. Integr Comp Biol 46, Beall CM (2007). Two routes to functional adaptation: Tibetan and Andean high-altitude natives. Proc Natl Acad Sci U S A 104 Suppl 1, Bonetti DL & Hopkins WG (2009). Sealevel exercise performance following adaptation to hypoxia: a meta-analysis. Sports Med 39, Bouchard C, Perusse L, & Leblanc C (1990a). Using MZ twins in experimental research to test for the presence of a genotype-environment interaction effect. Acta Genet Med Gemellol (Roma ) 39, Bouchard C, Tremblay A, Despres JP, Nadeau A, Lupien PJ, Theriault G, Dussault J, Moorjani S, Pinault S, & Fournier G (1990b). The response to long-term overfeeding in identical twins. N Engl J Med 322, Chapman RF, Stray-Gundersen J, & Levine BD (1998). Individual variation in response to altitude training. J Appl Physiol 85, Eaves LJ (1976). Human behavioural genetics, pp Proc Roy Soc Med. 7

8 Grocott MP, Martin DS, Levett DZ, McMorrow R, Windsor J, & Montgomery HE (2009). Arterial blood gases and oxygen content in climbers on Mount Everest. N Engl J Med 360, MacInnis MJ, Koehle MS, & Rupert JL (2010). Evidence for a genetic basis for altitude illness: 2010 update. High Alt Med Biol 11, Martin DS, Levett DZ, Grocott MP, & Montgomery HE (2010). Variation in human performance in the hypoxic mountain environment. Exp Physiol 95, Masschelein E, Van Thienen R, Thomis M, & Hespel P (2014). High twin resemblance for sensitivity to hypoxia. Med Sci Sports Exerc. Under review 8