Jaarverslag PGD Nederland 2010

Transcriptie

1 Jaarverslag PGD Nederland Prachtige Groei Doorgemaakt (PGD) Dit derde jaarverslag van PGD (= Preïmplantatie Genetische Diagnostiek) Nederland staat in alle opzichten in het teken van groei. Groei is aan de ene kant het groter worden, dat wil zeggen het toenemen in grootte en aantallen. Dat is zeker gebeurd. Op alle onderdelen is er sprake van meer. Meer verwijzingen, meer behandelcycli en ook meer verschillende aandoening en die voor behandeling in aan merking komen of waarvoor behandelprotocollen ont wikkeld zijn. Deze groei is te danken aan twee ontwikkelingen. Enerzijds betreft dit de intensieve samenwerking tussen de drie bij PGD Nederland betrokken UMC s, waardoor het voor ieder paar in Nederland mogelijk geworden is binnen een redelijke afstand voor IVF met PGD terecht te kunnen. Anderzijds betreft dit een nieuwe investering in personeel in het klinisch genetisch centrum, waardoor de capaciteit is toegenomen en ook in verder zal toenemen. Dit alles heeft tot gevolg dat ook het aantal medewerkers is gegroeid. Groei is ook het doorlopen van levensfasen. Na gestart te zijn in kan gesteld worden dat de Nederlandse PGD de kinderjaren achter zich heeft gelaten en in de pubertijd terecht is gekomen. Nog enkele jaren van groeistuipen en een jong volwassene zal zich aandienen. Iedereen die dit mogelijk heeft gemaakt is oprechte dank verschuldigd. Dit betreft zeer beslist alle medewerkers in de drie centra die hier intensief aan hebben meegewerkt en waarvan sommigen er menig weekend voor hebben opgeofferd. inhoud p. een terugblik p. organisatie, beleid, samenwerking en indicatiestelling p. patiëntgebonden activiteiten p. patiëntgebonden activiteiten cumulatief p. pgd-kinderen en verloop zwangerschappen uit gestarte cycli t/m p. samenstelling werkgroepen

2 Een terugblik PGD Nederland De samenwerking binnen PGD Nederland, dat wil zeggen van de vergunninghouder voor PGD, het, met haar transportcentra in het en het, werd verder bestendigd. Op verzoek van het AMC werden er verkennende besprekingen gevoerd over een eventuele toetreding van het AMC tot PGD Nederland. Redenen om met het AMC als derde transportcentrum te gaan werken binnen PGD Nederland zijn onder andere het realiseren van toekomstige capaciteitsuitbreiding (bij mogelijke toenemende vraag naar PGD) en het faciliteren van de uitwisseling van wetenschappelijke kennis tussen het, de huidige transportcentra en het AMC. Om dit te realiseren dient in de loop van door het een vergunningsaanvraag voor het AMC als derde transportcenturm te worden ingediend bij het Ministerie van VWS. Begin juli ging de nieuwe website van PGD Nederland ( online. Op de website wordt informatie gegeven over PGD, het verloop van de behandeling, PGD en de samenleving, het PGD-centrum in het UMC Maastricht en de transportcentra in de UMC s te Utrecht en Groningen. Daarnaast is er een mogelijkheid om vragen te stellen middels een contactformulier. Dat de website in een behoefte voorziet, blijkt uit het veelvuldig gebruik. Op februari en november heeft er een vergadering van PGD Nederland plaatsgevonden in Utrecht. Tijdens de vergadering in februari zijn de volgende onderwerpen besproken: - overzicht behandelingen ; - nieuws uit de betrokken centra; - jaarverslag. Voor de vergadering in november waren ook enkele vertegenwoordigers van het AMC uitgenodigd. Na een plenair deel werd de vergadering in drie subgroepen gesplitst betreffende beleidszaken, klinische zaken en laboratoriumgerelateerde aspecten. Onderwerpen die aan de orde zijn geweest zijn: - samenwerking binnen PGD Nederland en verdeling van de PGD-capaciteit in ; - formering subcommissie jaarverslag PGD; - afstemmen werkwijze, registratie, correspondentie, informed consent procedure; - stand van zaken evaluatieregeling PGD; - nieuwe klinische PGD-protocollen voor tubereuze sclerose complex en neurofibromatose type ; - (on)mogelijkheid van PGD bij facioscapulohumerale spierdystrofie (FSHD); - invoering gedifferentieerd biopteerbeleid per methode en per indicatie; - evaluatie van heranalyse restembryo s; - PGD: ethiek en politiek; - pilotonderzoek : redenen waarom paren afzien van PGD. Satelliet PGD /UMC Groningen In waren de technische voorzieningen voor embryobiopsieën ten behoeve van een PGD-PCRbehandeling (nog) niet aanwezig in het. De PGD-PCR-behandelingen werden in een satelliet constructie met het aan geboden om zo de reisafstand voor paren uit Noord Nederland te beperken. De gynaecologische voorbereiding en de ovariële hyperstimulatie vinden plaats in het. De eicelpunctie, PGDanalyse en embryotransfer vonden plaats in het. De verdere begeleiding en het natraject van de IVF-PGD-behandeling vielen weer onder de verantwoordelijkheid van het. In werden satelliet-pgd-behandelingen gestart bij paren, resulterend in zwangerschappen (zie: Behandelingen ). Nieuwe technische ontwikkelingen Er wordt voortdurend gewerkt aan optimalisering en uitbreiding van het aanbod aan PGD. De FISHtechniek (ter detectie van chromosomale afwijkingen) is al jaren routine, er wordt op researchbasis nagegaan of chromosomale afwijkingen ook met moleculaire technieken te detecteren zijn (zie verder onder PGD en wetenschap). In werden protocollen, die gebruikt worden voor PGD-diagnostiek met de PCR-methode, ontwikkeld dan wel geüpdate (zie hiervoor de met een * gemerkte protocollen). Het betreft protocollen voor de volgende aandoeningen: - Marfan syndroom, c.t>c mutatie in FBN gen en markers; - Huntington, (CAG)n mutatie in HTT gen markers*; - Alagille syndroom, deletie exon - JAGgen en markers; - Tubereuze Sclerose, c.c>t mutatie in TSC gen en markers; - BRCA, hexaplex marker protocol*; - Pontocerebellaire hypoplasie type, c.g>t mutatie in TSEN gen en markers; - Heriditary Non Polyposis Colon Carcinoom, c-_cdel mutatie in PMS gen en markers; - Neurofibromatose type, c.insa mutatie in NF gen en markers; - Retinoblastoom, pentaplex marker protocol; - Neurofibromatose en aniridie, c.dela mutatie in NF gen en marker, en c.c>t mutatie in PAX gen en marker; - Hemophilie A, octaplex marker protocol; - Adrenoleukodystrofie, octaplex marker protocol; - Beta-thalassemie, quatroplex marker protocol; - MELAS-syndroom, bepalen mutation load m.ag*; - Gorlin-syndroom, cg>a in PTCH gen en markers*; - NARP en Leigh-syndroom, bepalen mutation load m.tg. PGD en wetenschap Lopende onderzoeken binnen PGD Nederland Drs. Maartje van Rij, PGD-arts, maakte goede vorderingen met haar promotieonderzoek naar de psychologische aspecten van PGD en van PGD bij de ziekte van Huntington. Een eerste artikel werd geaccepteerd voor publicatie in het toonaangevende tijdschrift Human Reproduction. De resultaten van PGD bij de ziekte van Huntington van de PGD-centra in Maastricht, Brussel en Straatsburg werden door haar ver zameld en geanalyseerd. Deze resultaten zullen in aangeboden worden aan een internationaal wetenschappelijk tijdschrift. Tevens werd er door haar gestart met een vergelijkende studie naar de resultaten van prenatale diagnostiek en PGD in Nederland voor de ziekte van Huntington, in samen werking met het Klinisch Genetisch Centru m te Leiden. Drs. Inge Smeets, PGD-arts, startte haar promotieonderzoek naar PGD bij erfelijke borsten eierstokkanker. Er werd in een subsidie van.,- toegekend door de Stichting Pink Ribbon voor onderzoek naar psychologische aspecten van PGD bij paren met BRCA/ en de motivatie van paren om wel of geen PGD te doen. Tevens heeft Inge Smeets een begin gemaakt met de analyse van de resultaten van PGD bij BRCAmutaties van PGD Nederland en van het PGDcentrum in Brussel. Een gezamenlijke publicatie van PGD Nederland en het PGD-centrum te Brussel is gepland voor. Dr. Debby Hellebrekers, e jaars klinisch moleculair geneticus in opleiding (uit de groep van prof. dr. Bert Smeets, ) doet onderzoek naar PGD bij mitochondriële ziektes. Ziekteveroorzakende mutaties in het mitochondriële (mt)dna erven via vrouwen over en worden vaak gekenmerkt door heteroplasmie, dat wil zeggen dat slechts een deel van de mtdna-moleculen gemuteerd is. Vanaf een bepaald mtdna-mutatiepercentage (de pathogene drempelwaarde) treden klinische verschijnselen op. Prenatale diagnostiek is niet betrouwbaar, doordat de relatie tussen het mutatiepercentage en het klinisch beeld niet eenduidig of volledig onbekend is. De hypothese was dat er mogelijk een minimaal mutatiepercentage bestond, waaronder de kans op klinische verschijnselen zeer laag was, onafhankelijk van de exacte mutatie. Via PGD kunnen embryo s met een mutatiepercentage beneden deze drempelwaarde worden geselecteerd en teruggeplaatst, waardoor de kans dat dit tot een gezond kind leidt hoog is. Uit de gegevens van een groot cohort van mtdna-mutatiedragers blijkt dat een % kans (of hoger) om niet-aangedaan te zijn geassocieerd is met een universeel mtdna-mutatiepercentage van % of lager in spier. Spier is gekozen, omdat de waardes in dit weefsel het meest vergelijkbaar zijn met de waardes in het embryo zelf. Op basis van de resultaten van dit onderzoek hebben draagsters van mtdna-mutaties nu een goede mogelijkheid om via PGD een gezond kind te krijgen. Drs. Elsbeth Dul, fertiliteitsarts, doet in het kader van haar promotieonderzoek naar de genetica van subfertiliteit en PGD. Op dit moment is Elsbeth Dul bezig met dataverzameling voor een onderzoek naar het percentage mozaïcisme in restembryo's van PGD-FISH-behandelingen voor X-linked aandoeningen. In het onderzoek wordt een vergelijking gemaakt tussen de embryo s van het, die gekweekt worden onder verlaagde zuurstofspanning, met die van het en het, die gekweekt worden onder normale zuurstofspanning. Natasja Theusink-Kirchhoff, genetisch consulent, heeft in het kader van haar opleiding tot genetisch consulent een pilotonderzoek gedaan naar de redenen van paren om af te zien van PGD, waarbij ook gekeken is naar de invloeden van onder andere opleidingsniveau, levensbeschouwing, geslacht. Belangrijkste redenen om af te zien van PGD zijn: lichamelijk en emotioneel belastend, te kleine kans op zwangerschap, goede alternatieven voor PGD, op korte termijn kinderwens. Het onderzoek heeft nuttige informatie opgeleverd voor de counseling en voor eventuele vervolgonderzoeken. Presentaties tijdens internationale congressen Tijdens het congres van de European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE) in juli in Rome heeft drs. Maartje van Rij een presentatie gegeven met als titel: Profiles and motives of couples referred for preimplantation genetic diagnosis (PGD). Tevens werd er tijdens dit congres een presentatie gegeven door Chris van Uum, analist Cytogenetica,, met als titel: SNP array-based combination of copy number and genotype analyses to determine chromosomal im balances in human blastomeres. Deze presentatie beschreef de mogelijkheid van het toepassen van de SNParraytechiek op single cell-niveau in het kader van PGD, waarbij het doel is het vervangen van de FISH-methode (ter detectie van chromosomale afwijkingen) en mogelijk de PCR-methode (ter detectie van monogene aandoeningen) door deze techniek. Door gebruik te maken van de copy number calling kunnen ongebalanceerde chromosoomsegregaties aangetoond worden. Door gebruik te maken van de SNP-genotypering kan tevens de ouderlijke herkomst achterhaald worden. Voor deze presentatie werd Chris van Uum onderscheiden met de ART Laboratory award.

3 Organisatie, beleid, samenwerking en indicatiestelling tabel // overzicht aanvragen en uitspraken landelijke indicatiecommissie pgd erfmodus* Ingediend in jaar Uitspraak in jaar Als enige vergunninghouder voor PGD in Nederland is het verantwoordelijk voor het landelijke beleid en de indicatiestelling voor PGD. De ontwikkelingen rondom PGD worden besproken in de multidisciplinaire werkgroep PGD, die maandelijks vergadert. Tevens is er geregeld overleg tussen de hoofden van de afdelingen Klinische Genetica en Voortplantings en de voorzitter van de Raad van Bestuur van het. In de transportcentra zijn lokale werkgroepen PGD actief die onder andere het lokale beleid, lopende patiëntenproblemen, protocollen en wetenschappelijke ontwikkelingen bespreken. Er is frequent contact tussen deze werkgroepen en de voor PGD verantwoordelijke personen in het. De samenstelling van de diverse werkgroepen is te vinden achter in dit jaarverslag. Werkgroep PGD De werkgroep PGD kwam in keer bij elkaar. Er werden aanvragen voor PGD besproken. Redenen waren onder andere complexe medische/genetische/sociaalpsychologische situaties of een indicatie, waarvoor niet eerder PGD is toegepast. Indien de werkgroep PGD in beginsel instemde met de nieuwe indicatie werd deze vervolgens voorgelegd aan de Landelijke Indicatiecommissie. In gevallen heeft de werkgroep PGD de aanvraag van een paar afgewezen (voor details zie: Verwijzingen ). Beleidsonderwerpen die in de vergaderingen van de werkgroep PGD besproken zijn, betroffen onder andere: - nieuw biopteerbeleid; - analyse van restembryo s; - mogelijkheden van PGD bij FSHD; - modelprotocol voor mogelijke morele contraindicaties bij vruchtbaarheidsbehandelingen (NVOG); - samenwerking AMC; - besluiten Landelijke Indicatiecommissie. Werkgroep PGD De werkgroep PGD vergaderde maal in. Tijdens de bijeenkomsten werden actuele zaken, planning van PGD-behandelingen, resultaten, casuïstiek en wetenschappelijke ontwikkelingen besproken. Werkgroep PGD De werkgroep PGD vergaderde ook in een maal per maand. Tijdens de bijeenkomsten werden lopende patiënten, nieuwe aanmeldingen, praktische zaken en protocollen besproken. Internationale samenwerking Net zoals in voorgaande jaren werd de samenwerking met de PGD-centra in Brussel en Straatsburg gecontinueerd in het samenwerkingsverband BruMaStra. Er waren twee vergaderingen, op juni in Brussel en op december in Maastricht. Onderwerpen waren: - nieuw ontwikkelde PGD-protocollen per centrum; - aantal gestarte cycli in en resultaten gepresenteerd per centrum; - follow-up PGD-kinderen geboren na een behandeling in per centrum; - case reports; - PGD bij mitochondriële ziektes (Maastricht); - update zwangerschappen en baby s geboren na PGD met HLA-typering (Brussel); - PGD voor ziekte van Huntington, een gezamenlijke studie van de centra in Maastricht, Brussel en Straatsburg. Landelijke Indicatiecommissie PGD De Landelijke Indicatiecommissie PGD werd in geïnstalleerd op verzoek van het Ministerie van VWS en bestaat uit een vertegenwoordiging van de beroepsverenigingen voor gynaecologen, klinisch genetici, twee ethici en een vertegenwoordiger namens de gezamenlijke patiëntenverenigingen. De samenstelling is achter in dit jaarverslag te vinden. In is de indicatiecommissie vier keer bijeen gekomen. Besproken werden de volgende onderwerpen: - aanvragen om advies betreffende indicatiestelling voor PGD; - nadere toelichting eerdere adviesvragen, op verzoek van ; - vaststelling besluiten aangaande eerdere adviesvragen; - richtlijnontwikkeling (met prof. dr. B.C. Fauser, voorzitter van de Commissie van de Gezondheidsraad betreffende Preïmplantatie Genetische Diagnostiek en Screening, ); - beslissingskaders voor PGD. (bron: Jaarverslag Landelijke Indicatiecommisse Preïmplantatie Genetische Diagnostiek, ) Ingediende aanvragen De uitspraak over de toelaatbaarheid van PGD voor drie indicatie(categorieën), die werden ingediend bij de Landelijke Indicatiecommissie PGD in, werd door het ontvangen in. Er werden in nieuwe indicaties voorgelegd aan de Landelijke Indicatiecommissie PGD (zie tabel ). Op december was door de commissie in van de aanvragen een uitspraak gedaan. Betreffende aandoeningen (Noonan-syndroom en trisomie ) was op dat moment (nog) geen uitspraak ontvangen. Door de FSHD (facio scapulo humerale spierdystrofie) stichting en de Vereniging Spierziekten Nederland werd rechtstreeks bij de Landelijke Indicatiecommissie PGD de vraag neergelegd of PGD voor FSHD in Nederland opgezet kan worden. De Indicatiecommissie oordeelde (terecht) dat een dergelijke vraag niet primair thuishoort bij hen, omdat deze niet van moreel/ethische aard is maar van technische aard. Zij adviseerde op de vraag of PGD voor FSHD mogelijk is, neer te leggen bij het, als vergunninghouder voor PGD. Overigens had de werkgroep PGD in reeds besloten geen PGD voor FSHD aan te bieden omdat PGD voor deze aandoening niet betrouwbaar genoeg te ontwikkelen is (zie jaarverslag PGD Nederland ). In werd dit besluit heroverwogen, er was op december nog geen definitief besluit genomen. Presentaties Op het landelijk overleg Genetic Counselors op september werden door een afvaardiging van de PGD-werkgroep een aantal presentaties gegeven. Drs. Inge Smeets, PGD-arts, heeft een presentatie verzorgd over 'de gecom pliceerde PGD-patiënt. Dr. Christine de Die-Smulders, klinisch geneticus, over PGD bij borstkanker en dr. Yvonne Arens, klinisch geneticus, over 'PGD bij erfelijke hartziekten'. De voorzitter van de Landelijke Indicatiecommissie PGD, prof. dr. Martijn Breuning, presenteerde de resultaten van het werk van de commissie tot dan toe en gaf zijn visie op de indicatiestelling voor PGD. Ook de toelaatbaarheid van PGD voor erfelijke hartziektes (met name cardiomyopathieën en erfelijke geleidingsstoornissen) was onderwerp van discussie. Er kon onder de klinisch genetici in Nederland geen consensus bereikt worden over de wenselijkheid van PGD voor erfelijke hartziekten. De werkgroep PGD besloot daarop de aanvragen hiervoor bij de Landelijke Indicatiecommissie op te schorten. (Type) aandoening Craniofaciale afwijkingen Treacher-Collins syndroom** Muenke syndroom** Neurologische aandoeningen Heriditaire Motore en Sensore Neuropathie (HMSN)** Spastische paraplegie (SPG) type A** Spastische paraplegie (SPG) type Nierziekten polycysteuze nierziekte (PKD)** XL nefrogene diabetes insipidus Branchio-oto-renaal (BOR) syndroom** Afwijkingen van de zintuigen XL Leber congenitale amaurosis Cardiale en vaatafwijkingen AR Holt Oram syndroom Pulmonale arteriële hypertensie (PAH) Overige Stickler syndroom** Noonan syndroom Trisomie recidiverend Nog in te dienen na --, patienten gezien in CH Leri-Weill dyschondrosteose Split hand-voet malformatie Hypertrofe cardiomyopathie Albright heriditaire osteodystrofie Wagner syndroom Osteogenesis Imperfecta type * =autosomaal dominant AR=autosomaal recessief XL= CH=chromosomaal ** Paar heeft intake gehad in. Op -- uitspraak nog niet ontvangen.

4 Patiëntgebonden activiteiten tabel // indicaties voor verwijzingen in (n = ) Totaal Nederland Totaal Nederland Verwijzingen Aantallen Het totaal aantal verwijzingen voor PGD in Nederland was in (figuur ). In was dit aantal. Dit betekent een stijging van ongeveer %. In het werden paren aangemeld voor PGD. De meeste paren die eventueel in aanmerking wilden komen voor PGD werden direct verwezen naar het (n=, %). Na het intakegesprek koos het paar voor het centrum waar ze de IVF, die nodig is voor de PGD, wilde ondergaan en werd ze daarheen verwezen; paren zijn vanuit Maastricht naar het en paren naar het verwezen (figuur ). paren werden door hun behandelend arts direct naar een van de twee transportcentra verwezen ( naar en naar ). Als het paar vervolgens na een informatief gesprek door wilde gaan met PGD, werd zij alsnog doorverwezen voor een intake PGD in het. die in centra een gesprek hebben gehad, worden maar één keer geteld in de totalen. paren werden door het naar het verwezen en paren werden door het naar het verwezen (figuur ). paren werden na een intake in het transportcentrum, niet doorverwezen naar Maastricht. van hen zagen af na het intakegesprek, paar was niet geschikt voor IVF en paren hebben nog geen definitieve beslissing genomen. figuur // de figuren tonen de herkomst van de verwijzingen in het en de transportcentra (n=). Verwijzingen naar Verwijzingen naar Verwijzingen naar paren direct naar verwezen paren uit naar verwezen paren uit naar verwezen paren direct naar verwezen paren uit naar verwezen n= n= n= n= figuur // totaal aantal verwijzingen voor pgd in nederland en de verdeling over de drie centra (n=) n= Externe verwijzingen n= n= n= n= Niet doorverwezen naar n= n= n= paren direct naar verwezen paren uit naar verwezen n= n= Indicaties De indicaties voor de verwijzingen voor PGD in zijn weergegeven in tabel. In lijn met voorafgaande jaren zijn de autosomaal dominant e aandoeningen de meest voorkomende reden om PGD te vragen (/ verwijzingen = %). Ook in lijn met is erfelijke borst- en eierstok kanker (BRCA of ) de meest voorkomende indicatie om verwezen te worden voor PGD. Daarna volgt de ziekte van Huntington. Vervolgtraject Van de paren die rechtstreeks of via een transportcentrum verwezen werden naar het zijn paren (%) gestart met PGD (figuur ). paren (%) zagen af van PGD. paren zagen af na het intakegesprek in het en paren lieten na opgeroepen te zijn en/of schriftelijke informatie te hebben ontvangen weten af te zien van het intakegesprek. vrouwen (%) waren spontaan zwanger bij de aanmelding voor PGD of bij het intakegesprek of besloten kort daarna tot een spontane zwangerschap. Voor hen was PGD voorlopig niet aan de orde. paren (%) bleken ongeschikt voor IVF; van hen werden afgewezen omdat de vrouw (bijna) jaar of ouder was, bij paren had de vrouw een verminderde ovariële reservecapaciteit, vrouwen hadden een te hoge body mass index om verantwoord een IVF-behandeling te kunnen ondergaan. Een paar, waarvan de vrouw was aangedaan met Ehlers Danlos-syndroom type IV (EDSIV), een ernstige aandoening waarbij er een groot risico is op vaat- en darmrupturen, werd afgewezen, omdat de eicelpunctie en een zwangerschap te risicovol werden geacht. De indicatie van paren (%) moest voorgelegd worden aan de Landelijke Indicatiecommissie PGD. Eind (peildatum december ) waren van paren de indicaties voorgelegd aan de commissie, de indicatie van paren moest nog voorgelegd worden in. Zie tabel voor een overzicht van de aanvragen en uitspraken van de Landelijke Indicatiecommissie PGD. paren (%) werden voor behandeling afgewezen door de werkgroep PGD (tabel ). Voor paren was de reden dat PGD volgens het planningsbesluit niet was toegestaan of dat de werkgroep PGD ethisch/moreel niet aanvaardbaar achtte. Bij paren was PGD technisch niet mogelijk. Bij paren was of de mutatie (nog) niet bekend. Bij één paar bleek bij herhaald chromosoomonderzoek een normaal karyotype, hiermee kwam de indicatie voor PGD te vervallen. Eén paar vroeg PGD in combinatie met TESE, dit is in Nederland niet mogelijk in één centrum. Autosomaal dominant () Erfelijke borstkanker (BRCA /) Ziekte van Huntington directe test Ziekte van Huntington exclusietest Myotone dystrofie type (DM) Neurofibromatose (NF) Familiaire adenomateuze polyposis coli (FAP) Marfan syndroom Facioscapulohumerale spierdystrofie (FSHD) Spinocerebellaire ataxie (SCA) Heriditaire motor en sensore polyneuropathie (HMSN) polycysteuze nierziekte (PKD) Multipele endocriene neoplasie (MEN)/A Noonan syndroom CASIL HCHWA-D Hereditaire multipele exostosen (HME) Hypertrofe cardiomyopathie (HCM) Spastische paraplegie (SPG) Von Hippel Lindau Osteogenesis imperfecte (OI) type Tubereuze sclerose (TSC) Achondroplasie Albright heriditaire osteodystrofie Angelman syndroom Carney complex Cleidocraniale dysostose Cowden syndroom doofheid (DFNA) Ehlers Danlos syndroom (EDS) type Erfelijke darmkanker, niet polyposis (HNPCC) Gorlin syndroom Holt Oram syndroom Leri-Weill dyschondrosteose Neurofibromatose (NF) Opticusatrofie Porencephalie Preseniele dementie APP mutatie Pulmonale arteriële hypertensie Retinoblastoom Split hand-foot malformatie Treacher Collins syndroom Waardenburg syndroom type Wagner syndroom Autosomaal recessief (AR) Cystische fibrose Sikkelcelanemie Pontocerebellaire hypoplasie type Spinale spieratrofie CDG a Adrenogenitaal syndroom Beta thalassemie Beta thalassemie met HLA typering Congenitale doofheid (DFNB) Gaucher syndroom * ** Joubert syndroom Leber congenitale amaurosis Merosine negatieve congenitale spierdystrofie Metachromatische leukodystrofie AR Microcephalie AR Mitochondriële mutatie Progressieve familiaire intrahepatische cholestase Phenylketonurie (PKU) Resctrictieve dermopathie Smith-Lemli-Opitz syndroom D-Bifunctional Protein deficiency Sulfietoxidase deficientie Walker Warburg syndroom Zellweger syndroom Duchenne/Becker spierdystrofie Hemofilie A/B Fragiele X syndroom Nefrogene diabetes insipidus Alport syndroom Simpson Golabi Behmel syndroom Barth syndroom Chronisch Granulomateuze ziekte met HLA typering Conradi Hünermann Happle syndroom HMSN Incontinentia pigmenti OTC deficientie Periventriculaire nodulaire heteropieen (filamine A) Retinitis pigmentosa Lymphoproliferatieve ziekte mentale retardatie Chorioïdemie Mitochondrieel Leber opticus neuropathie MELAS m.a>g mutatie Mitochondriële aandoening mutatie onbekend Chromosomale afwijking Reciproke translocatie Robertsoniaanse translocatie Recidiverende trisomie Deletie q Pericentrische inversie Paracentrische inversie Mozaïek X-chromosoom Structurele afwijking X-chromosoom Overig Stofwisselingsziekte mutatie onbekend * erfelijke borstkanker geen mutatie. ** Waarvan intermediaire repeat.

5 tabel // overzicht van de paren die in werden afgewezen voor pgd door de werkgroep pgd mumc+ en de reden voor afwijzing (n=) Aandoening Retinitis Pigmentosa (man aangedaan) Aantal Reden afwijzing Afgewezen door werkgroep PGD, selectie alleen op dragerschap cf. planningsbesluit niet toegestaan. Afgewezen door werkgroep PGD wegens relatief milde ernst en complicerende omstandigheden bij het paar. Afgewezen door werkgroep PGD cf. planningsbesluit niet toegestaan. Beleid Paar overweegt alternatieven. Cleidocraniale dysplasie Paar overweegt alternatieven. figuur // vervolgtraject van de in naar het mumc+ verwezen paren (n=) Huntington exclusie paar verwezen naar Brussel, paren zien af van PGD en overwegen alternatieven. Terugverwezen naar verwijzer. Paar ziet af van PGD. gaan door n = Huntington intermediair allel,xy,inv()(p.p) Afgewezen door werkgroep PGD wegens laag risico op expansie. Afgewezen door werkgroep PGD wegens laag risico op een ongebalanceerd chromosoompatroon en technische belemmeringen. Afgewezen door werkgroep PGD. Milde aandoening. Voorlopig door werkgroep PGD afgewezen. Reductie van risico op aangedaan kind is discutabel. PGD na vooronderzoek technisch niet mogelijk. Technisch niet mogelijk. Bij herhaald chromosoomonderzoek normaal karyotype gevonden. Indicatie voor PGD vervallen. In niet operationeel. Combinatie TESE en PGD niet mogelijk in één centrum in Nederland. Mutatie nog niet bekend. Mutatie nog niet bekend. Mutatie nog niet bekend. Mutatie nog niet bekend. Mutatie nog niet bekend. Mutatie nog niet bekend. Autosomaal dominante doofheid (DFNA) Leber Hereditaire Opticus Neuropatie (LHON) Paar overweegt alternatieven. Paar overweegt alternatieven. Complexe translocatie chromosoom, en Facioscapulo humerale spierdystrofie FSHD,XY/,XO Paar overweegt alternatieven. Eventueel prenatale diagnostiek. Paar ziet af van PGD. spontaan zwanger voor start PGD n = Beta-thalassemie en HLA-typering Cystische fibrose met TESE polycysteuze nierziekte Gorlin syndroom Erfelijke borstkanker Mitochondriële encephalomyopathie Stofwisselingsziekte mentale retardatie Verwezen naar Brussel. Verwezen naar Brussel. Paar ziet af van PGD. Aanvullende diagnostiek loopt. Paar ziet af van PGD. Aanvullende diagnostiek loopt. Aanvullende diagnostiek loopt. Aanvullende diagnostiek loopt. zien af n = niet toegestaan n = niet geschikt IVF n = Landelijke Indicatiecommissie n = Eén paar vroeg PGD voor Beta Thallassemie en HLA-typering, een technisch protocol voor deze indicatie is niet operationeel in het. paren werden verwezen naar het PGD-centrum van de Vrije Universiteit in Brussel. Zie tabel voor details. Behandelingen Aantal gestarte behandelingen en resultaten In totaal werden er in PGD-cycli gestart, bij paren, in het, in het en in (tabel ). In zijn behandeling gestart bij paren. Het aantal behandelingen is dus aanzienlijk gestegen. In is in het gestart met satelliet-pgd-pcr-cycli in samenwerking met (zie hoofdstuk ). Deze cycli bij paren zijn gestart in het, maar de eicelpunctie en terugplaatsing vonden plaats in het. In cycli werden eerder ingevroren embryo s ontdooid en geanalyseerd, de embryo s van paar waren in een ander centrum ingevroren (FEC= Frozen Embryo Cycle). Eén van deze cycli heeft geleid tot een klinische zwangerschap. Er werden in cycli embryo s ontdooid, die na analyse ingevroren waren, dit heeft geresulteerd in embryotransfers en in klinische zwangerschap. Er ontstonden in klinische zwangerschappen. Het zwangerschapspercentage per terugplaatsing was,%. Ten opzichte van (,%) is dit percentage lager, het verschil is niet significant (p >,). Het zwangerschapscijfer per eicelpunctie in (,%) was lager dan in (,%), het verschil is niet significant. Er zijn geen significante verschillen in het zwangerschapspercentage per embryotransfer tussen de verschillende centra. Het klinische zwangerschapspercentage bedroeg in het,% per eicelpunctie en,% per transfer, in het,% per eicelpunctie en,% per terugplaatsing en in het,% per eicelpunctie en,% per transfer. Verdeling over de centra In werden iets meer cycli gestart in het ( cycli bij paren) dan in het ( cycli bij paren) (tabel ). Het aantal cycli gestart in het bestond uit satelliet-pgd- PCR-cycli en FISH-cycli, waarvan de gehele behandeling in het plaatsvond. In werden er in het PGD-PCRcycli bij paren gestart (tabel ). Er waren eicelpuncties, waarvan eicelpuncties na een cyclus gestart in het in het kader van satelliet-pgd. Daarnaast was er analyse van embryo s die in een ander centrum eerder waren ingevroren voor de start van een oncologische behandeling (FEC). In totaal vond er in cycli een analyse plaats. Er was een terugplaatsing in cycli, resulterend in klinische zwangerschappen. zwangerschappen na PGD-PCR in het en zwangerschappen na satelliet-pgd-pcr /. De percentages klinische zwangerschappen voor PGD in het in verband met PCR-diagnostiek bedragen,% per eicelpunctie en,% per terugplaatsing. In werden er in het FISH-cycli gestart bij paren, resulterend in eicelpuncties. Daarnaast waren er analyses van embryo s die in een eerder gestarte cyclus ingevroren waren (FEC). In totaal vond er in cycli een analyse plaats. Er was een terugplaatsing in cycli, resulterend in klinische zwangerschappen. De percentages klinische zwangerschappen voor PGD in het met FISH-diagnostiek bedragen,% per eicelpunctie en,% per terugplaatsing. In werden er in het PGD-PCR-cyli bij paren gestart, resulterend in eicelpuncties (tabel ). In cycli vond een analyse plaats. Er was een terugplaatsing in cycli, inclusief terugplaatsingen van eerder geanalyseerde en vervolgens ingevroren embryo s (FET). Dit resulteerde in klinische zwangerschappen, waarvan na FET. De percentages klinische zwangerschappen voor transport-pgd met het in verband met PCR-diagnostiek bedragen,% per eicelpunctie en,% per terugplaatsing. In werden er in het PGD-FISHcycli bij paren gestart, resulterend in eicelpuncties. In cycli vond een analyse plaats, Er was een terugplaatsing in cycli, inclusief terugplaatsingen van eerder geanalyseerde en vervolgens ingevroren embryo s (FET). De percentages klinische zwangerschappen voor transport- PGD met het in verband met FISHdiagnostiek bedragen,% per eicel punctie en,% per terugplaatsing. In zijn er in het kader van satelliet-pgd-pcr cycli bij paren gestart in het (tabel ). De eicelpuncties, cycli met terugplaatsing en zwangerschappen worden verder gerapporteerd bij het. Er werden in het FISH-cycli bij paren gestart, resulterend in eicelpuncties. In cycli vond een analyse plaats. Er was een terugplaatsing in cycli, inclusief terugplaatsing van een embryo dat eerder geanalyseerd en ingevroren was (FET). In totaal ontstonden er klinische zwangerschappen na PGD-FISH behandeling in het. De percentages klinische zwangerschappen bedragen,% per eicelpunctie en,% per terugplaatsing. In de online tabellen en ( zijn details van de cycli met ingevroren embryo s te vinden.

6 tabel // totaal aantal gestarte pgd behandelingen (n=) en zwangerschapspercentages in tabel // indicaties voor gestarte pgd behandelingen in, per centrum PCR FISH Totaal Satelliet-PCR - FISH Totaal PCR FISH Totaal Totaal PCR Totaal FISH Totaal Nederland Aantal patiënten Aantal cycli Cycli Cycli Cycli PGD-methode en indicatie naar erfmodus Gestarte paren Gestarte cycli PCR FEC-dooicyclus * Autosomaal dominant Eicelpuncties Myotone dystrofie type (DM) Cycli met analyse** Erfelijke borstkanker (BRCA /) Cycli met embryotransfer*** Ziekte van Huntington Klinische zwangerschappen**** Marfan syndroom % Zwangerschappen per eicelpunctie Familiaire adenomateuze polyposis coli (FAP) % Zwangerschappen per terugplaatsing Neurofibromatose (NF ) Spinocerebellaire ataxie type (SCA) * PGD-analyse van embryo's die eerder werden ingevroren in een ander centrum. Ectrodactylie Ectodermale dysplasia Clefting (EEC) syndroom ** Inclusief cycli met analyse van eerder ingevroren embryo's (FEC), met dooidatum in. Frontotemporale dementie *** Inclusief terugplaatsingen in van in eerdere PGD-cycli ingevroren en geanalyseerde embryo's (FET). Gorlin syndroom **** Positieve hartactie bij echo in e trimester. Heriditaire multiple exostosen Erfelijke darmkanker, niet polyposis (HNPCC) Holoprosencephalie Li Fraumeni syndroom Noonan syndroom Tubereuze sclerose complex (TSC) Autosomaal recessief Cystische fibrose Indicaties voor gestarte PGD-behandelingen In tabel zijn de indicaties voor behandelingen die gestart zijn in weergegeven per centrum. In lijn met vorige jaren is een verhoogd risico op een kind met een ongebalanceerde chromosoomafwijking ten gevolge van een structurele chromosoomafwijking bij een van de aanstaande ouders de meest voorkomende reden voor PGD ( paren, cycli). Het aantal gestarte behandelingen voor monogene aandoeningen met een autosomaal dominant overervingspatroon, die met de PCR-methode onderzocht worden, vormde in bijna net zo vaak als translocaties een reden om PGD te starten ( paren, cycli). In totaal werd % (n= van ) van de gestarte behandelingen gestart wegens óf een structurele chromosoomafwijking óf een autosomaal dominante aandoening. In de groep van autosomaal dominante aandoeningen waren de ziekte van Huntington (n=) en een mutatie in het BRCA- of BRCA-gen (erfelijke borst- en eierstokkanker) (n=) de meest voorkomende indicaties voor behandeling. Complicaties in het laboratorium In verliep het (pre)analytische gedeelte van twee PGD-PCR-behandelingen niet geheel volgens protocol. In het eerste geval betrof het een PGD-PCRbehandeling voor de indicatie SMA. Het PCRprotocol beoogt het aantonen van het SMN exon wildtype (= normale) allel in combinatie met een marker op chromosoom. Tijdens de PGDanalyse bleek het SMN wildtype allel niet aan toonbaar. Hierdoor kon slechts over een beperkt aantal embryo s een uitspraak gedaan worden op basis van de marker. Eén embryo werd geschikt bevonden voor terugplaatsing, waren aangedaan en embryo s waren niet conclusief. Omdat de genetische analyse slechts gebaseerd kon worden op de marker kon het gebruikelijke restrisico van < % niet gerealiseerd worden. Deze gegevens zijn besproken met het paar, waarop zij afzag van een terugplaatsing. Hoogstwaarschijnlijk ligt een combinatie van het niet geheel correct aanleveren van de blastomeermonsters en de gevoeligheid van de PCR-analyse ten grondslag aan het technisch falen. De tweede PGD-PCR-casus betrof een behandeling voor de indicatie Marfan-syndroom. Tijdens de analyse werd opgemerkt dat er een pipetteerfout gemaakt was bij het samenstellen van de PCR-mix, waarvoor na overleg met de klinisch moleculair geneticus gecorrigeerd werd. van de beschikbare embryo s zijn op basis van de gecorri geerde, in aanvang onjuiste mix geanalyseerd en bleken allen niet conclusief. De overige embryo s zijn op basis van een nieuw samengestelde mix geanalyseerd. Hiervan bleek embryo geschikt voor terugplaatsing. Hoewel de PGD-analyse van embryo s succesvol was en resulteerde in het terugplaatsen van een niet aangedaan embryo, is er sprake van een suboptimale PGD-behandeling omdat zich theoretisch onder de niet getypeerde embryo s nog embryo s met een niet aangedaan genotype hadden kunnen bevinden. Spinale spieratrofie type I/II Aicardi Goutieres syndroom Familiaire hemofagocyterende lymfohistiocytose type (FHL) Fragiele X syndroom Lissencephalie Mitochondrieel Leigh/NARP MELAS m.a>g mutatie Totaal PCR FISH Geslachtsgebonden aandoeningen Hemophilie A/B Duchenne/Becker spierdystrofie Adrenoleucodystrofie (ALD) Hydrocephalie X gebonden Simpson Golabi Behmel syndroom Structuele chromosoomafwijkingen Reciproke translocatie vrouw drager Reciproke translocatie man drager Robertsoniaanse translocaties vrouw drager Robertsoniaanse translocaties man drager Reciproke translocatie bij man en vrouw Mitochondriële aandoening Leber opticus neuropathie (LHON) Totaal FISH Totaal alle indicaties* * Inclusief voortijdig afgebroken behandelingen (cancels), exclusief analyse en terugplaatsingen van ingevroren embryo's.

7 tabel // overzicht aantal zwangerschappen na pgd in tabel // aantal bevallingen en geboren kinderen in Totaal Totaal Zwangerschappen Aantal bevallingen Aantal vrouwen * ** Prematuur (- weken) Aantal vrouwen x zwanger middels PGD Aterme (- weken) Positieve zwangerschapstesten *** Levend geboren kinderen Klinische zwangerschap met positieve hartactie aantal eenlingen aantal tweelingen * Waarvan na analyse van een embryo dat eerder ingevroren was (FEC). Aantal kinderen geboren ** Waarvan van een embryo dat na analyse ingevroren was (FET). aantal jongens *** Waarvan na een PGD-PCR-sattelietcyclus. aantal meisjes tabel // zwangerschappen naar indicatie en erfmodus Totaal PCR Autosomaal dominant Ziekte van Huntington Erfelijke borstkanker (BRCA /) Myotone dystrofie type (DM) Familiaire adenomateuze polyposis coli (FAP) Frontotemporale dementie Gorlin syndroom Marfan syndroom Neurofibromatose type (NF) Spinocerebellaire ataxie type (SCA) Tubereuze Sclerose Complex (TSC) Autosomaal recessief Cystische fibrose (CF) Familiaire hemofagocyterende lymfohistiocytose type (FHL ) Spinale musculaire atrofie (SMA) Klinische complicaties bij behandelde paren Dit jaar wordt voor het eerst gerapporteerd over klinische complicaties bij de paren die PGD ondergaan. Bij paren, zover na te gaan, traden (ernstige) gezondheidsproblemen op bij een van de (wens)ouders tijdens of kort na de PGDbehandelingen. Bij een paar dat een e PGD-behandeling onderging wegens Li Fraumeni-syndroom (erfelijk tumorsyndroom) bij de man, werd bij hem na afloop van de behandeling acute leukemie gediagnosticeerd. Hij is in enkele weken na de laatste PGD-behandeling overleden. Een paar onderging PGD in verband met Marfansyndroom bij de man. Deze PGD-behandeling resulteerde in een doorgaande zwangerschap. Kort na de behandeling is de man opgenomen op de Intensive Care unit na reanimatie in verband met een hartritmestoornis. Een paar onderging een PGD-behandeling in verband met een verhoogd risico op kinderen met cystische fibrose (CF). Kort voor de eerste PGD-behandeling werd een BRCA-mutatie gevonden bij de vrouw. Na overleg met het paar en de behandelaars werd besloten de IVF/ PGD-behandeling doorgang te laten vinden. Er werd alleen diagnostiek naar CF gedaan bij de embryo s. Kort na de IVF/PGD-behandeling werd een mammacarcinoom gediagnosticeerd bij de vrouw. Eventueel volgende PGD-behandelingen werden uitgesteld in verband met oncologische behandeling. Een paar onderging een PGD-behandeling in verband met een bekende BRCA-mutatie bij de vrouw. Na de eerste IVF/PGD-behandeling werd een mammacarcinoom gediagnosticeerd. Controle kort voor de start van de eerste IVF/ PGD-behandeling had geen bijzonderheden laten zien. Eventueel volgende PGD-behandelingen werden uitgesteld in verband met oncologische behandeling. Zwangerschappen en kinderen Er waren in vrouwen met een positieve zwangerschapstest na PGD (tabel ). Van hen werden er zwanger nadat het embryo eerder ingevroren was geweest. Drie zwangerschappen ontstonden na een PGD-PCR-satellietbehandeling. Deze zijn gerapporteerd als zwangerschappen van het. In gevallen werd bij echoscopisch onderzoek in het eerste trimester een klinische zwangerschap met hartactie vastgesteld. In één geval bleek er sprake van een buitenbaarmoederlijke zwangerschap. In tabel zijn de indicaties voor PGD van de zwangeren weergegeven. Na het eerste trimester bleken zwangerschappen doorgaand te zijn. Op december waren er nog zwangerschappen gaande. Details van het verloop van de zwangerschappen zijn te vinden in de online tabel ( In werden er kinderen geboren uit zwangerschappen ( zwangerschappen uit en uit ), eenlingen en tweelingen (tabel ). Fragiele X syndroom Lissencephalie (incl. FET) Positieve zwangerschapstest Klinische zwangerschap met hartactie FISH Hemofilie A Duchenne/Becker spierdystrofie (incl. FEC) Structurele chromosoomafwijkingen Robertoniaanse translocatie Reciproke translocatie Positieve zwangerschapstest Klinische zwangerschap met hartactie Totaal positieve zwangerschapstest Totaal klinische zwangerschap met hartactie

8 Patiëntgebonden activiteiten cumulatief tabel // indicaties van de paren die verwezen zijn voor pgd, naar indicatiecategorie cumulatief tot en met Totaal Nederland Totaal Nederland Totaal Nederland Verwijzingen cumulatief tot en met Behandelingen cumulatief tot en met Totaal aantal paren Pontocerebellaire hypoplasie type Ziekte van Pompe Mitochondriële aandoening Leigh syndroom Het cumulatief aantal verwijzingen voor PGD in Nederland van tot en met bedraagt (figuur ). Opvallend is de sterke toename van het aantal verwijzingen vanaf. Het is aannemelijk dat dit te verklaren is door de samenwerking van het met de transportcentra voor PGD in Utrecht en Groningen, waardoor PGD beter toegankelijk is geworden voor paren uit Noord- en Midden-Nederland. Daarnaast was er in veel aandacht in de media voor PGD, toen er een politieke crisis dreigde over de toelaatbaarheid van PGD bij erfelijke borstkanker. Het cumulatief aantal verwijzingen naar indicatiecategorie tot en met is weergegeven in tabel. Sinds de start van PGD zijn er in totaal behandelingen gestart bij paren (tabel ). Dit heeft geresulteerd in eicelpuncties, terugplaatsingen, positieve zwangerschapstesten en klinische zwangerschappen (positieve hartactie bij een echo in het eerste trimester). Het percentage klinische zwangerschappen bedroeg,% per eicelpunctie en,% per terugplaatsing. Deze cijfers zijn inclusief de cycli met embryo s, ingevroren voor of na analyse. Voor de FISH-analyses zijn de percentages:,% klinische zwangerschap per eicelpunctie en,% per transfer. Voor de PCR-analyses bedroeg het percentage klinische zwangerschappen per eicelpunctie,% en per terugplaatsing,%. De indicaties voor de gestarte PGD-behandelingen zijn weergegeven in tabel. Details van de PGD-behandelcycli zijn in te zien in de online tabellen tot en met op onze website Tot en met zijn in cycli eerder ingevroren embryo s ontdooid en geanalyseerd met als resultaat terugplaatsingen, resulterend in positieve zwangerschapstesten en klinische zwangerschappen (FEC). Ook zijn er in cycli embryo s ontdooid, die reeds geanalyseerd waren voor het invriezen (FET). Dit heeft geresulteerd in terugplaatsingen, positieve zwangerschapstesten en klinische zwangerschappen met positieve hartactie. Details van de cycli met ingevroren embryo s tot en met zijn opgenomen in online tabellen en. Autosomaal dominant () Ziekte van Huntington Exclusie Myotone dystrofie type (DM) Erfelijke borstkanker (BRCA/) Familiaire adenomateuze polyposis coli (FAP) Neurofibromatose (NF) Marfan syndroom Spinocerebellaire atrofie type (SCA ) MEN /A Tubereuze sclerose complex (TSC) Facio scapulo humerale spierdystrofie (FSHD) Von Hippel Lindau Erfelijke darmkanker, niet polyposis (HNPCC) Retinoblastoom CASIL Heriditaire spastische paraplegie (SPG) Hypertrofe cardiomyopathie (HCM) polycysteuze nierziekte (PKD) Heriditaire motor en sensore neuropathie (HMSN) Heriditaire multipele exostosen (HME) HCHWA-D Neurofibromatose (NF) Noonan syndroom Osteogenesis imperfecta Treacher Collins syndroom Aniridie Cowden syndroom Erfelijke maagkanker (E-cadherine mutatie) Waardenburg syndroom type Achondroplasie Angelman syndroom CHARGE syndroom Ehlers Danlos syndroom type IV (EDS IV) Adrenogenitaal syndroom (AGS) AR Polycysteuze nierziekte (ARPKD) Ziekte van Krabbe AR doofheid (DFNB) Merosine negatieve spierdystrofie Metachromatische leukodystrofie AR Osteogenesis imperfecta Peroxisomale stoornis Phenylketonurie (PKU) Schwachmann Diamond syndroom Walker Warburg Syndroom Zellweger syndroom Aicardi-Goutieres syndroom Gaucher syndroom Hurler syndroom Omenn syndroom Diversen* Fragiele X syndroom Duchenne/Becker spierdystrofie Hemofilie A/B Mentale retardatie Hydrocephalus Alport syndroom Adrenoleucodystrofie Incontinentia pigmenti Chronische granulomateuze ziekte Agammaglobulinemie Myotubulaire myopathie Retinitis pigmentosa Wiskott-Aldrich syndroom Androgeenongevoeligheidssyndroom Ziekte van Menkes MELAS Diversen* Structurele chromosoomafwijking Reciproke translocatie Robertsoniaanse translocatie Mozaiek Turner syndroom Deletie q Reciverende trisomie Diversen* Andere Herhaalde miskramen Herhaalde mola zwangerschappen Bloedgroepantagonisme Diversen* Twee indicaties voor PGD** Reciproke translocatie man en vrouw Myotone dystrofie type en robertsoniaanse translocatie vrouw Aniridie man en NF vrouw BRCA en Noonan syndroom vrouw PKU en Down syndroom Pompe en reciproke translocatie vrouw CF en Zellweger syndroom CF en Fragiele X syndroom CF en Down syndroom Ehlers Danlos type IV en MPSVIII HLA typering gevraagd Beta-thalassemie Fanconi anemie Chronische Granulomateuze ziekte figuur // aantal verwijzingen voor pgd per jaar tot en met (n = ) Zwangerschappen en kinderen geboren na PGD cumulatief tot en met Frontotemporale dementie Gorlin syndroom Nail-patella syndroom Diversen* Retinoschisis Simpson Golabi Behmel syndoom Ataxie/spastische paraplegie Barth syndroom Chronische myeloide leucemie (CML) * In de categorie diversen zijn aandoeningen In tabel is een overzicht gegeven van het aantal zwangerschappen na PGD en de uitkomsten tot en met (peildatum december ). In totaal zijn er zwangerschappen bij paren ontstaan na PGD. Bij paren heeft na een PGDzwangerschap opnieuw een PGD-behandeling geresulteerd in een zwangerschap. In totaal zijn er klinische zwangerschappen, met positieve hartactie tijdens echo in het eerste trimester waarvan er doorgaand bleken bij een zwangerschaps duur van weken. Er zijn sinds de start van PGD in kinderen levend geboren na PGD; eenlingen, tweelingen en drielingen. Autosomaal recessief (AR) Cystische fibrose (CF) Spinale spieratrofie (SMA) / Sikkelcelanemie Beta thalassemie CDG syndroom Fanconi anemie Coffin-Lowry syndroom FG syndroom Hypophosphatemische rachitis Löwe syndroom Nefrogene diabetes insipidus Ziekte van Norrie Periventiculaire nodulaire heteropieen (filamine A) Diversen* opgenomen waarvoor slechts paar werd verwezen. ** Van de verwezen paren met indicaties, is maar indicatie geteld bij de totalen. De indicaties voor PGD van de zwangeren zijn te vinden in de online tabel.

9 tabel // cumulatief overzicht tot en met van de tabel // cumulatief overzicht tot en met van de vervolg tabel tabel // aantal zwangerschappen en kinderen geboren na gestarte pgd-behandelingen en zwangerschappen indicaties van de gestarte pgd-behandelingen in de drie pgd cumulatief tot en met centra en totaal in nederland PCR FISH Totaal Nederland Nederland Nederland Nederland Gestarte paren PGD-indicatie en methode PGD-indicatie en methode Zwangerschappen Gestarte cycli PCR FISH Aantal vrouwen positieve zwangerschapstest Cycli met analyse van eerder Autosomaal dominant Aantal vrouwen x zwanger middels PGD ingevroren embryo's (FEC) BRCA Hemophilie A/B Totaal aantal positieve zwangerschapstesten Eicelpunctie BRCA Duchenne/Becker spierdystrofie Klinische zwangerschappen met positieve hartactie Cycli met embryotransfer* Ziekte van Huntington Adrenoleucodystrofie (ALD) Doorgaande zwangerschap > weken Zwangerschapstest positief Myotone dystrofie type (DM) Hydrocephalie X gebonden PCR Klinische zwangerschap Marfan syndroom Androgeen ongevoeligheidssyndroom Klinische zwangerschappen met positieve hartactie met hartactie Spinocerebellaire ataxie (SCA) Chorioideremie Doorgaande zwangerschappen > weken % Klinische zwangerschap... Familiare Adenomateuze Polyposis coli (FAP) FG-syndroom FISH met hartactie per eicelpunctie Neurofibromatose type (NF) Mentale retardatie Klinische zwangerschappen met positieve hartactie % Klinische zwangerschap... Tubereuze sclerose type (TSC) Myotubulaire myopathie Doorgaande zwangerschappen > weken met hartactie per embryotransfer Achondroplasie Agammaglobulinemia Verloop doorgaande zwangerschappen > weken Aniridie Alport syndroom Partus immaturus * Inclusief transfers van geanalyseerde en daarna CASIL Barth syndroom Aantal bevallingen ingevroren en ontdooide embryo's (FET). Ectodermale dysplasie ectrodactylie Clefting (EEC) syndroom Chronisch Granulomateuze ziekte (CGD) Prematuur (- weken) Ehlers Danlos syndroom type IV (EDS IV) Coffin Lowry syndroom A terme (- weken) Erfelijke darmkanker, non polyposis (HNPCC) Hypophosphatemische rachitis Geboren kinderen Familiaire atypische multiple mole melanoma (FAMMM) Kegelstaafdystrofie Eenlingen Frontotemporale dementie Lenz syndroom Tweelingen Gorlin syndroom Lesch Nyhan syndroom Drielingen Heriditaire Multiple Exostosen (HME) Lowe syndroom Kinderen levend geboren Holoprosencephalie Lujan Frijns syndroom Aantal jongens Hypochondroplasie Menkes syndroom Aantal meisjes Li-Fraumeni syndroom Ohdo-syndroom Kinderen doodgeboren Nail-patella syndroom Opitz-sydroom Aantal jongens Nemaline myopathie Lymphoproliferatieve ziekte Aantal meisjes Noonan syndroom Pelizaeus Merzbacher syndroom Retinoblastoom Retinoschisis Severe Combined Immune deficiency (SCID) Autosomaal recessief Simpson Golabi Behmel syndroom Cystische fibrose (CF) Spinocerebellaire ataxia X gebonden Spinale spieratrofie type of (SMA I/II) Ziekte van Norrie Adrenogenitaal syndroom (AGS) AR Congenitale ichtyosis Mitochondriële aandoening Aicardi Goutieres syndroom Leber Heriditaire Opticus Neuropathie (LHON) AR Leigh syndroom AR polycysteuze nierziekte (ARPKD) Structurele chromosoomafwijking Familiare Hemofagocytische Lymfohistiocytose type Reciproke translocaties Fanconi anemie Robertsoniaanse translocaties Metachromatische Leukodystrofie Deleties Mucolipidose type Inserties Niemann-Pick syndroom Inversies Phenylketonurie (PKU) Mozaiek Turner syndroom Tyrosine hydroxylase deficiëntie Reciproke en robertsoniaanse translocatie Wolcott-Rallison syndroom Ziekte van Krabbe FISH totaal Totaal PCR en FISH Fragiele X syndroom Incontinentia pigmenti Lissencephalie * Inclusief cancels, exclusief cycli met analyse van eerder ingevroren embryo's (FEC). Pelizaeus-Merzbacher syndroom Mitochondriële aandoening MELAS m.a>g mutatie Leigh/NARP m. C>T/G mutatie PCR Totaal

10 PGD-kinderen en verloop zwangerschappen uit gestarte cycli t/m figuur // kinderen geboren na pgd cumulatief per jaar en per centrum (n=) PGD is mogelijk in het sinds. De eerste PGD-baby in Nederland werd geboren in april. Het was een meisje, geboren na een cyclus gestart in. Er werd een geslachtsbepaling gedaan met selectieve terugplaatsing van meisjes wegens dragerschap van Pelizaeus Merzbacher-syndroom bij de moeder. De eerste zwangerschappen na PGD-behandelingen in het transportcentrum in het ontstonden in. De eerste zwangerschappen in het transportcentrum in het volgden in. Sinds is er een stijgende lijn te zien in het aantal PGD-behandelingen en zwangerschappen per jaar. Alle resultaten (geboren kinderen) van cycli gestart tot en met waren eind bekend. In totaal werden vanaf tot en met kinderen levend geboren na een PGD-behandeling in Nederland. kinderen hiervan werden geboren na een cyclus met ingevroren embryo s. Er werden na een cyclus, gestart t/m, kinderen geboren na een PGD-behandeling in het, kinderen na een behandeling in het en kind na een behandeling in het. In figuur is een overzicht gegeven van het aantal kinderen geboren per jaar vanaf tot en met (cycli gestart tot en met ). Zwangerschappen Aantal zwangerschappen Na cycli gestart tussen en zijn er vrouwen zwanger geworden na IVF/PGD. vrouwen werden keer zwanger na PGD, in totaal waren er positieve zwangerschapstesten. Er zijn klinische zwangerschappen met positieve hartactie bevestigd met een echo bij een zwangerschapsduur van tot weken. Eén zwangerschap bleek tijdens de zwangerschapsecho extrauterien te zijn en dus niet klinisch bevestigd. Eén zwangerschap resulteerde in een miskraam bij weken. Na onderzoek bleek er sprake van een misdiagnose (zie ook hoofdstuk Misdiagnose). Uiteindelijk bleken zwangerschappen doorgaand na een zwangerschapsduur van weken.

11 tabel // complicaties in pgd-zwangerschappen van gestarte cycli tot en met tabel // complicaties bij partus van pgd-kinderen van gestarte cycli tot en met Aantal zwangerschappen Aantal bevallingen Complicatie Bloedverlies in tweede trimester Intra-uteriene groeivertraging Pre-eclampsie/HELLP syndroom Solutio placentae Dreigende vroeggeboorte Intra-uteriene vruchtdood Complicatie Koorts durante partu Foetale nood Niet vorderende ontsluiting Vacuümextractie Schouderdystocie Fluxus post partum Retentio placentae Manuele placentaverwijdering Verloop zwangerschappen De zwangerschappen die ontstaan na PGD binnen PGD Nederland worden opgevolgd. Bij alle zwangeren wordt in het centrum waar de IVF-behandeling heeft plaatsgevonden een echoscopisch onderzoek gedaan bij een amennorrhoeduur van - weken. Na de geboorte vullen de ouders een vragenlijst in betreffende het verloop van de zwangerschap, de bevalling en de gezondheid van hun pasgeboren kind(eren). Ook wordt gevraagd of er pre- of postnatale diagnostiek ter bevestiging van de PGD-diagnose is gedaan en worden onder andere geslacht, geboortegewicht en -lengte, Apgar-scores en de aanwezigheid van aangeboren afwijkingen geregistreerd. De gegevens worden centraal geregistreerd in het ter kwaliteitsbewaking en controle en worden jaarlijks aangeleverd aan het ESHRE PGD-consortium ten behoeve van de Europese PGD-registratie. Van de doorgaande zwangerschappen van cycli tot en met betrof het keer een eenling-, keer een tweeling- en keer een drielingzwangerschap. In tweelingzwangerschappen ging een foetus spontaan verloren in het eerste trimester (vanishing twin). Een tweelingzwangerschap ging verloren in het tweede trimester. Het betrof een bichoriale diamniotische tweeling waarvan de eerste foetus geboren werd bij weken amenorroeduur (geslacht onbekend). Het tweede kind bleef intra-uterien tot de e week, toen werd ook dit kind geboren en overleed kort na de geboorte. Tijdens één drielingzwangerschap was sprake van een vanishing triplet, deze zwangerschap ging verder als eenlinggraviditeit. Eén drielingzwangerschap werd selectief gereduceerd tot eenlingzwangerschap. Bij één drielingzwangerschap bleek sprake van een acardiacus en gezonde kinderen. Van één drielingzwangerschap overleed één foetus tijdens het derde trimester. Eén drielingzwangerschap resulteerde in de geboorte van gezonde kinderen. Misdiagnose Tot nog toe heeft er eenmaal een misdiagnose plaatsgevonden. Het betrof een zwangerschap na PGD in verband met een reciproke translocatie bij de vrouw (chromosoompatroon:,x,t(x;) (q;p). Er werd gebruik gemaakt van de FISHmethode. Het was voor de start van de PGDbehandeling reeds bekend dat de diagnostiek van deze translocatie mogelijk complexer zou zijn dan gebruikelijk. Na uitgebreide overweging werd door het PGD-FISH-laboratorium in overleg met de verantwoordelijke artsen ingeschat dat PGD voldoende betrouwbaar aangeboden kon worden. Er trad een miskraam op bij een amenorrhoeduur van weken. Chromosomaal en moleculair onderzoek van abortusweefsel toonde een ongebalanceerd chromosoompatroon aan. De verklaring voor deze misdiagnose is hoogstwaarschijnlijk dat bij de FISH-diagnostiek de hybridisatie van één van de probes onvolledig is geweest. De misdiag nose en de consequenties werden door de verantwoordelijke artsen open met het paar besproken. Er werd een vervolg PGD-behandeling aangeboden met aanpassing van de FISH-diagnostiek. Het paar besloot van verdere PGD-behandelingen af te zien. Prenatale diagnostiek zwangeren kozen voor invasieve prenatale diagnostiek ter bevestiging van de PGD-diagnose, voor een vlokkentest en voor een vruchtwaterpunctie. Het betrof zwangeren met de volgende indicaties: maal een reciproke translocatie, maal ziekte van Huntington, maal ziekte van Krabbe, maal nail patella-syndroom. Diverse vrouwen met indicatie aandoening, kozen voor een geslachtsbepaling in maternaal serum ter bevestiging van de PGD met geslachtsbepaling. Alle PGD-diagnoses werden bevestigd. Daarnaast koos zwangere voor een vlokkentest in verband met een verhoogd risico op Downsyndroom na prenatale screening. Complicaties in de zwangerschap Er waren zwangerschappen waarin geen complicaties werden gemeld. Tabel geeft een overzicht van de meest gerapporteerde en meest ernstige complicaties. Opgemerkt moet worden dat er tijdens een zwangerschap meerdere complicaties kunnen voorkomen. Deze cijfers wijken niet af van het aantal complicaties bij spontane zwangerschappen. Bevallingen en geboren kinderen Complicaties bij de partus Er hebben vanaf bevallingen plaatsgevonden, vaginale partus en keer een sectio caesarea. Hiervan waren sectio s secundair. In gevallen is onbekend op welke manier de vrouw bevallen is. bevallingen werden ingeleid. Bij de meeste bevallingen (n=) werden geen complicaties gemeld. Tabel geeft een overzicht van de meest voorkomende en meest ernstige complicaties. Opgemerkt moet worden dat tijdens een partus meerdere complicaties kunnen voorkomen. Kinderen geboren uit PGD-cycli t/m Uit de PGD-behandelingen tot en met werden kinderen geboren: jongens (,%) en meisjes (,%). Het is aannemelijk dat het grotere aantal meisjes te verklaren is uit het feit dat PGD met geslachtsbepaling wordt aangeboden voor aandoeningen, waarbij geselecteerd wordt op geslacht en alleen meisjes teruggeplaatst worden. Er werden eenlingen, tweelingen en drielingen geboren. kinderen (,%) overleden voor de geboorte. Het eerste kind, een meisje, deel van een drieling, was sinds weken amenorroeduur bekend met een intra-uteriene groeiretardatie. Een week later werd een intra-uteriene vruchtdood vastgesteld. jongen overleed intra-uterien bij weken. De oorzaak hiervan is ondanks uitgebreide diagnostiek niet bekend geworden. In beide gevallen werd de PGD-diagnose post partum bevestigd. Beide kinderen hadden niet de aandoening waarop de PGD-diagnose was gericht. Daarnaast is er jongen, die kort na de (immature) geboorte is overleden (zie eerder). In totaal werden er kinderen levend geboren, meisjes en jongens. Kenmerken van de levend geboren kinderen De eenlingen werden geboren bij een gemiddelde zwangerschapsduur van / weken. eenlingen werden geboren tussen - weken amenorrhoe, eenling bij weken. De tweelingen werden geboren bij een gemiddelde zwangerschapduur van weken; tweelingen werden geboren tussen - weken, bij weken en bij weken. De drielingen (van drieling is meisje overleden) werden geboren bij en weken. De kinderen hadden gemiddeld een geboortegewicht van gram (range - gram). kinderen (%) werden vaginaal geboren en per keizersnede (%), waarvan secundair. Van kinderen (%) is de partus modus niet bekend. De Apgar-scores waren gemiddeld en, na respectievelijk en minuten. Aangeboren afwijkingen Er zijn kinderen geboren met een congenitale afwijking (,%): meisje (deel van een tweeling) met multipele congenitale afwijkingen ten gevolge van een mozaïek trisomie ; meisje met trisomie ; meisje met een eenzijdige cheiloschizis en meisje (deel van een tweeling) met congenitale heupdysplasie. Dit percentage wijkt niet af van het empirisch risico dat elk paar heeft op de geboorte van een kind met een aangeboren afwijking. Postnataal onderzoek paren die PGD ondergingen omwille van een reciproke ( maal) en een robertsoniaanse ( maal) translocatie lieten postnataal karyotypering verrichten ter controle bij hun kind. Alle de kinderen bleken drager van de translocatie. Bij kind geboren na PGD-behandeling in verband met phenylketonurie (PKU) liet de hielprik zien dat dit kind inderdaad niet aangedaan was met PKU. Bij dochter geboren na geslachtsbepaling in verband met androgeenongevoeligheidssyndroom, werd postnataal een karyotypering verricht. Het karyotype was,xx. De registratie van postnataal bevestigde PGDdiagnoses is niet compleet omdat ouders ook na de eerste levensmaanden en/of niet via het PGDcentrum onderzoek kunnen vragen.

12 Samenstelling Gebruikte Colofon werkgroepen afkortingen pgd-werkgroep maastricht umc+ Mw. dr. Y. Arens klinisch geneticus, afdeling Klinische Genetica pgd-werkgroep umc utrecht Mw. dr. A. Bredenoord ethicus, afdeling Medische Ethiek pgd-werkgroep umc groningen Mw. drs. E. Dul IVF-arts, afdeling Voortplantings landelijke indicatiecommissie pgd Mw. dr. I. Bolt ethicus, afdeling Medische Ethiek, Erasmus MC, AMC ESHRE Academisch Medisch Centrum Amsterdam European Society for Human Reproduction and Teksten Mw. drs. M. van Deursen-Luijten, Mw. dr. E. Coonen klinisch embryoloog, Centrum voor Prof. dr. F. Broekmans gynaecoloog, afdeling Voortplantings- Mw. dr. J. van Echten-Arends klinisch embryoloog, afdeling Rotterdam, tevens werkzaam bij het Ethiek Instituut, Universiteit Embryology Mw. dr. C. de Die-Smulders, Voortplantings Voortplantings Utrecht FEC Frozen Embryo Cycle Prof. dr. J. Geraedts, Mw. drs. M. van Deursen-Luijten casemanager PGD, afdeling Mw. T. Brouwer maatschappelijk werkster, afdeling Biomedische Mw. H. Huisinga maatschappelijk werker, afdeling Voortplantings- Drs. K. Bouman klinisch geneticus,, Groningen FET Frozen Embryo Transfer Mw. drs. I. Smeets, Klinische Genetica Genetica Prof. dr. M. Breuning hoogleraar Klinische Genetica, LUMC, FISH Fluorescentie In Situ Hybridisatie Mw. dr. M. Meijer-Hoogeveen, Mw. dr. C. de Die-Smulders klinisch geneticus, medisch Prof. dr. B. Fauser gynaecoloog, afdeling Voortplantings- Mw. F. Immink casemanager PGD, afdeling Klinische Genetica Leiden (voorzitter) FSH Follikel Stimulerend Hormoon Mw. prof. dr. C. van Ravenswaaij-Arts, coördinator PGD, afdeling Klinische Genetica Mw. prof. dr. J. Land gynaecoloog, afdeling Voortplantings- Dr. R-J. Galjaard klinisch geneticus, Erasmus MC, Rotterdam HLA Human Leucocyte Antigen Dr. W. Dondorp ethicus, vakgroep Metamedica Mw. dr. D. Gutknecht klinisch embryoloog, afdeling Voortplantings- (secretaris) ICSI IntraCytoplasmatische Sperma Injectie Data J. Dreesen klinisch genetisch laboratoriumassistent, afdeling Mw. K. Lok IVF-analist, afdeling Voortplantings Prof. dr. J. van Lith hoogleraar Obstetrie, LUMC, Leiden IVF In Vitro Fertilisatie Mw. dr. E. Coonen, Klinische Genetica Mw. drs. Y. Koot fertiliteitsarts, afdeling Voortplantings H. Moes analist FISH-laboratorium, afdeling Klinische Genetica Dr. C. Oosterwijk directeur VSOP (namens patiëntenverenigingen) LUMC Leids Universitair Medisch Centrum J. Dreesen, Mw. drs. C. Eggen IVF-arts, Centrum voor Voortplantings- Mw. drs. K. Lichtenbelt klinisch geneticus, afdeling Biomedische Mw. prof. dr. C. van Ravenswaaij-Arts klinisch geneticus, medisch Dr. N. Steinkamp ethicus, UMC St Radboud, Nijmegen Min. VWS Ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport Mw. N. Theusink, Genetica coördinator PGD, afdeling Klinische Genetica Dr. H. Wildschut gynaecoloog, Erasmus MC, Rotterdam Maastricht Universitair Medisch Centrum + Mw. dr. M. Meijer-Hoogeveen, Prof. dr. J. Evers gynaecoloog, voorzitter werkgroep PGD, Mw. dr. M. Meijer-Hoogeveen fertiliteitsarts, PGD-coördinator, Mw. H. Spakman IVF-analist, afdeling Voortplantings PCR Polymerase Chain Reaction Mw. dr. J. van Echten-Arends, Centrum voor Voortplantings afdeling Voortplantings Mw. N. Theusink genetisch consulent, afdeling Klinische Genetica PGD Preïmplantatie Genetische Diagnostiek Mw. J. de Vreeden-Elbertse, Prof. dr. J. Geraedts anthropogeneticus, afdeling Klinische Genetica Mw. dr. G. Page-Christiaens gynaecoloog, perinatoloog, afdeling Mw. T. Tijmstra maatschappelijk werker, afdeling Klinische Genetica SNP Single Nucleotide Polymorphism Mw. L. Amory-van Wissen, Dr. R. van Golde gynaecoloog, Centrum voor Voortplantings- Voortplantings TESE Testiculaire Sperma Extractie Mw. dr. D. Gutknecht, Dr. S. Weima klinisch embryoloog, afdeling Voortplantings- VKGN Vereniging Klinische Genetica Nederland Mw. drs. A. de Graaff IVF-arts, Centrum voor Voortplantings- Universitair Medisch Centrum Groningen Tekstredactie Universitair Medisch Centrum Utrecht Mw. J. Maszewski Mw. drs. N. Muntjewerff PGD-arts, afdeling Klinische Genetica VSOP Vereniging Samenwerkende Ouder- en Mw. dr. E. Nelissen IVF-arts, Centrum voor Voortplantings- Patiëntenorganisaties Fotografie Mw. A. Bertus (p.) Mw. dr. A. Paulussen moleculair geneticus, afdeling Klinische Mw. drs. M. van Deursen-Luijten (voorpagina) Genetica J. Roberts Mw. drs. M. van Rij PGD-arts, afdeling Klinische Genetica Mw. drs. I. Smeets PGD-arts, afdeling Klinische Genetica Grafisch ontwerp & vormgeving Prof. dr. G. de Wert ethicus, vakgroep Metamedica Mw. A. Bertus, Ontwerpburo Bertus, Maastricht G. van Rooy, Océ Business Services, Universiteit Maastricht Druk Drukkerij Pietermans, Lanaken (B) Met dank aan Fransje Muysken, Chantal Malik-Rogers, Brigitte Giezenaar, Yvette Barrois, Roel Brandts, drs. Inge Smeets, Lucy Amory-van Wissen, Chris, Roos en de familie Luijten, die model hebben gestaan voor deze PGD-uitgave. Redactieadres Afdeling Klinische Genetica Mw. J. Maszewski Postbus AZ Maastricht [email protected] Vakinhoudelijke informatie Afdeling Klinische Genetica Mw. dr. C. de Die-Smulders Postbus AZ Maastricht [email protected] Dit blad wordt gratis toegezonden aan een geselecteerde groep beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg en relaties. De inhoud van dit blad mag geheel of gedeeltelijk worden overgenomen, mits de bron vermeld wordt. ISSN: -

13