Wat is verkeerd aan het voorschrijven van slaapmiddelen?

Transcriptie

1 Wat is verkeerd aan het voorschrijven van slaapmiddelen? Nr (39) Pagina Thema-artikel Dit artikel is een vertaling en bewerking van 'What's wrong with prescribing hypnotics?' dat verscheen in ons Britse zusterblad Drug and Therapeutics Bulletin 2004; 42: Slaapstoornissen komen vaak voor en kunnen aanleiding geven tot klachten overdag. Niet-medicamenteuze maatregelen en psychologische behandelingen zijn veelal effectief in het bevorderen van een goede nachtrust. Slaapmiddelen, die in de praktijk nog steeds frequent worden voorgeschreven, dienen slechts voor maximaal 2-3 weken te worden voorgeschreven. Voor het staken van chronisch gebruik zijn diverse methoden beschikbaar (Gebu 2005; 39: 73-79). Inleiding Aanbevolen wordt slaapmiddelen alleen kortdurend te gebruiken in noodsituaties en het gebruik bij ouderen in het algemeen te vermijden.1-4 Desondanks werden in Nederland in 2004 ruim 5 miljoen voorschriften voor hypnotica afgeleverd, waarvan ruim 1 miljoen voor zolpidem en zopiclon (zie tabel 1). Het merendeel van deze voorschriften is bestemd voor mensen van 65 jaar of ouder, en vrouwen. Circa 40% van het aantal voorgeschreven standaarddagdoseringen (DDD's) per gebruiker is voor gebruik gedurende 0-30 dagen voorgeschreven, terwijl circa 30% is voorgeschreven voor gebruik voor meer dan 180 dagen. Een dergelijk gebruik heeft vele potentiële gevaren voor patiënten tot gevolg, zoals het risico van afhankelijkheid, ongelukken en andere nadelige effecten op de gezondheid.5 6 Eerder is in het Geneesmiddelenbulletin aandacht besteed aan 'Stoppen met benzodiazepinen' (Gebu 1994; 28: ) en aan 'Zopiclon en zolpidem: aanwinst of meer van hetzelfde?' (Gebu 1999; 33: 13-17). Het voorliggende artikel beperkt zich tot hypnotica. Anxiolytica die soms in een hogere dosering dan gebruikelijk ook als hypnotica worden gebruikt, blijven buiten beschouwing. In dit artikel wordt onder meer een overzicht gegeven van hoe men de risico's van slaapmiddelen kan minimaliseren. Symptomen, voorkomen en oorzaken Symptomen en voorkomen. Onder het begrip 'slapeloosheid' wordt een scala aan symptomen verstaan, waaronder moeite met inslapen, regelmatig ontwaken gedurende de nacht, (te) vroeg wakker worden in de ochtend en wakker worden zonder het gevoel uitgerust te zijn.7 8 Afhankelijk van de definitie komt slapeloosheid voor bij 6-48% van de mensen.7-9 Ongeveer 15% van de volwassenen rapporteren persisterende en/of ernstige symptomen van slapeloosheid minstens drie nachten per week gedurende ten minste een maand. Deze cijfers zijn hoger voor vrouwen, ouderen en mensen met lichamelijke of psychische aandoeningen.8-10 De symptomen kunnen aanleiding geven tot moeheid overdag, functionele aandoeningen, een verhoogd risico van ongelukken, en medische en psychiatrische morbiditeit.7 Oorzaken. Potentiële oorzaken van slapeloosheid zijn onder meer externe prikkels (bv. licht, geluid), somatische prikkels (bv. pijn, pyrosis, dyspnoe, 'restless legs'), fysiologische verstoring van het slaap-waakritme (bv. effecten van ploegendienst of 'jetlag'), psychologische aandoeningen (bv. angst, depressie, drugs- en alcoholmisbruik) en slaapverstorende effecten van 1 / 12

2 alcohol, coffeïne en geneesmiddelen (bv. sympathicomimetica, ß-blokkers, diuretica, selectieve serotonineheropnameremmers).7 8 Primaire slapeloosheid wordt beschouwd als een specifieke diagnose na uitsluiting van slapeloosheid met externe oorzaken en een aantal andere slaapsyndromen waarvoor vaak geen externe oorzaken zijn aan te wijzen, zoals restless legs (Gebu 2004; 38: 73-77), slaapapnoe, narcolepsie en andere. Voor deze syndromen zijn soms specifieke therapieën beschikbaar. Algemene maatregelen en psychologische behandelingen Algemene maatregelen. Men dient de patiënt te vragen naar het patroon, de duur en de ernst van de symptomen van slapeloosheid. Onderliggende oorzaken dienen te worden opgespoord door een nauwkeurige somatische en psychiatrische anamnese en onderzoek, waarbij ook speciaal aandacht wordt besteed aan het gebruik van geneesmiddelen. Indien mogelijk, worden eerst behandelbare oorzaken aangepakt alvorens een specifieke behandeling voor slapeloosheid wordt overwogen. Vooral bij kortdurende slapeloosheid weet de patiënt de oorzaak vaak wel. Bij langer durende slapeloosheid is die oorzaak voor de patiënt dikwijls niet aan te wijzen, omdat de aanvankelijke aanleiding voor de slaapproblemen naar de achtergrond is verschoven. Men vraagt de patiënt specifiek naar het gebruik van alcohol, dat vaak ondoordacht wordt ingenomen als hulpmiddel om te slapen. Dit kan de slapeloosheid verergeren en brengt daarnaast tal van andere problemen met zich mee.11 Een slaapdagboek en de dagelijkse activiteiten (bv. het noteren van maaltijden, werk, lichamelijke inspanning en gebruik van alcohol, koffie en thee, en ook dutjes overdag) kunnen gedragspatronen onthullen die niet bevorderlijk zijn voor een goede nachtrust, en kunnen een duidelijker beeld geven van de hoeveelheid slaap die de patiënt daadwerkelijk krijgt.7 Om rustgevende slaap te bevorderen ('slaaphygiëne') adviseert men patiënten over veranderingen in hun levensstijl, zoals het verminderen van het gebruik van drank met coffeïne of alcohol, het beperken van dutjes overdag, het vermijden van grote maaltijden, intensieve lichaamsbeweging en stimulerende activiteiten laat op de avond. De patiënten dienen zich daarbij aan vaste uren te houden, waarbij men idealiter iedere dag op hetzelfde uur slaapt en ontwaakt, en ervoor zorgt dat de slaapkamer comfortabel en stil is Voor vele patiënten kan met deze maatregelen weer een gezond slaappatroon worden verkregen. Psychologische behandelingen. Psychotherapieën gericht op slaapstoornissen blijken ook effectief te zijn bij benzodiazepinegebruikers.13 Verschillende vormen van kortdurende cognitieve en gedragstherapeutische interventies en relaxatietherapie kunnen helpen de slaap-waakcyclus te reguleren, slaapverhinderend gedrag te beperken, en een normaal slaappatroon te herstellen bij patiënten met slapeloosheid.14 Er zijn aanwijzingen dat de positieve effecten van zulke interventies vergelijkbaar zijn met de huidige therapie met hypnotica op korte termijn, hoewel het effect in het begin langzaam op gang komt.10 De effecten blijven aanwezig gedurende zes maanden na de therapie14 15 en deze interventies zouden in de eerste lijn kunnen worden toegepast.15 Een tekort aan goed opgeleid personeel en bekendheid met deze behandelmogelijkheid beperkt echter de toepassing van deze interventies. Een slaapmiddel dient niet continu, maar intermitterend en gedurende maximaal 2-3 weken te worden voorgeschreven resp. gebruikt. Het voorschrijven van slaapmiddelen De thans beschikbare slaapmiddelen zijn in onderzoeken van voornamelijk twee weken werkzaam gebleken in het bevorderen van slaap, maar er is geen bewijs voor hun werkzaamheid in onderzoeken van langere duur (>2-4 weken) Vanwege de bijwerkingen en het risico van afhankelijkheid, dient een slaapmiddel slechts te worden gebruikt wanneer het gebrek aan slaap een duidelijk effect heeft op het leven en het gezin van de patiënt en wanneer andere manieren van aanpak hebben gefaald.11 Zelfs dan dient de laagst mogelijk effectieve dosis te worden gebruikt voor de kortst mogelijke periode. Bij voorkeur wordt het middel met tussenpozen gebruikt, bijvoorbeeld elke derde nacht, in plaats van regelmatig / 12

3 In acute situaties, zoals bij een patiënt met slapeloosheid na een traumatische gebeurtenis, dient het slaapmiddel niet langer dan voor 2-3 nachten te worden voorgeschreven. Slapeloosheid die verband houdt met een aandoening of stoornis waarvan is te verwachten dat die van korte duur zou zijn, dient bij voorkeur met tussenpozen te worden behandeld en voor hoogstens 2-3 weken.12 Een behandeling met een slaapmiddel is niet aangewezen in het geval van chronische slapeloosheid. Hierbij is het vooral van belang dat de behandeling zich primair richt op het verminderen van de onderliggende oorzaak, zoals depressie. Een slaapmiddel dient slechts te worden aangeboden als adjuvans bij een niet-medicamenteuze behandeling van slapeloosheid, en dient gereserveerd te blijven voor patiënten met de meest ernstige symptomen. Voorschriften van hypnotica Terwijl in Nederland tussen 2000 en 2004 het jaarlijkse aantal voorschriften voor de benzodiazepinehypnotica slechts in zeer geringe mate toenam, nam dat gedurende dezelfde periode voor zolpidem en zopiclon toe van 0,83 miljoen tot meer dan 1 miljoen. Deze getallen lijken erop te duiden dat voorschrijvers erin geloven dat het overschakelen naar zolpidem of zopiclon helpt de problemen te omzeilen die verband houden met het regelmatige gebruik van slaapmiddelen. De voorzorgsmaatregelen voor het gebruik van zolpidem en zopiclon zijn echter even strikt als die voor de benzodiazepinen. Tabel 1. Aantal voorschriften en 'defined daily dosages' (DDD's) voor hypnotica in de periode Aantal DDD's voor hypnotica in de periode Barbituraten Chloralhydraat Benzodiazepine Zolpidem en zopiclon Totaal* derivaten *De getallen tellen niet op, omdat enkele middelen niet zijn weergegeven. Bron: GIP/College voor zorgverzekeringen 2005 Werkingsmechanisme en uitscheidingshalveringstijd Werkingsmechanisme. Zolpidem en zopiclon verschillen weliswaar chemisch van de benzodiazepinen, maar beide groepen middelen hebben hetzelfde werkingsmechanisme. Beide versterken de neuronale remming van gamma-aminoboterzuur (GABA) door zich te binden aan specifieke lokaties op de GABAA-receptoren in de hersenen, namelijk de benzodiazepinereceptoren Men vermoedt dat verschillende benzodiazepinereceptorsubtypen zijn betrokken bij verschillende functionele effecten. Zo worden bijvoorbeeld a1-subtypen in verband gebracht met kalmerende, hypnotische en amnestische effecten en de a2- en a3-subtypen met anxiolytische effecten.20 Benzodiazepinen en zopiclon zijn nietselectieve agonisten op deze receptoren,19 20 terwijl zolpidem meer selectief is voor a1-subtypen die theoretisch gezien de niet-hypnotische effecten zouden moeten minimaliseren.21 De klinische relevantie van deze selectiviteit is echter niet 3 / 12

4 bewezen. In Gebu 1999; 33: werd al geconcludeerd dat nader onderzoek naar de klinische relevantie van het veronderstelde verminderde risico van 'rebound'-slapeloosheid, tolerantie en onttrekkingsverschijnselen bij gebruik van zolpidem, nodig is. Uitscheidingshalveringstijd. De initiële werking van zowel benzodiazepinen als zolpidem en zopiclon is tussen minuten. In Nederland zijn als kortwerkende middelen verder nog in de handel brotizolam (uitscheidingshalveringstijd 3-6 uur) en midazolam (uitscheidingshalveringstijd 2,1-3,5 uur).22 Van de overige benzodiazepinen is de werkingsduur van temazepam relatief kort (uitscheidingshalveringstijd 7-11 uur)en ook loprazolam heeft een relatief korte werkingsduur (uitscheidingshalveringstijd 8 uur). De werking van nitrazepam (18-34 uur) is lang. De uitscheidingshalveringstijd van zopiclon na een normale volwassenen dosis van 7,5 mg is 5 uur. Voor zopiclon (10 mg) is dit ongeveer 2,4 uur. Tabel 2. Werkingsduur en uitscheidingshalveringstijd van hypnotica.22 Middel uitscheidingshalveringstijd brotizolam 3-6 diazepam flunitrazepam flurazepam (actieve metabolieten) loprazolam 8 lormetazepam 12 (in opgeloste vorm) midazolam 2,1-3,5 nitrazepam temazepam 7-11 triazolam* 1,5-5,5 zolpidem 2,4 zopiclon 5 * In Nederland niet meer in de handel. Hypnotische werkzaamheid In een meta-analyse van 45 gerandomiseerde vergelijkende onderzoeken van benzodiazepinen (vnl. flurazepam, temazepam, het niet meer in Nederland in de handel zijnde triazolam,) bij patiënten met slapeloosheid werden onder meer de voordelen van het gebruik van benzodiazepinen onderzocht.18 Op de korte termijn verkorten benzodiazepinen in vergelijking met placebo bij patiënten met slapeloosheid de inslaapduur niet significant (4,2 minuten), verminderen ze het aantal keren dat men wakker wordt en verlengen ze significant de totale slaaptijd (61,8 minuten).18 Tolerantie voor de hypnotische effecten ontwikkelt zich echter binnen een aantal weken bij regelmatig gebruik.5 17 Het abrupt staken van benzodiazepinehypnotica, en vooral de kortwerkende middelen, kan worden gevolgd door rebound-slapeloosheid Zolpidem en zopiclon lijken op de korte termijn een vergelijkbare werkzaamheid te hebben als de benzodiazepinehypnotica In een meta-analyse van 22 gerandomiseerde en dubbelblinde onderzoeken werd de werkzaamheid van 4 / 12

5 benzodiazepinen of zolpidem vergeleken met placebo bij patiënten met chronische slapeloosheid.16 Gedurende een mediane onderzoeksperiode van zeven dagen waren benzodiazepinen (vnl. flurazepam, temazepam, triazolam) en zolpidem significant werkzamer dan placebo ten aanzien van de inslaaptijd ('effect size' ES 0,56), de totale slaapduur (ES 0,71), het aantal keren dat men wakker wordt (ES 0,65) en de slaapkwaliteit (ES 0,62). De grootte van de effect sizes duidt op een matig groot effect van de hypnotica.16 In een gerandomiseerd onderzoek bij 163 patiënten met chronische slapeloosheid bleek er geen significant verschil te bestaan in rebound-slapeloosheid tussen een vier weken durende behandeling met zolpidem of temazepam.24 In een niet-systematisch literatuuroverzicht van onderzoeken van verschillende opzet en duur bij gezonde volwassenen en patiënten met slapeloosheid werd gevonden, dat er zelden tolerantie optreedt bij langduriger gebruik van zolpidem Van zopiclon zijn hierover slechts beperkte aanwijzingen uit een patiëntenserie van elf patiënten die gedurende acht weken werden behandeld en onderzocht in een slaaplaboratorium.25 Dat onderzoek verscheen echter in een supplement van een tijdschrift en heeft niet de gebruikelijke 'peer review' ondergaan. In de 1B-teksten van zolpidem en zopiclon wordt ervoor gewaarschuwd dat tolerantie kan optreden na herhaaldelijk gebruik gedurende een aantal weken. Voorts is noch zolpidem noch zopiclon geregistreerd voor behandeling langer dan vier weken, inclusief het afbouwen van de dosis Meldingen van rebound-slapeloosheid bij het staken van zolpidem en zopiclon zijn zeldzaam Van de andere benzodiazepinen die als hypnotica worden gebruikt, is overigens ook geen werkzaamheid langer dan vier weken aangetoond. In het algemeen worden echter in de gepubliceerde gerandomiseerde onderzoeken met benzodiazepinen geen gegevens vermeld over de frequentie van symptomen die verband houden met het staken van de middelen.9 Bijwerkingen Hypnotica kunnen aanleiding geven tot dosisgerelateerde sedatie en cognitieve beperkingen, die zich de volgende dag kunnen manifesteren als resteffecten. De beste manier om deze 'katerachtige' effecten te minimaliseren, is het geven van een middel met een korte- of middellange werkingsduur (20 Ouderen zijn vooral kwetsbaar voor sedatie omdat ze de middelen langzamer elimineren, gevoeliger zijn voor dempende effecten op het centrale zenuwstelsel en er een grotere kans is dat ze ook potentieel interactieve geneesmiddelen gebruiken.28 Er zijn dus redenen genoeg om het gebruik van hypnotica bij ouderen zoveel mogelijk te vermijden. Geeft men toch een hypnoticum, dan dient de dosis bij mensen ouder dan 65 jaar niet meer te zijn dan de helft van de gebruikelijke dosis bij volwassenen. Bij ouderen (en ook bij kinderen) kunnen paradoxale reacties optreden bij het gebruik van hypnotica. Deze kunnen zich manifesteren als ataxie, gebrek aan motorische coördinatie en verwarring, en kunnen bijdragen aan valpartijen en fracturen bij ouderen,29 30 en aan ongevallen in huis, op de werkplek of tijdens het autorijden Bij ouderen kunnen zelfs lage doseringen leiden tot acute verwardheidstoestanden, nachtelijke wandelingen en, van tijd tot tijd, paradoxale opwinding,3 stoornissen van het geheugen en van de cognitieve functie. Vooral ouderen zijn gevoelig voor het optreden van anterograde amnesie.32 De gevolgen van de behandeling kunnen ook verkeerd worden gediagnosticeerd als kenmerken van dementie Voorts kan bij kwetsbare ouderen urine-incontinentie optreden, met name bij gebruik van middelen met een lange uitscheidingshalveringstijd, zoals chloordiazepoxide, diazepam, flurazepam en triazolam.33 Bij ouderen is het veiliger om geen hypnotica voor te schrijven. Omdat zolpidem en zopiclon een korte werkingsduur hebben, zou kunnen worden verwacht dat ze minder resteffecten overdag veroorzaken. In de weinige gepubliceerde gerandomiseerde onderzoeken waarin deze middelen direct zijn vergeleken met vergelijkbare doseringen van de thans beschikbare kort- of middellangwerkende benzodiazepinen, zoals temazepam, zijn geen consistente verschillen aangetoond in veiligheid of verdraagbaarheid bij mensen met slapeloosheid.9 De 1B-teksten van zolpidem en zopiclon bevatten waarschuwingen dat ze, net als andere sedativa en hypnotica, kunnen leiden tot slaperigheid overdag, verminderde concentratie, verwarring en geheugenverlies In gepubliceerde onderzoeken is aangetoond dat zopiclon, bij een gebruikelijke nachtelijke dosis, aanleiding kan geven tot geheugenstoornissen. Bij gezonde volwassenen kan het vermogen auto's te besturen zelfs tot elf uur na inname verminderd zijn en de kans op verkeersongelukken vergroot Restverschijnselen de volgende dag zijn ook aangetoond bij hogere doseringen zolpidem, of doseringen die 's nachts zijn ingenomen Het gebruik van dit middel is ook in verband gebracht 5 / 12

6 met een verhoogd risico van heupfracturen bij oudere patiënten.30 Dat geldt overigens ook voor benzodiazepinen. Zowel de kort- als de langwerkende middelen verhogen het risico met gemiddeld %.34 Net als benzodiazepinen, veroorzaken zolpidem en zopiclon af en toe paradoxale stimulerende effecten en psychiatrische reacties. Andere effecten zijn gastrointestinale stoornissen, zoals misselijkheid en dyspepsie en, bij zopiclon, een bittere of metaalachtige smaak. Men dient alle patiënten, en vooral degenen die autorijden of machines bedienen, te waarschuwen voor de risico's van katerachtige ('hang over') effecten bij het voorschrijven van een hypnoticum. Alle hypnotica kunnen de ademhaling onderdrukken, en dienen daarom te worden vermeden bij patiënten met ademhalingsinsufficiëntie en obstructieve slaapapnoe. Ook hebben alle middelen potentiëringseffecten op alcohol en andere remmers van het centrale zenuwstelsel. Voorschrijvers dienen voorts te controleren of de patiënt geen middelen gebruikt die kunnen interacteren met hypnotica. Alprazolam, midazolam en triazolam kunnen interacteren met opioïden en CYP3A4-remmers. Midazolam en alprazolam interacteren met sint-janskruid. Het langdurig gebruik van hypnotica blijkt niet effectief bij patiënten met chronische slapeloosheid. Het risico van afhankelijkheid en misbruik Alle hypnotica die momenteel in de handel zijn, worden in verband gebracht met bepaalde vormen van fysieke en/of psychologische afhankelijkheid, en hebben een risico van misbruik en dosisescalatie bij ten minste een deel van de patiënten In een Nederlands onderzoek uit 1996 is gevonden dat er bij 40% van de benzodiazepinegebruikers in vier huisartsenpraktijken sprake is van afhankelijkheid.35 Afhankelijkheid van benzodiazepinen kan zich ontwikkelen binnen een aantal weken tot maanden bij herhaald gebruik, en kan zich manifesteren als chronische afhankelijkheid, niet-geslaagde pogingen tot verminderen of staken, en reboundslapeloosheid of andere onttrekkingssymptomen bij het staken van de behandeling.5 Onttrekkingseffecten treden op bij ongeveer 30-45% van de patiënten die langdurig gebruik maken van therapeutische doseringen.5 Deze betreffen onder meer acute angstsymptomen, waarnemingsstoornissen, hallucinaties, depressie en, hoewel ongebruikelijk, convulsies en delirium. 5 17? Misbruik van benzodiazepinen komt veel voor bij mensen die afhankelijk zijn van alcohol, of soft- of harddrugs gebruiken Ook worden soms erg hoge doseringen benzodiazepinen (vaak temazepam) geslikt, 'opgesnoven' of intraveneus geïnjecteerd met als doel euforie te bewerkstelligen.17 Dergelijk misbruik kan leiden tot ernstige problemen, waaronder een fatale overdosering en, bij degenen die injecteren, weefselnecrose, gangreen en besmetting met hepatitis en HIV Hoewel er melding van is gemaakt dat tolerantie en rebound-slapeloosheid ongebruikelijke fenomenen zijn bij zolpidem en zopiclon, wordt in de IB-teksten van deze middelen gewaarschuwd voor de mogelijkheid van lichamelijke en psychische afhankelijkheid en onttrekkingsverschijnselen. Afhankelijkheid van zolpidem en zopiclon komt bij bepaalde patiënten voor, en het is mogelijk dat de incidentie daarvan toeneemt.38 Het misbruik van zopiclon of zolpidem, gekenmerkt door sterke dosisescalatie en onttrekkingssymptomen, is vooral gerapporteerd bij patiënten met een geschiedenis van alcohol- en/of drugsmisbruik of met een andere psychiatrische aandoening.19 Het misbruik van zolpidem vanwege zijn anxiolytische en stimulerende werking is echter ook vermeld bij patiënten zonder deze kenmerken.39? Hoewel het wereldwijde aantal rapporten van afhankelijkheid en misbruik van zolpidem en zopiclon laag is, dient men hierop toch alert te zijn, vooral ook gezien de traagheid waarmee in het verleden problemen met psychoactieve middelen werden onderkend. Net als met andere hypnotica, kan men beter zolpidem en zopiclon vermijden bij mensen met een geschiedenis van alcohol- en/of drugsmisbruik, en ze slechts volgens de aanwijzingen in de registratieteksten te gebruiken. Er is duidelijk behoefte aan gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken waarin de werkzaamheid en bijwerkingen van zolpidem en zopiclon worden vergeleken met bijvoorbeeld die van temazepam. Vergelijkende onderzoeken van een geneesmiddel ten opzichte van placebo geven geen beeld van de mogelijke meerwaarde van het ene middel in vergelijking met een ander middel. De behoefte aan een onafhankelijk internationaal instituut voor 'Clinical Trial'-registratie wordt hiermee onderstreept. 6 / 12

7 Overige hypnotica Het risico van bijwerkingen, zoals afhankelijkheid en ademhalingsonderdrukking bij overdosering, weegt zwaarder dan de mogelijke voordelen van de oudere hypnotica en daarom is er geen plaats meer voor chloralhydraat Hetzelfde geldt voor barbituraten, die bovendien niet zijn geregistreerd als hypnotica. Barbituraten hebben een veel nauwere therapeutische breedte dan benzodiazepinen en daarom zijn ze obsoleet vanwege het gevaar van afhankelijkheid en overdosering. Patiënten waarbij de slaapstoornis een manifestatie is van een onderliggende depressie, kunnen eventueel worden behandeld met een antidepressivum met sederende eigenschappen, zoals amitriptyline. Er is geen bewijs dat antidepressiva werkzaam zijn tegen slapeloosheid bij patiënten zonder depressie. Bovendien riskeert men als men deze middelen toch voorschrijft potentieel ernstige bijwerkingen, zoals anticholinerge effecten en cardiotoxiciteit, en negatieve effecten op het geheugen bij ouderen.7? Sederende antihistaminica, zoals promethazine en difenhydramine, worden onder meer in Groot-Brittannië op grote schaal als 'over the counter' (OTC)-geneesmiddel gekocht en gebruikt als 'slaaphulpmiddel'. In Nederland is dat niet het geval. Er is geen bewijs voor werkzaamheid en hang-over-effecten komen veel voor, en rebound-slapeloosheid kan optreden na langdurig gebruik. Andere producten zijn onder meer kruidenpreparaten, zoals valeriaan en het hormoon melatonine. Deze producten zijn niet aan de gebruikelijke wettelijke veiligheids- of kwaliteitscontroles voor geneesmiddelen onderworpen. Het bewijs van hypnotische werkzaamheid is zwak en er zijn geen grootschalige onderzoeken gepubliceerd. Melatonine is in Nederland niet als geneesmiddel geregistreerd (Gebu 2002; 36: 142), maar is wel als voedingssupplement verkrijgbaar. In een systematisch literatuuroverzicht en meta-analyse van tien gerandomiseerde onderzoeken naar de werkzaamheid van melatonine bij de preventie en behandeling van jetlag is werkzaamheid van melatonine gevonden.40 Het betreft vooral volwassenen die over vijf of meer tijdzones in oostelijke richting vliegen. Van melatonine, valeriaan en kruidenpreparaten is de werkzaamheid bij slaapstoornissen niet of onvoldoende aangetoond. Voor het gebruik van melatonine bij slaapstoornissen bij kinderen met 'Attention Deficit Hyperactivity Disorder' (ADHD), zoals deze door psychiaters wel wordt toegepast, bestaan geen wetenschappelijke bewijzen. Valeriaanpreparaten zijn in Nederland geregistreerd voor de behandeling van lichte vormen van nervositeit en spanning. In een systematisch literatuuroverzicht van negen gerandomiseerde dubbelblinde en placebogecontroleerde onderzoeken naar de werkzaamheid van valeriaan (monopreparaten) bij slapeloosheid, wordt geconcludeerd dat er onvoldoende bewijs is voor een dergelijke werkzaamheid.41 De onderzoeken toonden tegenstrijdige uitkomsten en er was een grote mate van inconsistentie ten aanzien van patiëntenkenmerken, experimentele opzet en methodologische kwaliteit. Na het verschijnen van dit literatuuroverzicht zijn nog drie vergelijkende onderzoeken gepubliceerd, waaruit positieve effecten van valeriaan blijken in vergelijking met placebo (en in één onderzoek ook na staken van benzodiazepinen) en met een gelijke werkzaamheid als oxazepam (10 mg) Een praktisch probleem bij valeriaanpreparaten is de grote mate van verschillen in kwantitatieve en kwalitatieve samenstelling van de diverse producten (Gebu 1998; 32: 51-52). Valeriaanpreparaten kunnen soms cardiotoxisch of hepatotoxisch zijn. Het staken van hypnotica Het herhaald voorschrijven van hypnotica wordt afgeraden. Hoewel patiënten vaak zeggen baat te hebben bij hun slaapmiddel, is voor veel en wellicht alle mensen die langdurig hypnotica gebruiken, een langzame ontwenning gewenst en mogelijk. In een recent onderzoek bij 104 patiënten (gem. 77 jaar) die na vele jaren gebruik wilden stoppen met benzodiazepinehypnotica, boekten 81 succes in een periode van 8-9 weken door geblindeerde geleidelijke dosisreductie (d.w.z. trapsgewijze substitutie of placebo), met psychologische steun.28 In de gehele onderzoeksgroep verbeterde de cognitieve functie, zonder negatieve effecten op de slaap of een toename van angst, in vergelijking met een controlegroep die ervoor koos door te gaan met de hypnotica. In een ander recent gepubliceerd gerandomiseerd onderzoek bij / 12

8 patiënten die langdurig benzodiazepinen (vnl. hypnotica) gebruikten, werd bij 39% van de patiënten waarbij één van twee korte interventies (een korte consultatie of een brief van hun huisarts waarin werd geadviseerd de inname van benzodiazepinen langzaam te verminderen) werd toegepast ten minste een reductie van 25% bereikt van hun benzodiazepinegebruik.45 Bij 24% van de patiënten in de controlegroep die een beoordelingslijst invulden en werden gerandomiseerd naar een 'gebruikelijke huisartsenzorg'-groep, werd hun benzodiazepinegebruik ook met ten minste 25% verminderd. In Nederland zijn meerdere onderzoeken verricht naar methoden om langdurig benzodiazepinegebruik te staken Toepassing van zogenoemde minimale interventies in de huisartsenpraktijk leidt gemiddeld bij één op de vijf langdurige benzodiazepinegebruikers tot succes.50 Voorbeelden zijn een adviserend consult, het niet meer verstrekken van een herhaalrecept via de assistente, het organiseren van voorlichtingsbijeenkomsten of het verzenden van een brief van de huisarts met het advies het benzodiazepinegebruik te staken Van cognitieve gedragstherapie is geen toegevoegde waarde aangetoond bij toepassing in combinatie met het geleidelijk verminderen van de benzodiazepinedosering.47 Bij patiënten met depressie is aangetoond dat het geleidelijk verminderen van de dosering effectief is bij circa 13% van de patiënten na 2-3 jaar.46 Het Nederlands Instituut voor Verantwoord Medicijngebruik (DGV) heeft FTO-modules, brochures en werkboeken ter beschikking waarin gebruik wordt gemaakt van de minimale interventie 'Stoppen met benzodiazepinen'. Voor huisartsen en apothekers die de minimale interventie 'Stoppen met benzodiazepinen' willen toepassen, heeft het Nederlands Instituut voor Verantwoord Medicijngebruik (DGV) FTO-modules, brochures en werkboeken ter beschikking.51 Voorts zijn binnenkort bij het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) de zogenoemde Verdiepingsmodules beschikbaar over slapeloosheid en slaapmiddelen ( Deze vervangen ten dele de DesKundigheidsBevorderings (DKB)-pakketten. Ondersteuning door een praktijkverpleegkundige kan ook worden overwogen. Van de besproken onderzoeken waren patiënten met psychiatrische aandoeningen of patiënten waarbij de ontwenning van hypnotica als ongeschikt werd beschouwd, uitgesloten. De resultaten van deze onderzoeken tonen in combinatie met die van eerdere onderzoeken, dat men door gebruik te maken van vrij eenvoudige interventies bij geselecteerde patiënten, een hoog succespercentage kan bereiken, zelfs na vele jaren benzodiazepinegebruik Belangrijke elementen in zo'n behandeling zijn vooral een langzame afname van de dosering en, waar nodig, psychologische steun.54 Dezelfde aanpak lijkt verstandig voor chronische gebruikers van andere hypnotica. In de praktijk zal het niet eenvoudig zijn om herhaalrecepten voor slaapmedicatie te stoppen. De stapsgewijze aanpak verdient hierbij de voorkeur. Voor degenen die moeite hebben met ontwenning, wordt aanbevolen over te schakelen naar een vergelijkbare dosis van een langwerkende benzodiazepine, zoals diazepam, gevolgd door dosisverminderingen in kleine stappen.3 Ge-Bu Plaatsbepaling? Het huidige langdurige voorschrijven van hypnotica, vooral aan ouderen, vormt een risico voor zowel de individuele gezondheid als de volksgezondheid. Een verandering in cultuur en voorlichting over slaap en slaapmiddelen is nodig. In het algemeen dienen hypnotica slechts te worden gegeven voor zeer korte perioden (idealiter met tussenpozen en voor niet langer dan een paar dagen) om kwellende slapeloosheid te verlichten die voortkomt uit acute kortdurende gebeurtenissen, ziekten en stoornissen. Ze dienen slechts te worden gegeven na een gedegen anamnese, en nadat voorlichting en geschikte niet-medicamenteuze maatregelen onvoldoende effect hebben gehad. Om het risico van restverschijnselen de volgende dag te minimaliseren, is een kortwerkend middel in de laagst mogelijke dosis een betere keus dan een langwerkend middel. Bij ouderen is het echter veiliger om hypnotica helemaal niet voor te schrijven. Het langdurig gebruik van hypnotica blijkt niet effectief bij patiënten met chronische slapeloosheid, en dient in het algemeen te worden vermeden. Bij deze patiënten dient de eerstelijnsbehandeling zich te richten op het identificeren en het behandelen van een 8 / 12

9 onderliggende oorzaak, zoals depressie. Daarnaast zijn psychologische en/of gedragstherapeutische behandelingen een meer geschikte aanpak dan hypnotica. Om deze aanpak volledig te kunnen realiseren, zijn nascholingen en/of extra GGZ-personeel nodig. Alle geregistreerde hypnotica die thans beschikbaar zijn lijken bij regelmatig gebruik afhankelijkheid te kunnen veroorzaken. Men dient de patiënt voor te lichten over dit risico en niet van herhaalrecepten te voorzien zonder een nieuwe beoordeling. Veel chronische gebruikers van benzodiazepinehypnotica zijn in staat, als ze een eenvoudig advies en steun krijgen gedurende dosisvermindering, om het gebruik van deze middelen te verminderen of te staken, met voordelen voor hun gezondheid en zonder nadelige effecten op hun slaap.? Stofnaam Merknaam amitriptyline merkloos, Sarotex, Tryptizol brotizolam Lendormin chloordiazepoxide merkloos chloralhydraat Chloralhydraat FNA diazepam merkloos, Stesolid, Valium flunitrazepam merkloos, Rohypnol flurazepam merkloos, Dalmadorm loprazolam Dormonoct lormetazepam merkloos, Loramet, Noctamid midazolam Dormicum nitrazepam merkloos, Mogadon oxazepam merkloos, Seresta promethazine merkloos temazepam merkloos, Normison valeriaanpreparaat merkloos, Valdispert zolpidem merkloos, Stilnoct zopiclon merkloos, Imovane Literatuurreferenties 1. Committee on Safety of Medicines. Benzodiazepines, dependence and withdrawal symptoms. Curr Probl 1988; 21: / 12

10 Priest Rg, Montgomery SA. Benzodiazepines and dependence: a College statement. Bull Royal College Psychiatrists 1988; 12: Joint Formulary Committee. British National Formulary. Edition 48. Londen: Royal Pharmaceutical Society of Great Britain and British Medical Association, september Knuistingh Neven A, Graaf WJ de, Lucassen PLBJ, Springer MP, Bonsema K, Dijkstra RH, et al. NHG-Standaard Slapeloosheid en slaapmiddelen. Huisarts Wet Ashton H. Toxicity and adverse consequences of benzodiazepine use. Psychiatr Ann 1995; 25: Gorgels WJMJ, Oude Voshaar RC, Mol AJJ, Breteler MHM, Lisdonk EH van de, Zitman FG. Het langdurig gebruik van benzodiazepinen. Ned Tijdschr Geneeskd 2001; 145: Kupfer DJ, Reynolds III CF. Management of insomnia. N Engl J Med 1997; 336: Ohayon MM. Epidemiology of insomnia: what we know and what we still need to learn. Sleep Med Rev 2002; 6: Dundar Y, Boland A, Strobl J, Dodd S, Haycox A, Bagust A, et al. Newer hypnotic drugs for the short-term management of insomnia: a systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess 2004; 8: nr Smith MT, Perlis ML, Park A, Smith MS, Pennington JM, Giles DE, et al. Comparative meta-analysis of pharmacotherapy and behavior therapy for persistent insomnia. Am J Psychiatry 2002; 159: The treatment of insomnia. DTB 1990; 28: Holbrook AM, Crowther R, Lotter A, Cheng Ch, King D. The diagnosis and management of insomnia in clinical practice: a practical evidenced-based approach. CMAJ 2000; 162: The NHS Health Technology Assessment Programme, 2000; 8: nr 8. Psychological treatment for insomnia in the regulation of long-term hypnotic drug use. 14. Morin CM, Culbert JP, Schwartz SM. Nonpharmacological interventions for insomnia: a meta-analysis of treatment efficacy. Am J Psychiatry 1994; 151: Morgan K, Dixon S, Mathers N, Thompson J, Tomeny M. Psychological treatment for insomnia in the management of long-term hypnotic drug use: a pragmatic randomised controlled trial. Br J Gen Pract 2003; 53: Nowell PD, Mazumdar S, Buysse DJ, Dew MA, Reynolds CF, Kupfer DJ. Benzodiazepines and zolpidem for chronic insomnia. A meta-analysis of treatment efficacy. JAMA 1997; 278: Lader MH. Limitations on the use of benzodiazepines in anxiety and insomnia: are they justified? Eur Neuropsychopharmacology 1999; 9 (suppl 6): S Holbrook AM, Crowther R, Lotter A, Cheng Ch, King D. Meta-analysis of benzodiazepine use in the treatment of insomnia. CMAJ 2000; 162: Hajak G, Muller WE, Wittchen HU, Pittrow D, Kirch W. Abuse and dependence potential for the non-benzodiazepine hypnotics zolpidem and zopiclone: a review of case reports and epidemiological data. Addiction 2003; 98: Vermeeren A. Residual effects of hypnotics. Epidemiology and clinical implications. CNS Drugs 2004; 18: Holm KJ, Goa KL. Zolpidem. An update of its pharmacology, therapeutic efficacy and tolerability in the treatment of insomnia. Drugs 2000; 59: Loenen A van (red.). Farmacotherapeutisch Kompas. Diemen: College voor zorgverzekeringen, Kales A, Soldatos CR, Bixler EO, Kales JD, Vela-Bueno A. Diazepam: effects on sleep and withdrawal phenomena. J Clin Psychopharmacol 1988; 8: Oude Voshaar RC, Balkom AJLM van, Zitman FG. Zolpidem is not superior to temazepam with respect to rebound insomnia: a controlled study. Eur Neuropsychopharmacol 2004; 14: Pecknold J, Wilson R, Morvan P le. Long term efficacy and withdrawal of zopiclone: a sleep laboratory study. Int Clin Psychopharmacol 1990; 5 (suppl 2): Zimovane. Summary of product characteristics, UK. Rhone-Poulenc Rorer, september Stillnoct 5 mg, Stilnoct 10 mg. Summary of product characteristics, UK. Sanofi Synthelabo Limited, juli Curran HV, Collins R, Fletcher S, Kee SCY, Woods B, Iliffe S. Older adults and withdrawal from benzodiazepine hypnotics in general practice: effects on cognitive function, sleep, mood and quality of life. Psychol Med 2003; 33: Herings RM, Stricker, BCH, Boer A de, Bakker A, Sturmans F. Benzodiazepines and the risk of falling leading to femur fractures. Dosage more important than elimination half-life. Arch Intern Med 1995; 155; / 12

11 Wang PS, Bohn RL, Glynn RJ, Mogun H, Avorn J. Zolpidem use and hip fractures in older people. J Am Geriatr Soc 2001; 49: Barbone F, McMahon AD, Davey PG, Morris IC, McDevitt DG, et al. Association of road-traffic accidents with benzodiazepine use. Lancet 1998; 352: Verwey B, Muntendam A, Ensing K, Essink G, Pasker-de Jong PC, Willekens FL, et al. Clinically relevant anterograde amnesia and its relationship with blood levels of benzodiazepines in suicide attempters who took an overdose. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2005; 29: Landi F, Cesari M, Russo A, Onder G, Sgadari A, Bernabei R. Benzodiazepines and the risk of urinary incontinence in frail older persons living in the community. Clin Pharmacol Ther 2002; 72: Cumming RG, Le Couteur DG. Benzodiazepines and risk of hip fractures in older people: a review of the evidence. CNS Drugs 2003; 17: Kan CC, Breteler MHM, Zitman FG. High prevalence of benzodiazepine dependence in out-patient users, based on the DSM-III-R and ICD-10 criteria. Acta Psychiatr Scand 1997; 96: Ashton H. Benzodiazepine abuse. In: Caan W, Belleroche J de (eds.). Drink, drugs and dependence: from science to clinical practice. Londen: Routledge, Strang J, et al. Oral and intravenous abuse of benzodiazepines. In: Hallström C (ed.). Benzodiazepine dependence. New York: Oxford University Press Inc., National Institute of Clinical Excellence. Guidance on the use of zaleplon, zolpidem and zopiclone for the short-term management of insomnia (geraadpleegd 17 nov. 2004). 39. Liappas IA, Malitas PN, Dimopoulos NP, Gitsa OE, Liappas AI, Nikolaou ChK, et al. Zolpidem dependence case series: possible neurobiological mechanisms and clinical management. J Psychopharmacol 2003; 17: Herxheimer A, Petrie KJ. Melatonin for the prevention and treatment of jet lag (Cochrane Review). In: The Cochrane Database Syst Rev 2002; 2: CD Stevinson C, Ernst E. Valerian for insomnia: a systematic review of randomized clinical trials. Sleep Med 2000; 1: Donath F, Quispe S, Diefenbach K, Maurer A., Fietze I. Roots I. Critical evaluation of the effect of valerian extract on sleep structure and sleep quality. Pharmacopsychiatry 2000; 33: Ziegler G, Ploch M, Miettinen-Baumann A, Collet W. Efficacy and tolerability of valerian extract LI 156 compared with oxazepam in the treatment of non-organic insomnia - a randomized, double-blind, comparative clinical study. Eur J Med Res 2002; 7: Poyares DR, Guilleminault C, Ohayon MM, Tufik S. Can valerian improve the sleep of insomniacs after benzodiazepine withdrawal. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2002; 26: Heather N, Bowie A, Ashton H, McAvoy B, Spencer I, Brodie J, et al. Randomised controlled trial of two brief interventions against long-term benzodiazepine use: outcome of intervention. Addict Res Theory 2004; 12: Zitman FG, Couvée JE. Chronic benzodiazepine use in general practice patients with depression: an evaluation of controlled treatment and taper-off. Report on behalf of the Dutch Chronic Benzodiazepine Working Group. Br J Psychiatry 2001; 178: Oude Voshaar RC, Gorgels WJMJ, Mol AJJ, Balkom AJLM van, Lisdonk EH van de, Breteler MHM, et al. Tapering off longterm benzodiazepine use with or without group cognitive-behavioural therapy: three-condition, randomised controlled trial. Br J Psychiatry 2003; 182: Gorgels WJMJ, Oude Voshaar RC, Mol AJJ, Lisdonk EH van de, Balkom AJLM van, Hoogen HJM van den, et al. Discontinuation of long-term benzodiazepine use by sending a letter to users in family practice: a prospective controlled intervention study. Drug Alcohol Depend 2005; 78: Niessen WJM, Stewart RE, Broer J, Haaijer-Ruskamp FM. Vermindering van gebruik van benzodizepinen door een brief van de eigen huisarts aan chronische gebruikers. Ned Tijdschr Geneeskd 2005; 149: Oude Voshaar RC, Gorgels WJMJ, Mol AJJ, Couvée JE, Balkom AJLM van, Zitman FG. Behandelmethoden om langdurig benzodiazepinegebruik te staken. Ned Tijdschr Geneeskd 2001; 145: Stoppen met benzodiazepinen. 52. Cormack MA, et al. Evaluation of an easy, cost-effective strategy for cutting benzodiazepine use in general practice. Br J Gen Pract 1994; 44: / 12

12 Hashir K, et al. Controlled evaluation of brief intervention by general practitioners to reduce chronic use of benzodiazepines. Br J Gen Pract 1994; 44: Ashton H. The treatment of benzodiazepine dependence. Addiction 1994; 89: Copyright 2019 Ge-Bu. Alle rechten voorbehouden / 12