DYNAMISCHE VULLINGSPARAMETERS TIJDENS VKF

Transcriptie

1 Academiejaar: DYNAMISCHE VULLINGSPARAMETERS TIJDENS VKF een semi-automatisch dataprotocol ter bepaling van de optimale registratieperiode Peter VERWILST Promotor: Prof. dr. P. Wouters Co-promotor: dr. P. Wyffels Masterproef voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE

2 Academiejaar: DYNAMISCHE VULLINGSPARAMETERS TIJDENS VKF een semi-automatisch dataprotocol ter bepaling van de optimale registratieperiode Peter VERWILST Promotor: Prof. dr. P. Wouters Co-promotor: dr. P. Wyffels Masterproef voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE

3

4 Inhoudsopgave 1 Fysiologisch kader en vraagstelling Inleiding Frank-Starling mechanisme Fluid Responsiveness Definitie Klinische parameters Statische parameters Semi-dynamische parameters Dynamische Parameters Hart-long interactie Invloed van de vullingsstatus Mogelijke dynamische parameters Voordelen van PPV Beperkingen van PPV Naar een alternatief model Werking Beperkingen Vullingsstatus bij patiënten met VKF Vraagstelling Methodologie Inleiding Data verzameling Het dataprotocol Opbouw RRintervals Delineator Mainfile Resultaat Optimale lengte van de observatieperiode I

5 II 3 Resultaten Geïncludeerde patiënten Resultaat voor één patiënt Resultaat voor alle patiënten Discussie Het data protocol Optimale lengte van de observatieperiode Bibliografie 40 A RRintervals functie 43 B Delineator functie 46 C Mainfile functie 55 D Checklocal functie 66

6 Samenvatting De Pulse Pressure Variation (PPV) is een dynamische parameter die in de operatieve setting gebruikt wordt om de fluid responsiveness van een patiënt in te schatten. De fluid responsiveness is de mate waarin een volume-expansie de Cardiac Output van een patiënt zal verhogen. De variatie in de PP ten gevolge van de toegepaste mechanische beademing is groter indien de patiënt fluid responsive is. Bij patiënten met voorkamerfibrilatie (VKF) kan deze parameter echter niet gebruikt worden omdat de onregelmatige hartslag ten gevolge van de VKF ook variaties in de PP veroorzaakt. Dit maakt het onmogelijk om in te schatten of de variatie in PP een gevolg is van de mechanische ventilatie dan wel van de VKF. Om de respectievelijke invloeden van de mechanische ventilatie en van de VKF op de PPV van elkaar te scheiden is door Wyffels et al. [1] een model voorgesteld waarbij naast de PP ook de RR-intervallen (de periode tussen twee hartslagen) in rekening worden gebracht. Door de RR-intervallen mee op te nemen zit naast de invloed van de mechanische beademing ook de invloed van de VKF in het model verwerkt. In dit model wordt een 3D plot gemaakt met op de X- en Y- assen respectievelijk de twee voorgaande RR-intervallen van een hartslag en op de Z-as de PP van dezelfde hartslag. Dit resulteert in een puntenwolk in de vorm van een gebogen vlak. Eerste resultaten toonden aan dat de ligging van het vlak wordt beïnvloed door het beademingsvolume (apneu vs. 8ml/kg vs. 12ml/kg) van de mechanische beademing: bij grotere volumes ligt het vlak lager. De verwachting is dat indien een relatie kan aangetoond worden tussen de mate van daling bij een hoger beademingvolume en de fluid responsiveness van de patiënt, dit model de basis kan vormen van een dynamische parameter die ook bij patiënten met VKF bruikbaar is. Hier is onderzocht wat de optimale lengte van de observatieperiode is om deze regressievlakken reproduceerbaar te kunnen bepalen. Bij een korte observatieperiode zal er weining data ter beschikking zijn om het vlak te berekenen zodat de ligging van het vlak 1

7 sterker beïnvloed wordt door meer extreme waardes. Dit maakt het vlak minder reproduceerbaar. Bij lange observatieperiodes wordt het model nodeloos complex en zal de ligging van het vlak mee beïnvloed worden door andere elementen dan de mechanische beademing die ook de PP beïnvloeden en die niet in het model zijn in rekening gebracht. Er is vastgesteld dat bij de acht onderzochte patiënten de regressievlakken met een Smallest Real Difference (SRD) van 5% of minder kunnen geplot worden indien een observatieperiode van 60s wordt gebruikt. Een observatieperiode van 60s lijkt dan ook de optimale lengte. Dit dient echter bij meer patiënten te worden geverifieerd. Verder had deze thesis als doel om op een eenvoudige manier de punten benodigd in het model (RR 0, RR 1 en PP) uit de aangeleverde data te halen. Hiervoor zijn een aantal functies in Matlab geschreven, getest op aangeleverde data en verbeterd waar nodig. Het resultaat is een semi-automatisch dataprotocol dat in de toekomst nog verder kan gebruikt worden om de dataverzameling te versnellen in de volgende stappen van het onderzoek. Kernwoorden: fluid responsiveness, voorkamerfibrilatie, pulse pressure variation, dataverwerking 2

8 Hoofdstuk 1 Fysiologisch kader en vraagstelling 1.1 Inleiding Een voldoende hartdebiet (CO - Cardiac Output) is van belang om alle weefsels van voldoende zuurstof en voedingsstoffen te voorzien en om de in de weefsels gegenereerde afvalstoffen te kunnen afvoeren. Wanneer het hartdebiet te laag is zal dit leiden tot een shock met een te lage doorbloeding, hypoperfusie, van de weefels. Dit kan leiden tot Multi Orgaan Falen (MOF) en uiteindelijk tot overlijden van de patiënt. De oorzaken van shock kunnen als volgt worden ingedeeld [2]: Hypovolemische shock ten gevolge van volumeverlies Cardiogene shock ten gevolge van een hartinfarct Obstructieve shock ten gevolge van obstructie van de outflow of obstructie van de vulling Distributieve shock bijvoorbeeld bij uitgebreide vasodilatatie De behandelende arts beschikt over een aantal methodes om te trachten de shock op te heffen. Welke methode best wordt toegepast is afhankelijk van de oorzaak van de shock [2]: Volume-expansie door middel van colloïden of cristalloïden, bijvoorbeeld bij een hypovolemische shock Toedienen van vasodilatoren, bijvoorbeeld bij een cardiogene shock 3

9 Hoofdstuk 1. Fysiologisch kader en vraagstelling 4 Verhogen van de inotropie van het hart door middel van inotrope medicatie, bijvoorbeeld bij een cardiogene shock ten gevolge van hartfalen Toedienen van vasopressoren, bijvoorbeeld bij een distributieve shock Voor dit werk wordt verder ingegaan op het verbeteren van de perfusie door middel van volume-expansie. 1.2 Frank-Starling mechanisme Het Frank-Starling mechanisme stelt dat indien de hartvezels meer worden uitgerokken, ze ook krachtiger zullen samentrekken. De lengte van de hartvezels is proportioneel aan het Eind Diastolisch Volume (EDV) zodat indien het ventrikel gedurende de diastolische fase meer wordt gevuld, het dus krachtiger gaat samentrekken. Krachtiger samentrekken betekent (bij gelijke afterload) een groter slagvolume en dus een hogere CO (bij gelijk hartritme). Een hogere EDV wordt veroorzaakt door een hogere preload; de druk die spiervezels doet uitrekken net voor contractie. Een hogere preload zal via het Frank- Starling mechanisme dus een hogere CO tot gevolg hebben. Dit is uitgedrukt op figuur 1.1 zowel voor een normaal hart als voor een falend hart. Bij een falend hart loopt de Frank-Starling curve vlakker wegens de verminderde contractiliteit. Het doel van volume-expansie is het doen stijgen van de preload met als finaal effect dus een stijging van de CO. De relatie tussen de preload en het slagvolume is echter niet lineair. De Frank-Starling curve bereikt bij hogere preload een plateau; hier heeft een hogere preload dus geen hoger SV meer tot gevolg. Volume-expansie bij patiënten die zich op dit deel van de curve bevinden zal dan ook geen stijging van de CO meer veroorzaken. 1.3 Fluid Responsiveness Definitie Patiënten bij wie een volume-expansie een positieve invloed zal hebben op de CO zijn fluid responsive; zij bevinden zich op het schuine deel van de Frank-Starling curve. Patiënten bij wie dat niet zo is zijn niet fluid responsive; zij bevinden zich op het horizontale deel van de Frank-Starling curve. Vooraleer vocht wordt toegediend is het van belang te weten of de patiënt al dan niet fluid responsive is. Bij patiënten die zich reeds

10 Hoofdstuk 1. Fysiologisch kader en vraagstelling 5 Figuur 1.1: Frank-Starling mechanisme bij een normaal en bij een falend ventrikel [3]. op het horizontale deel van de Frank-Starling curve bevinden kan een onnodige volumeexpansie leiden tot een verhoogde morbiditeit en mortaliteit [4, 5]. Het is dus van belang de fluid responsiveness te kunnen inschatten vooraleer er vocht wordt toegediend. Inschatten van de fluid responsiveness kan aan de hand van verschillende tests en parameters, elk met zijn voordelen en beperkingen. De belangrijkste parameters worden onderstaand besproken Klinische parameters Klinische parameters zoals inspectie van de huidturgor, urinekleur en -productie, vochtbalans en eventuele aanwezigheid van perifeer oedeem of longoedeem zijn eerder van toepassing op een spoedafdeling. Bij een operatie of op intensieve zorgen zijn klinische parameters onvoldoende om een goede inschatting te maken van de fluid responsiveness [6] Statische parameters Bij de statische parameters wordt naar een absolute waarde van de parameter gekeken en wordt op basis van deze absolute waarde een inschatting van de fluid responsiveness gemaakt. Onderstaand worden een aantal mogelijke statische parameters besproken.

11 Hoofdstuk 1. Fysiologisch kader en vraagstelling 6 Mean Arterial Pressure De Mean Arterial Pressure (MAP) heeft een lage predictieve waarde voor fluid responsiveness. De MAP wordt door te veel andere zaken beïnvloed om een betrouwbare parameter te zijn [6]. Hartritme In theorie is het hartritme (HR) een eenvoudig niet-invasief te bepalen factor die indicatief is voor de fluid responsiveness. Bij een patiënt die fluid responsive is, wordt een verhoogd HR verwacht. Het HR wordt echter door vele andere parameters beïnvloed, waaronder de anesthesie, de mechanische beademing en negatieve chronotrope medicatie waar de patiënten vaak aan zijn blootgesteld. Dat maakt HR geen betrouwbare parameter is [6]. Centraal Veneuze Druk De Centraal Veneuze Druk (CVD) kan eenvoudig continu worden opgemeten door middel van een CVD-katheter. Een verlaagde Centraal Veneuze Druk kan indicatief zijn voor een patiënt die zich op het schuine deel van de Frank-Starling curve bevindt. De variatie op CVD waardes is echter zeer beperkt zodat meetfouten een grote invloed hebben. Verder dient er best niet naar de absolute waarde van de CVD te worden gekeken, maar naar trends in de CVD [7]. Meer en meer studies tonen aan dat CVD een onbetrouwbare parameter is om fluid responsiveness in te schatten [5, 6]. Linker Ventriculair Eind Diastolisch Volume Het Linker Ventriculair End Diastolische Volume (LVEDV) kan door middel van echografie worden bepaald. Het LVEDV is een belangrijke statische parameter voor de inschatting van de preload en dus van de fluid responsiveness. Nadeel van deze methode is uiteraard de nood aan echografie en de inter-operator variabiliteit. Cardiac Output De CO kan rechtstreeks worden opgemeten door een schwan-ganz katheter of via transthoracale of transoesophagale echocardiografie. Een te lage CO kan indicatief zijn voor een patiënt die fluid responsive is. De CO wordt echter door vele andere parameters beïnvloed. Een lage CO is dus geen goede statische parameter om de fluid responsiveness in te schatten.

12 Hoofdstuk 1. Fysiologisch kader en vraagstelling Semi-dynamische parameters De hierboven besproken statische parameters kunnen ook als semi-dynamische parameters worden toegepast. Daarbij wordt er niet gekeken naar een absolute waarde van de parameters, maar naar een verandering van de parameter ten gevolge van een fluid challenge. Bij een fluid challenge wordt 250ml cristalloïden toegediend over 5min [4]. Na de fluid challenge wordt de betreffende parameter opnieuw bepaald zodat kan worden ingeschat waar op de Frank-Starling curve de patiënt zich bevindt [6]. Indien de parameter ongewijzigd is, wordt geconcludeerd dat de patiënt zich op het vlakke deel van de Frank-Starling curve bevindt en dus niet fluid responsive is. Indien de parameter voldoende wijzigt bevindt de patiënt zich op het schuine deel van de curve en is hij wel fluid responsive. De fluid challenge door middel van toediening van cristalloïden heeft als nadeel dat er vocht wordt toegediend, wat nadelig kan zijn bij een patiënt die zich reeds op het horizontale deel van de Frank-Starling curve bevindt. Dit kan worden vermeden door toepassing van Passive Leg Raising (PLR) waarbij een fluid challenge plaatsvindt door de benen van de patiënt op te heffen. 1.4 Dynamische Parameters Bij de dynamische methode wordt gekeken hoe een parameter varieert ten gevolge van de hart-long interactie. Eerst wordt de werking van de hart-long interactie meer in detail besproken Hart-long interactie Bij elke ademhaling van iedere persoon varieert de arteriële bloeddruk ten gevolge van het effect van de wijzigende intra-thoracale druk. Bij een patiënt die zelfstandig ademt daalt de arteriële bloeddruk bij inademing hierdoor maximaal 5mmHg [3]. Wanneer de drukdaling groter wordt dan 10mmHg wordt gesproken van een pulsus paradoxus. Dit treedt bijvoorbeeld op bij een harttampode of bij een asthma of COPD exacerbatie. De pulsus paradoxus is een gevolg van de passieve doorgave van de negatieve intrathoracale druk naar de arteriën, het hart en de venen [8]. Figuur 1.2 geeft een beeld van variatie van de arteriële bloeddruk tijdens de ademhalingscyclus bij een patiënt met pulsus paradoxus. Bij patiënten die mechanisch worden beademd doet zich het omgekeerde fenomeen voor:

13 Hoofdstuk 1. Fysiologisch kader en vraagstelling 8 Figuur 1.2: Variatie van de bloeddruk bij de ademhalingscyclus bij een zelfstandig ademende patiënt met een acute exacerbatie van een luchtwegobstructie [8]. reversed pulsus paradoxus. Hierbij doet zich ten gevolge van de mechanische beademing een arteriële drukstijging bij inspiratie en een arteriële drukdaling bij expiratie voor [9]. De fysiologische oorzaken van de hart-long interactie zijn nog niet volledig gekend. Het betreft een combinatie van effecten die elkaar beïnvloeden en elkaar daarbij zowel kunnen versterken als tegenwerken. De mechanische beademing heeft hierbij zowel een effect op het linker- als op het rechterhart. Het effect op het rechterhart is echter meer uitgesproken [3]. Het belangrijkste mechanisme ter hoogte van het rechterhart is dat de mechanische inspiratie zorgt voor een afgenomen preload ter hoogte van het rechterhart door het dichtdrukken van de vena cava superior en inferior. Deze worden dichtgedrukt ten gevolge van de hogere thoracale druk door de mechanische inspiratie [3]. Deze lagere preload zorgt voor een lager hartdebiet ter hoogte van het rechterhart. Na passage door de longen vertaalt dit zich in een lagere preload ter hoogte van het linkerhart en dus conform het Frank-Starling mechanisme in een lager slagvolume en een lagere arteriële druk. Dit dominante effect wordt nog versterkt door een toegenomen rechter ventriculaire afterload ten gevolge van de alveolaire drukstijging bij mechanische inspiratie. Wegens het effect op het rechterhart zorgt de mechanische inspiratie dus onrechtstreeeks, na een passage

14 Hoofdstuk 1. Fysiologisch kader en vraagstelling 9 tijd door de longen (de cardiopulonaire transit time (CPTT)), voor een lagere arteriële druk. De omgekeerde fenomenen doen zich in beperktere mate voor bij mechanische expiratie. In deze periode heeft het rechterhart een verhoogd slagvolume dat zich na de CPTT vertaalt in een hogere arteriële druk. Deze invloed is echter beperkter aangezien mechanische expiratie eigenlijk het wegvallen van de overdruk is en niet het instellen van een onderdruk. De hogere druk bij expiratie en de lagere druk bij inspiratie, ten gevolge van het effect van de mechanische beademing op het rechterhart, kunnen uitgezet worden tegenover een referentiedruk. Als referentie wordt de druk bij de eind-expiratoire pauze genomen of indien beschikbaar de druk bij apneu. Dit is gebeurd in figuur 1.3 waarbij up de stijging is tegenover deze referentie en down de daling is tegenover de referentie. Bemerk dat de up kleiner is dan de down: zoals eerder besproken induceert de mechanische inspiratie een grotere arteriële drukdaling dan dat de mechanische expiratie een drukstijging induceert. De mechanische beademing heeft ook een rechtstreeks effect op het linkerhart. Dit effect is echter kleiner dan het bovenstaand besproken effect op het rechterhart [3]. Er is bij mechanische inspiratie zowel een toegenomen linker ventriculaire preload ten gevolge van de alveolaire drukstijging die het bloed uit de longen naar het linker hart perst, als een vermindering van de linker ventriculaire afterload ten gevolge van een vermindering in thoracaal bloedvolume. Deze beide effecten zorgen voor een hoger SV van het linker hart bij mechanische inspiratie. De fenomenen bij het linker- en het rechterhart zijn dus omgekeerd: bij mechanische inspiratie is er rechts een slagvolume daling en links een stijging. Bij mechanische expiratie gebeurt het tegenovergestelde. Volgens Michard [3] versterken de effecten bij het rechter- en het linkerhart elkaar toch omdat de CPTT ongeveer overeenkomt met de periode van een mechanische inspiratie. Zo zal het lagere SV bij het rechterhart ten gevolge van mechanische inspiratie na passage door de longen nog worden versterkt door het intussen optredende effect van mechanische expiratie ter hoogte van het linkerhart Invloed van de vullingsstatus Patiënten die fluid responsive zijn tonen een grotere variatie ten gevolge van de mechanische ventilatie dan patiënten die dat niet zijn. Dit wordt verklaard doordat een patiënt

15 Hoofdstuk 1. Fysiologisch kader en vraagstelling 10 Figuur 1.3: Variatie van de arteriële druk ten overstaan van een referentiedruk ten gevolge van mechanische beademing (SPV: Systolic Pressure Variation; P a : arteriële druk; P aw : beademingsdruk) [3]. die fluid responsive is zich in het schuine deel van de Frank-Starling curve bevindt zodat eenzelfde variatie in LV preload bij dergelijke patiënt tot een grotere SV-verandering, en dus een grotere arteriële drukverandering, zal leiden dan bij een patiënt die zich hoger op de curve bevindt [3]. Daarenboven worden de mechanismen die de reversed pulsus paradoxus veroorzaken bij patiënten die fluid responsive zijn nog versterkt [3, 10]. Dit is een gevolg van het beter comprimeerbaar zijn van de grote vaten en van het rechterhart bij ondervulling [3] Mogelijke dynamische parameters Aangezien bij mechanisch beademde patiënten de grootte van de variatie in arteriële bloeddruk afhangt van de fluid responsiveness van de patiënt, kan deze variatie dus gebruikt worden om een inschatting te maken van de fluid responsiveness. Verschillende parameters kunnen gebruikt worden [3]: Stroke Volume Variation (SVV) waarbij de variatie in slagvolume over een periode van enkele seconden wordt bekeken Systolic Pressure Variation (SPV) waarbij het verschil in de maximale en de minimale systolische druk over een ademhalingscyclus wordt bekeken Pulse Pressure Variation (PPV) waarbij het verschil in minimale en maximale pulse pressure over een ademhalingscyclus wordt bekeken Echocardiografie van de Vena Cava Inferior of de Vena Cava Superior [11]

16 Hoofdstuk 1. Fysiologisch kader en vraagstelling 11 In Michard et al. [12] en Michard [3] wordt gekozen voor de arteriële Pulse Pressure Variation (PPV) als meest betrouwbare parameter om deze variatie te kwantificeren. De PPV wordt als volgt berekend: P P V = 100 P P max P P min P P max+p P min 2 (1.1) P P = P systolisch P diastolisch (1.2) De PP is een parameter die bepaald wordt per hartslag, de PPV is een parameter die bepaald wordt per ademhalingscyclus. Hierbij zijn P P max en P P min respectievelijk de hoogste en de laagste PP over die cyclus. Dit wordt geïllustreerd in figuur 1.4 bij een mechanisch beademde patiënt. Paragrafen en bespreken respectievelijke de voordelen en de beperkingen van deze dynamische methode voor de inschatting van de fluid responsiveness Voordelen van PPV Bepaling van de fluid responsiveness op basis van de PPV heeft een hoge diagnostische accuuraatheid. In zijn review concludeert Marik et al. [13] concludeert dat verschillende studies consistent een diagnostisch treshold tussen 11% en 13% rapporteren met een hoge sensitiviteit en specificiteit. Verder heeft de bepaling van de fluid responsiveness op basis van de PPV als voordeel dat deze via de perifere arteriële druk kan worden bepaald. Er is geen echografie nodig die de normale procedures onderbreekt zoals bij de LVEDV bepaling of een meting van centrale drukken zoals bij de CVD bepaling. Dit maakt deze methode eenvoudiger toepasbaar in de klinische setting. Figuur 1.4: PPV bepaling bij een mechanische beademde patiënt [3].

17 Hoofdstuk 1. Fysiologisch kader en vraagstelling 12 Ook dient er geen vocht te worden toegediend, zoals bij de fluid challenge, om een inschatting te maken. Dit vermindert het risico op de negatieve effecten van een onnodige volume expansie bij patiënten die zich reeds op het horizontale deel van de Frank-Starling curve bevinden Beperkingen van PPV In dit onderdeel worden de beperkingen van de bepaling van de fluid responsiveness op basis van de variatie in PP ten gevolge van mechanische beademing besproken. Algemeen Een eerste algemene beperking schuilt in het feit dat de fysiologie van de hart-long interactie niet volledig gekend is en door vele zaken wordt beïnvloed. Aangezien deze methode op de hart-long interactie steunt is interferentie van andere elementen waar de arts eventueel geen rekening mee houdt, niet uit te sluiten. Zo dient bij de bovenstaande beschrijving met de elkaar versterkende effecten bij het linker- en het rechterhart te worden opgemerkt dat de CPPT kan variëren tot 14s, zodat de interferentie tussen het rechter- en het linkerhart onvoorspelbaar wordt en dus zowel constructief als destructief kan zijn [14]. Ventilatoire factoren Per definitie is deze methode enkel toepasbaar op patiënten die mechanisch worden beademd. Verder dient het tidal volume minstens 8mL/kg te bedragen omdat de effecten van de ventilatie anders te klein zijn om PPV variatie te veroorzaken [3, 6, 14]. Cardiovasculaire factoren De toestand van de circulatie van de patiënt heeft invloed op de PPV waarde. Zo zal bij patiënten met rechter- of linkerhartfalen de PPV niet representatief zijn voor de fluid responsiveness [3, 14]. Verder is de PPV rechtstreeks afhankelijk van de arteriële compliantie. Vooral bij kinderen die een zeer hoge compliantie kunnen hebben kan dit leiden tot een onverwacht lage PPV [15]. Pulmonaire factoren Gezien de mechanische beademing de aandrijvende factor is voor de PPV, is ook de compliantie van de borstholte van belang [14]. Factoren die de chest compliance wijzigen

18 Hoofdstuk 1. Fysiologisch kader en vraagstelling 13 zoals een externe druk op de borst of emfyseem, hebben dus een invloed op de PPV. In open chest condition is deze methode uiteraard helemaal niet toepasbaar. Voorkamerfibrilatie Patiënten met VKF hebben een onregelmatig hartritme, wat resulteert in een onregelmatig slagvolume en dus een onregelmatige PP. Bij deze patiënten is het dan ook niet mogelijk om in te schatten of een eventuele variatie in PP een gevolg is van een ondervulling dan wel een gevolg van de variërende slagvolumes. De bovenstaand beschreven methode met PPV is bij patiënten met VKF dan ook niet bruikbaar [3, 6, 14]. Dit is schematisch voorgesteld in figuur 1.5 waarin de drukgolf en de bijhorende P P max en P P min is weergegeven voor vier verschillende situaties. Situatie D betreft een patiënt met VKF die mechanisch wordt beademd. Hier is te zien hoe de P P max en P P min beïnvloed worden zowel door de mechanische ventilatie als door de VKF. 1.5 Naar een alternatief model VKF is dus een belangrijke beperking voor de bepaling van de fluid responsiveness door middel van PPV. Het wordt ten gevolge van de VKF namelijk onmogelijk om te discrimineren tussen PPV ten gevolge van de mechanische beademing en PPV ten gevolge van de VKF. Daarom wordt in Wyffels et al. [1] een aangepast model uitgewerkt met als doel de invloed van de mechanische beademing te scheiden van de invloed van de VKF. Dit model wordt hier verder toegelicht Werking Een essentieel verschil tussen patiënten met een sinusaal ritme en patiënten met VKF is de lengte van de RR-intervallen. Bij de sinusale patiënten in rust is de lengte constant, bij patiënten met VKF is deze onregelmatig. Het zijn de onregelmatige RR-intervallen die aanleiding geven tot onregelmatige vullingsperiodes voor het ventrikel en zo tot variërende PP [16, 17]. Het doel is dus om te discrimineren tussen PPV ten gevolge van mechanische beademing en PPV ten gevolge van wisselende RR-intervallen. Hierbij wordt voor elke hartslag niet enkel het voorbije RR-interval (RR 0 ) in rekening gebracht, maar ook het RR-interval daarvoor (RR 1 ) aangezien de hartslag ook nog door dit RRinterval significant wordt beïnvloed [18]. Waar deze zich bevinden tegenover elkaar is schematisch weergegeven in figuur 1.6.

19 Hoofdstuk 1. Fysiologisch kader en vraagstelling 14 Figuur 1.5: De drukgolf en de P P max en P P min in vier situaties [1]. Figuur 1.6: De PP, de RR 0 en de RR 1 van één hartslag [1].

20 Hoofdstuk 1. Fysiologisch kader en vraagstelling 15 Indien voor elke hartslag een punt wordt uitgezet in een 3D-plot met op de X-as en de Y-as respectievelijk RR 0 en RR 1 en op de Z-as de bijhorende PP waarde, resulteert dit dus in een puntenwolk die er afhankelijk van de situatie van de patiënt anders uit zal zien: Bij een patiënt met sinusaal hartritme in apneu, die dus een constante RR en een constante PP heeft, zal voor elke hartslag het punt theoretisch hetzelfde zijn. Bij dergelijke patiënt zal de puntenwolk dus beperkt zijn in volume. Bij een patiënt met sinusaal ritme die mechanisch wordt beademd, zullen alle punten zich in een verticale cilinder met beperkte diameter bevinden aangezien de RR 0 en RR 1 constant zijn en de PP varieert. Hoe meer de patiënt fluid responsive is, hoe langer de cilinder, want de variatie in PP is groter. Bij een patiënt met VKF in apneu zal er zich een puntenwolk in de vorm van een geplooid vlak vormen ten gevolge van de variërende RR en variërende PP. Een voorbeeld van dergelijke puntenwolk voor een patiënt met VKF en apneu is weergegeven in figuur 1.7 deel A. Bij deze wolk is een best passend vlak (het regressievlak getekend) aan de hand van een LoC2 model (a local second order polynominal regression fitting model). Bemerk hoe in figuur 1.7 deel A de PP waardes kleiner worden bij kleinere RR 0 waardes. Dit ligt in lijn van de verwachting aangezien een kleinere RR 0 waarde correspondeert met een kortere vullingstijd en dus een kleiner EDV en een lagere SV. De RR 0 -PP relatie bij een constante RR 1 vertoont dus dezelfde opwaartse vorm als de Frank-Starling curve. De RR 1 -PP relatie bij een constante RR 0 vertoont daarentegen een beperkte neerwaartse trend: bij een constante RR 0 is er voor een kleinere RR 1 een hogere PP. Dit wordt verklaard doordat bij een hartslag die volgt op een snel opgetreden hartslag (en die dus een kleine RR 1 heeft), de calciumconcentratie in de hartspiervezels nog hoog zal zijn, wat leidt tot een krachtigere slag en een verhoogde PP [19]. Bij mechanische ventilatie Bij een patiënt die mechanisch wordt beademd, wordt een tweede element toegevoegd dat de PP beïnvloedt. In figuur 1.7 deel B en deel C is de puntenwolk weergegeven voor dezelfde patiënt als in figuur 1.7 deel A, maar nu met respectievelijk 8ml/kg en 12ml/kg beademd. Hierbij is telkens het regressievlak voor apneu en het regressievlak voor de respectievelijke beademing geplot.

21 Hoofdstuk 1. Fysiologisch kader en vraagstelling 16 Figuur 1.7: 3D plots van een patiënten in VKF. A: in apneu; B: MV 8ml/kg; C: 12ml/kg [1].

22 Hoofdstuk 1. Fysiologisch kader en vraagstelling 17 Zoals te zien in delen B en C van figuur 1.7 ligt het regressievlak bij mechanische beademing lager dan bij apneu. Dit was bij Wyffels et al. [1] voor 9 van de 10 onderzochte patiënten het geval. Dit duidt op lagere PP waardes ten gevolge van de mechanische beademing, wat in de lijn van de verwachtingen ligt. Zoals beschreven in paragraaf is er ten gevolge van de mechanische beademing namelijk vooral een down van de systolische druk. Deze down vertaalt zich in deze 3D plot naar lagere PP waardes aangezien de systolische druk daalt terwijl de diastolische druk minder varieert. In paragraaf is ook nog een beperktere up beschreven. Deze wordt hier echter niet opgemerkt. Bij onderlinge vergelijking van de vlakken bij 8ml/kg en 12ml/kg ligt het vlak bij 12ml/kg lager dan dat bij 8ml/kg. Dit ligt in lijn met de bevinding van Perel et al. [20] die vaststelde dat de daling in systolische druk ten gevolge van de mechanische beademing groter wordt bij toename van het volume van de mechanische beademing. Dit is te zien op figuur 1.8 waar de drukcurve (onderste paneel) ten overstaan van de beademingscurve (bovenste paneel) is uitgezet. Hierop is te zien hoe bij steeds hogere beademingsvolumes de systolische druk steeds lager wordt. De diastolische druk varieert in mindere mate zodat de PP dus ook steeds lager wordt. Een vergelijkbaar fenomeen is dus te zien in figuur 1.7 waar de regressievlakken lager komen te liggen bij steeds hogere beademingsvolumes Beperkingen Beperkingen van het huidig onderzoek zijn dat er slechts 10 patiënten zijn onderzocht met telkens 74 datapunten per registratieperiode (apneu, 8ml/kg en 12ml/kg mechanische ventilatie). Verder betreft het een wiskundig en grafisch model dat niets toevoegt betreffende de mechanismes van de cardiopulmonaire interactie. De beperkingen zoals geformuleerd in paragraaf blijven dus onverminderd van toepassing, met uitzondering van de toepasbaarheid op patiënten met VKF. 1.6 Vullingsstatus bij patiënten met VKF Verder bouwend op de vaststelling dat de arteriële drukdaling steeds groter wordt bij toenemend beademingvolume, stelde Perel et al. [20] een methode voor om hiermee de fluid responsiveness te bepalen: de Respiratory Systolic Variation Test (RSVT). Bij de RSVT is de helling van de lijn tussen de gedaalde systolische drukken per ademhalingscyclus met steeds verhoogd volume, een maat voor de fluid responsiveness van de patiënt. Deze helling is afgebeeld op figuur 1.8. Hoe steiler de helling, hoe groter de fluid responsiveness.

23 Hoofdstuk 1. Fysiologisch kader en vraagstelling 18 Figuur 1.8: Bovenste paneel: drukcurve van de patiënt; onderste paneel: beademingsvolumes van de patiënt [20]. Een vergelijkbaar model kan opgesteld worden voor patiënten met VKF door gebruik te maken van de methode beschreven in Wyffels et al. [1]. Hierbij wordt niet de mate van daling van de systolische drukken bij toenemende mechanische beademing bepaald, maar de daling van het volume onder het regressievlak van PP. Een significante daling van dit volume bij hogere ademhalingsvolumes zou dan kunnen wijzen op een fluid responsiveness van de patiënt. Dit model kan als basis dienen om een dynamische parameter te bepalen op basis van wijzigende mechanische ventilatie die kan duiden op fluid responsiveness, ook bij patiënten met VKF. 1.7 Vraagstelling In een volgende stap naar dergelijke dynamische parameter dient te worden bepaald wat de optimale observatieperiode is om het regressievlak reproduceerbaar te kunnen berekenen. Hiervoor dient data te worden verzameld bij patiënten met VKF. Bij elk van deze patiënten dient de RR 0, RR 1 en PP per hartslag te worden bepaald. Het doel van deze thesis is dan ook tweeledig. Eerst wordt een data protocol opgesteld om de nodige punten op een eenvoudige maar betrouwbare methode (semi) ge-automatiseerd

24 Hoofdstuk 1. Fysiologisch kader en vraagstelling 19 uit de aangeleverde data te halen. In paragraaf 2.3 van het volgend hoofdstuk wordt dergelijk protocol uitgewerkt. In de tweede fase worden deze punten gebruikt om te onderzoeken wat de optimale observatieperiode is voor het reproduceerbaar berekenen van het regressievlak. In paragraaf van volgend hoofdstuk wordt de methodologie hiervoor besproken.

25 Hoofdstuk 2 Methodologie 2.1 Inleiding In dit hoofdstuk wordt eerst beschreven hoe de data wordt verzameld bij de patiënten. Vervolgens wordt de methode uitgewerkt waarmee de nodige punten uit de dataset kunnen worden gehaald. Tot slot wordt de methode besproken waarmee kan worden bepaald wat de optimale observatieperiodee is voor het reproduceerbaar bepalen van het regressievlak. 2.2 Data verzameling De data werd verzameld bij patiënten die een geplande operatie ondergingen en die een stabiele VKF hadden. Patiënten met ernstige aortaklep pathologie, COPD of rechterventrikelfalen werden niet weerhouden. De patiënten werden mechanisch beademd met een tidal volume 8ml/kg aan een frequentie van 12/min en waren volledig gecurariseerd. Na inductie van de anesthesie wanneer de onderhoudsanesthesie een stabiel niveau bereikt had, startte de registratie. Hierbij werd de arteriële bloeddruk bepaald ter hoogte van de arteria radialis en werd de ECG afleiding II geregistreerd. Deze werden via het Datagrabber systeem met een frequentie van respectievelijk 100Hz en 200Hz opgeslagen. De studieperiode bedroeg 10 minuten. Gedurende deze 10 minuten was er geen chirurgische stimulatie en werd de patiënt niet aangeraakt om een stabiele hemodynamiek te bekomen. 20

26 Hoofdstuk 2. Methodologie Het dataprotocol Opbouw Eens de data geregistreerd en opgeslagen, dienen hieruit de RR-intervallen en de PPwaardes te worden bepaald. De doelstelling van van het hier beschreven protocol is om deze intervallen en waardes op een (semi-)geautomatiseerde wijze te bepalen. Er wordt gekozen om met het programma Matlab te werken omdat dit uitermate geschikt is voor signaalverwerking. De gevonden waardes dienen in een.csv format weggeschreven te worden zodat ze eenvoudig in een ander programma kunnen worden geïmporteerd. Aangezien er twee verschillende types data uit twee verschillende data files (ECG en drukdata) dienen te worden gehaald, wordt er voor gekozen om 3 functies aan te maken: één voor het bepalen van de RR-intervallen uit de ECG data (RRinterval), één voor het bepalen van de drukpieken (P dia en P sys ) uit de drukdata (delineator) en één overkoepelende functie om de data in te lezen en de resultaten weg te schrijven (mainfile). Deze overkoepelende functie verwijst naar de twee andere. Onderstaand zullen de verschillende functies worden besproken. De functies zijn initieel opgesteld op basis van data van patiënten met een sinusaal ritme. Bij toepassing op patiënten met VKF zijn nog verdere controles aan de mainfile toegevoegd omdat de resultaten bij deze patiënten niet betrouwbaar bleken. Hier worden de finale versies van de files besproken met daarbij de belangrijkste problemen die zijn tegengekomen bij het opbouwen van de functies RRintervals De RRinterval functie heeft als doel de RR-intervallen uit de ECG data te bepalen. De code van deze functie bevindt zich in bijlage A. De parameters die dienen te worden ingegeven zijn de ECG data, de ondergrens voor de R-toppen (zie verder) en waar het onderzochte gebied zich in de totale dataset bevindt om er later correct naar te kunnen verwijzen. In figuur 2.1 staat een voorbeeld van een typische ECG grafiek die wordt uitgelezen. Met de RRinterval functie worden de lokale maxima in de data bepaald. Aangezien met deze methode alle pieken worden gedetecteerd zullen niet enkel de R-toppen worden opgepikt maar ook de P- en T-toppen en eventuele andere pieken (artefacts) die voorkomen. Om dit te verhinderen wordt er een ondergrens (een treshold) bepaald waaronder de geregistreerde pieken niet mogen liggen. Deze grens dient manueel te worden bepaald

27 Hoofdstuk 2. Methodologie 22 Figuur 2.1: ECG data van een patiënt met VKF zoals ze wordt uitgelezen. De X-as geeft aan waar (in s) men zich in de dataset bevindt. door naar de ECG data te kijken en in te schatten onder welke grens de R-pieken niet zakken. Om dit toe te laten wordt bij het begin van de mainfile functie eerst de ECG data geplot waarna de gebruiker deze ondergrens dient op te geven. Bij figuur 2.1 kan deze grens bijvoorbeeld op 12mV worden gekozen. Deze methode creeërt uiteraard een zwakte in het algoritme: indien de grens te hoog wordt genomen worden lage R-piekken niet opgepikt en indien de grens te laag wordt genomen zullen er mogelijk ook andere pieken worden geregistreerd. Dit nadeel wordt verder in de mainfile functie nog aangepakt. Het resultaat van deze functie is een matrix met voor elke hartslag een rij met daarin 4 kolommen. Rtime: moment van een R-piek (in s) Rvalue: waarde van de R-piek (in mv) RR 0 : tijd tot vorige R-piek (in s) RR 1 : tijd tussen vorige R-piek en die daarvoor (in s) Deze matrix wordt door de RRinterval functie aan de mainfile aangeleverd.

28 Hoofdstuk 2. Methodologie Delineator De delineator functie heeft als doel om de minima en de maxima uit de drukcurve te halen. De code van deze functie bevindt zich in bijlage B. De parameters die dienen te worden ingegeven zijn de drukdata en de frequentie waarmee de data werd geregistreerd. In figuur 2.2 staat een voorbeeld van een drukcurve. Voor het zoeken van de minima en maxima wordt gebruik gemaakt van de delineator functie zoals beschreven door Li et al. [21]. Deze zoekt de P dia en de P sys door met de afgeleide van de grafiek te werken. Om te vermijden dat te kleine drukveranderingen ook worden geregistreerd wordt ook hier gewerkt met een treshold: een minimumwaarde waaraan een drukverandering dient te voldoen. In tegenstelling tot bij de RRinterval functie dient deze niet te worden opgegeven maar wordt deze door de functie zelf bepaald aan de hand van de gemiddelde PP waardes. Het resultaat van deze functie is een matrix met een rij voor elke drukcurve met 4 kolommen: onsetp: moment van P dia van deze harstlag (in s) peakp: moment van P sys van deze hartslag (in s) dicron: moment van de dicrotic notch bij deze hartslag (in s). De dicrotic notch is een korte drukverandering in het dalende deel van de drukcurve ten gevolge van het sluiten van de aortaklep. Deze matrix wordt door de delineator functie aan de mainfile aangeleverd Mainfile De mainfile leest de data in, verwijst naar de RRintervals en delineator functies voor het bepalen van respectievelijk de RR-intervallen en de PP-waardes, bouwt extra controles in, plot de data ter visuele controle en schrijft tot slot de data weg naar een.csv formaat. De code zit in bijlage C. Matchen van R-toppen en PP-waardes Nadat de R-toppen en momenten van drukdaling en drukstijging zijn bepaald via respectievelijk de RR-intervals en de delineator functies, dienen deze aan elkaar te worden gekoppeld. Hierbij wordt voor de drukken gewerkt met de PP-waardes (P sys - P dia ).

29 Hoofdstuk 2. Methodologie 24 Figuur 2.2: Voorbeeld van een drukcurve bij een sinusale patiënt zoals uitgelezen uit de data. De X-as geeft aan waar (in s) men zich in de dataset bevindt. Bij het uitvoeren van deze functies op de eerste datasets werd vastgesteld dat het aantal R-toppen dat werd geregistreerd door de RRintervals functie vaak niet overeenkomt met het aantal PP-waardes dat uit de delineator functie volgt. In dat geval kan de data niet worden weggeschreven omdat niet aan elke hartslag een R-piek en een drukgolf kan worden gekoppeld. Ook als het aantal R-pieken en het aantal drukgolven gelijk zijn, is dit mogelijks toevallig. In dit geval bestaat het risico dat de drukgolven aan de foute R-pieken worden toegewezen. Deze manier van werken blijkt dus onbetrouwbaar. Een eenvoudige oplossing bestaat er in om de delineator functie niet meer over de volledig te analyseren dataset toe te passen. Eens de RRintervals functie is uitgevoerd zijn namelijk de momenten van de verschillende hartslagen gekend. Dit laat toe om de delineator functie telkens opnieuw toe te passen voor elk RR-interval, met de verwachting dat er in elk interval één drukgolf wordt gevonden. Toepassen van deze aanpassing leverde echter nog steeds een verschillend aantal R- toppen en drukpieken. Visuele controle van de plots toonde drie verschillende verklaringen waarom het aantal R-toppen en drukgolven niet overeen komen: 1. Sommige R-toppen worden gevolgd door een te kleine drukgolf die niet is geregistreerd door de delineator functie.

30 Hoofdstuk 2. Methodologie Niet elke R-top wordt geregistreerd. De ondergrens voor de R-toppen lijkt te hoog gekozen bij de uitvoering van de RRintervals functie. 3. Na sommige R-toppen volgt er geen drukgolf. Dit lijkt dus een fysiologische reden te zijn: het betreft een hartslag die geen drukgolf genereert. Om de kans dat de eerste reden optreedt te verminderen, wordt de delineator functie aangepast. Zoals aangegeven in bevat deze een treshold om te vermijden dat al te kleine drukgolven zouden worden geregistreerd. Indien er geen drukgolf is gevonden zal in de delineator functie de de treshold worden verlaagd. Indien ook na deze verlaging geen drukgolf wordt gevonden besluit de mainfile dat de betreffende hartslag geen drukgolf heeft veroorzaakt. Dit betreft de derde bovenstaande reden dus. In dat geval wordt in de data een nulwaarde weggeschreven voor de PP horende bij deze R-piek. Bij de tweede reden wordt eveneens gekozen om een iteratief proces in de mainfile in te bouwen. Na het toepassen van de delineator functie op een RR-interval, wordt gecontroleerd hoeveel drukpieken er in dit interval zijn geregistreerd. Indien er na een R-top twee of meer drukpieken worden geregistreerd betekent dat dat er zich waarschijnlijk één of meerdere extra R-toppen in dit interval bevinden: R-toppen die zijn gemist wegens het kiezen voor een te hoge minimumgrens in de RRintervals functie. Binnen dit gekende interval (van de R-top tot de volgende gekende R-top) wordt de RRintervals functie daarom opnieuw uitgevoerd met een ondergrens die iteratief met 0,5mV wordt verlaagd, tot een minimum van 3mV onder de originele door de gebruiker gekozen grens. Als resultaat van deze iteratie zijn er verschillende mogelijkheden: Indien er alsnog geen extra R-piek wordt gevonden, is het mogelijk dat de tweede opgepikte drukgolf een ongewoon hoge dicrotic notch of een artefact betreft die in de delineator functie als een aparte drukgolf is geregistreerd. In dit geval wordt enkel de eerste drukgolf weerhouden. Indien één extra R-piek wordt gevonden, dan is dit waarschijnlijk de R-piek die gemist werd omdat de treshold te hoog werd gekozen. Deze wordt dan aan de tweede drukgolf gekoppeld. Beide worden aan hun respectievelijke matrix toegevoegd. Indien meerdere extra R-pieken worden gevonden, dan is de ondergrens initieel te hoog gekozen. De functie wordt afgebroken en kan opnieuw worden uitgevoerd waarbij de gebruiker een lagere ondergrens kiest.

31 Hoofdstuk 2. Methodologie 26 Opsporen van T-toppen en artefacts Bovenstaande methodes zijn tot stand gekomen bij toepassing op data van patiënten met een sinusaal ritme. Bij hen leken de beschreven controles afdoende om betrouwbare data te bekomen. Echter bij toepassing van die algortimes op data van patiënten met VKF bleken er toch nog een behoorlijk aantal foute toppen te worden weerhouden. In figuur 2.3 is dergelijke top getekend. Het bleek om hoge T-toppen te gaan of andere afwijkingen in het ECG van een patiënt met VKF die zo hoog komen dat ze boven de gekozen treshold uitkomen. Deze worden dus door de RRinterval functie opgepikt en foutief geregistreerd als R-top. Om geen foute data weg te schrijven is het van belang dat deze punten niet in de dataset worden opgenomen. Aangezien dit extra toppen zijn die niet voor een fysiologische drukpiek zorgen, resulteren deze steeds in het derde van de drie gevallen besproken in paragraaf 2.3.4: het vermoeden van een R-top waarop geen drukgolf is gevolgd. In deze gevallen is dit dus foutief. Daarom wordt de mainfile zo aangepast dat bij het tegenkomen van een situatie waarbij er geen drukgolf op een R-top lijkt te volgen, de betreffende (vermeende) R-top wordt geplot en aan de gebruiker wordt gevraagd om aan te geven of het al dan niet een R-top betreft. Dergelijke controleplot is weergegeven in figuur 2.4. Om dit uit te voeren is er een vierde functie toegevoegd: de checklocal functie opgenomen in D. Indien de gebruiker bevestigt dat het weldegelijk een R-top betreft, dan zal een nul waarde als PP horende bij deze R-top weggeschreven. Indien de gebruiker aangeeft dat het geen R-top betreft, dan wordt deze uit de dataset verwijderd Resultaat Eens alle datapunten zijn verzameld worden de ECG data, de drukgolfdata en de gevonden R-toppen, P dia en P sys op dezelfde grafiek geplot. Dit laat toe om visueel te controleren of er geen punten zijn gemist of of er foutieve punten zijn geregistreerd. Om de leesbaarheid te vergroten wordt de data in secties van maximaal één minuut geplot. Een voorbeeld van dergelijke plot is figuur 2.5. Na het plotten wordt de gebruiker gevraagd of hij eventueel datapunten wil verwijderen. Indien op de plot fouten worden gevonden, dan kan de gebruiker aangeven welke punten het betreft en dan worden deze uit de dataset verwijderd. Nu alle data is verzameld, kan deze worden weggeschreven naar een.csv format file. Het resultaat is een.csv file met volgende data: Rtime: moment van een R-piek (in s)

32 Hoofdstuk 2. Methodologie 27 Figuur 2.3: Onterecht geregistreerde toppen (3e en 4e geregistreerde waarde op het ECG). Figuur 2.4: Controleplot waarbij wordt gevraagd of dit een R-top betreft.

33 Hoofdstuk 2. Methodologie 28 Figuur 2.5: De ECG data en de drukgolf met de geregistreerde punten ter visuele controle.

34 Hoofdstuk 2. Methodologie 29 Rvalue: waarde van de R-piek (in mv) RR 0 : tijd tot vorige R-piek (in s) RR 1 : tijd tussen vorige R-piek en die daarvoor (in s) onsetp sec: moment van start drukstijging ten gevolge van deze harstlag (in s) PvaluesMin: minimum waarde drukgolf (in mmhg) peakp sec: moment van einde drukstijging ten gevolge van deze hartslag (in s) Pvaluessys: maximum waarde drukgolf (in mmhg) PPvalues: P sys - P dia 2.4 Optimale lengte van de observatieperiode De bepaalde RR 0, RR 1 en PP waardes worden nu gebruikt om te gaan wat de optimale lengte van de observatieperiode is voor het reproduceerbaar plotten van het regressievlak beschreven in Wyffels et al. [1]. De onderstaand besproken berekeningen en grafieken worden uitgevoerd in het statistische programma R. Om de reproduceerbaarheid te onderzoeken wordt gebruik gemaakt van de repeatability methodologie waarbij de standaarddeviatie van de verschillende gemeten waarden de maat is voor de reproduceerbaarheid van een meetinstrument of algoritme [22]. Deze methodologie is geïllustreerd in figuur 2.6 waarin de standaarddeviatie van de verschillende punten ten overstaan van het vaste gemiddelde (mean = 100) is bepaald. Voor de meting in het bovenste luik is de standaarddeviatie groter dan voor de meting in het onderste luik; de onderste meetmethode is beter reproduceerbaar. Binnen dezelfde dataset zal de reproduceerbaarheid van verschillende lengtes van de observatieperiode worden bepaald. Er wordt gestart bij een minimumlengte van 30s en dan telkens 5s langer tot een maximumlengte van 90s. In totaal wordt dus de reproduceerbaarheid van 13 lengtes vergeleken. Om de reproduceerbaarheid van één lengte te bepalen worden 64 regressievlakken met die lengte berekend. Daarbij is de data gebruikt voor het volgende regressievlak steeds vijf seconden opgeschoven ten overstaan van de data voor het vorige vlak. Vijf seconden is gebruikt aangezien dit de lengte is van één ademhalingsperiode (frequentie 12/min). Dit is geïllustreerd in de figuur 2.7 waarop voor de observatieperiodes van 30s en 40s telkens de eerste 3 (van de 64) periodes zijn aangegeven. Voor de kortste periode (30s)

35 Hoofdstuk 2. Methodologie 30 Figuur 2.6: Repeatability methodologie

36 Hoofdstuk 2. Methodologie 31 wordt data over 345s gebruikt (30s + 63*5s), voor de langste periode (90s) wordt er data over 405s (= 90s + 63*5s) gebruikt, steeds startend vanaf hetzelfde punt. Voor elk regressievlak wordt het volume onder het vlak berekend op de wijze bepaald in Wyffels et al. [1]. Voor elke observatieperiode worden er dus 64 volumes berekend. Merk op dat bij de berekening van de volumes de gebruikte RR 0 - en RR 1 -reeksen (dus de gebruikte range op de horizontale assen van de 3D plot) steeds gelijk dienen te zijn. Zoniet zijn de berekende volumes niet correct met elkaar te vergelijken. In het bovenste luik van figuur 2.8 zijn voor de observatieperiode van 30s de berekende volumes uitgezet voor de 64 observatieperiodes. Wegens de wijzigende positie van het vlak ten gevolge van veranderende fysiologische condities gedurende de 10 minuten observatieperiode, variëren deze volumes niet ten opzichte van een constant gemiddelde zoals het geval was in figuur 2.6. Daarom wordt aan de hand van wavelet reconstructies en filters [23] de trendlijn tussen de verschillende punten bepaald. Dit is de rode lijn in figuur 2.8. In het onderste luik van figuur 2.8 wordt voor elk volume de afwijking ten overstaan van deze trendlijn berekend. Vervolgens wordt voor elke observatieperiode de standaarddeviatie ten overstaan van de trendlijn berekend. Deze vormt dan een maat voor de reproduceerbaarheid van deze obesrvatieperiode, conform de bovenstaande besproken repeatability methodologie. De bovenstaande beschreven stappen worden op verschillende patiënten toegepast. Aangezien deze patiënten verschillende gemiddeldes (trendlijnen) hebben, kunnen de standaarddeviaties tussen de verschillende patiënten niet zomaar worden vergeleken. De relatieve standaarddeviatie, waarbij de standaarddeviatie wordt gedeeld door de gemiddelde waarde, wordt gebruikt om de resultaten bij de verschillende patiënten te vergelijken.