Een infectie met het hepatitis E-virus (HEV) vormt

Transcriptie

1 Casuïstiek Hepatitis E-infectie in de westerse wereld Paul A. Rootjes, Martin J. Wagtmans en Joanne Verheij Achtergrond Casus Conclusie Het hepatitis E-virus (HEV) vormt een belangrijke oorzaak voor infectieuze hepatitis in ontwikkelingslanden, naast het hepatitis A- of B-virus. In Nederland komt een acute HEV-infectie steeds vaker voor, maar deze wordt vaak niet goed herkend. Wij presenteren een Nederlandse patiënt bij wie een HEV-infectie werd geconstateerd na terugkeer uit Spanje. Een 69-jarige man had last van algehele malaise, misselijkheid, buikpijn en vermoeidheid. De MDL-arts constateerde op grond van laboratoriumonderzoek en echografie van het abdomen dat hij een hepatitis had. Aanvullend onderzoek bestond onder meer uit serologisch onderzoek, PCR en histopathologisch onderzoek van een leverbiopt. Uiteindelijk werd de diagnose acute HEV-infectie gesteld; de patiënt herstelde zonder verdere behandeling. HEV is endemisch in de westerse wereld en is niet louter meer een importziekte. Diagnostiek naar HEV zou tot het standaardonderzoek moeten behoren bij iedere patiënt die verdacht wordt van een infectieuze hepatitis. Hierbij is serologisch onderzoek met een PCR op HEV- RNA essentieel. K L I N I S C H E P R A K T I J K Een infectie met het hepatitis E-virus (HEV) vormt een belangrijke oorzaak voor infectieuze hepatitis in ontwikkelingslanden, naast infectie met het hepatitis A- of B-virus. Door besmet water kan HEV worden verspreid, wat aanleiding kan geven tot kleine epidemieën. In Nederland komt een acute HEV-infectie steeds vaker voor, maar vaak wordt deze niet goed herkend. Wij presenteren een Nederlandse patiënt bij wie na terugkeer uit Spanje een HEV-infectie werd geconstateerd. Ziektegeschiedenis Rode Kruis Ziekenhuis, afd. Maag-, Darm- en Leverziekten, Beverwijk. Drs. P.A. Rootjes, anios Interne Geneeskunde; dr. M.J. Wagtmans, maag-, darm- en leverarts. Academisch Medisch Centrum, afd. Pathologie, Amsterdam. Dr. J. Verheij, patholoog. Contactpersoon: drs. P.A. Rootjes (p.rootjes@gmail.com). Patiënt A, een 69-jarige Nederlandse man, werd via de SEH opgenomen op de afdeling Interne Geneeskunde- MDL-ziekten wegens misselijkheid die sinds 6 dagen bestond, verminderde inname van voedsel en vocht, en algehele malaise. Zijn voorgeschiedenis vermeldde een coronaire-bypassoperatie, artrose, rubberbandligatie van hemorroïden en een schouderoperatie. Patiënt was net 3 weken terug in Nederland na een overwintering in Zuid-Spanje, waar hij 3 weken ziek was geweest. Hij had nooit drugs gebruikt, dronk al jaren dagelijks 2 glazen wijn en gebruikte chronisch zonder problemen acetylsalicylzuur, metoprolol, rosuvastatine en paracetamolcodeïnefosfaat. Sinds 3 maanden gebruikte hij tevens glucosamine-chondroïtine en Aloë-verapreparaten. Ook had hij in Spanje rauwe worst gegeten. Bij lichamelijk onderzoek werden behoudens een licht icterische huid en sclerae geen afwijkingen gevonden. Laboratoriumonderzoek toonde de volgende uitslagen (referentiewaarden tussen haakjes): ASAT: 2128 U/l NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A5461 1

2 (< 35), ALAT: 3336 U/l (< 45), alkalische fosfatase: 261 U/l (< 120), γ-gt: 606 U/l (< 55), totaal bilirubine: 50 μmol/l (2-20), direct bilirubine: 29 μmol/l (< 7), protrombinetijd (PT): 11,9 s (10,5-13,5) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT): 24 s (23-36). Echografie van het abdomen toonde een niet-afwijkend aspect van de lever en de galwegen. Deze bevindingen waren suggestief voor een acute hepatitis, waarbij differentiaaldiagnostisch werd gedacht aan een infectieuze, metabole, toxisch-medicamenteuze of auto-immune oorzaak. Een aanvullende literatuuranalyse leerde dat er enkele patiënten zijn beschreven met een toxisch-medicamenteuze hepatitis geïnduceerd door glucosamine-chondroïtine. 1 Daarom werden deze middelen gestaakt, evenals de toediening van rosuvastatine en paracetamol-codeïne. In de week hierna verbeterden het klinische beeld en de bloedwaarden. De eerder ingezette laboratoriumdiagnostiek toonde geen aanwijzingen voor een infectieuze, metabole of auto-immune hepatitis (tabel 1). Ter bevestiging van een toxisch-medicamenteuze hepatitis werd een leverbiopt verricht (figuur 1 en 2), waarvan de uitslag suggestief was voor een toxische of infectieuze oorzaak, inclusief hepatitis E. 2 Op is een filmpje te zien met een bespreking van het biopt. Onze patiënt werd inmiddels poliklinisch vervolgd; in deze periode verbeterden het klinische beeld en de bloedwaarden nog verder. Gezien de uitslag van het leverbiopt werd serologisch onderzoek op hepatitis E ingezet. Hierbij waren de uitslagen van de testen op anti- HEV-IgM en anti-hev-igg sterk positief (tabel 2). Een aanvullende kwantitatieve PCR-bepaling van HEV-RNA in bloedmonsters van de patiënt die waren afgenomen bij opname op de SEH gaf verhoogde waarden. Uit aanvullende HEV-genotypering bleek sprake van een infectie met genotype-3f (zie tabel 2). Dit genotype komt voor bij Nederlandse en Spaanse varkens en is ook aangetoond bij een gezonde Nederlandse bloeddonor. Zodoende kon de diagnose acute hepatitis E worden gesteld. Aanvullende therapie was niet geïndiceerd en 2 maanden na opname waren de klachten en bloedwaarden van patiënt volledig genormaliseerd. TABEL 1 Resultaten van bloedonderzoek naar de oorzaak van hepatitis bij patiënt A bepaling uitslag referentiewaarde anti-hav totaal >100 < 5 mu/ml anti-hav IgM niet aantoonbaar anti-hcv HBsAg anti-hbs < 2 < 10 U/l hiv-antigeen en -antistoffen epstein-barrvirus (EBV) geen acute EBV-infectie cytomegalovirus (CMV) geen acute CMV-infectie parvovirus toxoplasmose anti-mitochondriale antilichamen (AMA) anti-nucleaire factor (ANF) niet afwijkend anti-gladdespiercelantigeen (ASMA) ceruloplasmine mg/l α 1 -antitrypsine 1,94 0,92-2,0 g/l IgG 4 0,43 0,08-1,4 g/l totale ijzerbindingscapaciteit* μmol/l FT 4 en TSH niet afwijkend HAV = hepatitis A-virus; HCV = hepatitis C-virus; HBsAg = hepatitis B-oppervlakteantigeen; anti-hbs = anti-hepatitis B- surface -antistoffen. * Personen met een verhoogde hoeveelheid ijzer in de lever hebben verhoogd risico op onder andere infectieuze hepatitis. Beschouwing De etiologie van acute hepatitis is zeer divers. Meestal vervullen infectieuze oorzaken een hoofdrol. Een infectie met HEV is al lange tijd niet meer louter een importziekte uit ontwikkelingslanden, maar ook endemisch in Nederland. 3 Het ziektebeeld wordt echter vaak niet tijdig herkend. Ook bij onze patiënt werd de diagnose pas in een laat stadium gesteld. Transmissie, incubatietijd en ziektebeloop De transmissie van HEV is meestal faeco-oraal. In ontwikkelingslanden loopt de transmissieroute voornamelijk via besmet voedsel of drinkwater. Rechtstreekse overdracht van persoon tot persoon vindt zeer zelden plaats. De incubatietijd na besmetting bedraagt 2-9 weken. 4 Bij voorheen gezonde personen wordt een HEV-infectie nooit chronisch. Aan het klinische beeld is deze infectie niet te onderscheiden van andere vormen van virale hepatitis. De voornaamste symptomen zijn misselijkheid, braken, verminderde eetlust, vermoeidheid, koorts en buikpijn. 5 De ernst van een HEV-infectie varieert van een asymptomatisch tot een fulminant beloop. De mortaliteit van hepatitis E is iets hoger dan die van hepatitis A, maar kan bij zwangere vrouwen oplopen tot wel 25% in het 3e trimester; dit laatste betreft dan uitsluitend HEV-genotype 1. 6 Recent is chronisch verlopende hepatitis E beschreven bij patiënten die verschillende vormen van immuunsuppressiva ontvingen in verband met orgaantransplantatie. 7,8 2 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A5461

3 a b aggregaten van Kupfercellen centrale vene periportaal lobulair FIGUUR 1 Histologische coupe van een leverbiopt van patiënt A. (a) In het leverweefsel is ontstekingsinfiltraat zichtbaar, deels lobulair en deels periportaal, gevormd door een gemengdcellig infiltraat waarin naast rondkernige cellen ook relatief veel histiocyten werden gezien, evenals plasmacellen, segmentkernige cellen en eosinofiele granulocyten. Tevens was er sprake van bilirubinostase (HE-kleuring, microscopische vergroting: 200 x). (b) In het lobulaire leverparenchym bevinden zich plaatselijk aggregaten van kupffercellen (gespecialiseerde macrofagen van de lever). Verschillende genotypen Bij mensen onderscheidt men 4 verschillende genotypen van het HEV. Genotypen 1 en 2 komen voornamelijk voor bij de mens; infecties met virussen van deze genotypen worden meestal aangetroffen bij reizigers uit ontwikkelingslanden. Genotypen 3 en 4 komen bij zowel mensen als dieren voor (zoönose). 5 Hierbij lijken in Nederland vooral varkens een grote rol te spelen als HEV-reservoir. 6 In de Nederlandse bevolking zijn bij verschillende onderzoeken bij gezonde personen frequent HEV-antistoffen aangetoond. 3,8-10 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A5461 3

4 lichaampjes van Councilman lobulair periportaal FIGUUR 2 Histologische coupe van een leverbiopt van patiënt A. Naast het deels lobulaire en deels periportale ontstekingsbeeld zijn Councilman-lichaampjes te zien. Dit zijn globuli met eosinofiele granulocyten (HE-kleuring, microscopische vergroting: 350 x). TABEL 2 Uitslagen van gericht aanvullend onderzoek op hepatitis E bij patiënt A bepaling uitslag anti-hev-igm positief anti-hev-igg positief HEV-RNA-load, 1e bloedafname* IU/ml; Ct-waarde: 19,43 (sterk positief) HEV-RNA-load, 2e bloedafname* 9 IU/ml; Ct-waarde: 38,56 (zwak positief) HEV-genotypering genotype 3f HEV = hepatitis E-virus. * PCR-bepaling van HEV-RNA in 2 bloedmonsters van patiënt A, de 1e afgenomen bij opname op de SEH, de 2e ruim een maand later bij poliklinische controle na ontslag. Deze bepalingen werden, evenals de HEVgenotypering, verricht door het laboratium van Sanquin-Virusdiagnostiek te Amsterdam. De PCR was kwantitatief geijkt in WHO- international units (IU). Cycle threshold -waarde; deze waarde geeft het aantal vermenigvuldigingscycli aan waarna de PCR positief werd. Hoe meer RNA in het oorspronkelijke materiaal aanwezig was, des te lager de Ct-waarde. Middels HEV-RNA-sequencing van een deel van het ORF-2-gedeelte van het HEV-genoom, wat vervolgens werd vergeleken met vele bekende HEVgenomen. Diagnostiek De diagnose HEV-infectie berust op serologisch onderzoek. Met een enzym-immunoassay (EIA) wordt getest op de aanwezigheid van IgG- en IgM-antistoffen gericht tegen HEV. Als de uitslag van de EIA positief is, kan een HEV-immunoblot verricht worden. Met deze test is het meestal mogelijk onderscheid te maken tussen een specifieke reactie met recombinante HEV-antigenen en een aspecifieke reactie met niet van HEV afkomstige eiwitten, zodat foutpositieve uitslagen kunnen worden uitgesloten. Een positieve IgM-immunoblot (met of zonder positieve IgG-immunoblot) wordt beschouwd als een bewijs van een acute HEV-infectie, een louter positieve IgGimmunoblot als doorgemaakte HEV-infectie. 5,9,10 Foutpositieve uitslagen zijn mogelijk zoals bij elk serologisch onderzoek. Overweeg daarom bij een positieve uitslag van het serologische onderzoek om het acute monster te onderzoeken op aanwezigheid van HEV-RNA. Genotypering van het virus is vervolgens mogelijk met HEV- RNA-sequencing. Therapie Een infectie met HEV is in de meeste gevallen zelflimiterend. Specifieke therapie is niet beschikbaar. Bij personen die immuunsuppressiva gebruiken kan een chronisch 4 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A5461

5 verlopende HEV-infectie genezen door tijdelijk de dosering van de immuunsuppressiva te verminderen. 7,8 Een vaccin is waarschijnlijk binnenkort beschikbaar. 11,12 Het advies voor reizigers naar endemische gebieden om schoon drinkwater en alleen hiermee gewassen groente en fruit te consumeren, geldt nog steeds. In Europa zou men wellicht extra voorzichtig kunnen zijn met het consumeren van rauw orgaanvlees. Conclusie Deze casus illustreert dat HEV ook endemisch is in de westerse wereld en niet meer louter als een importziekte mag worden beschouwd. Diagnostiek naar HEV zou dan ook tot het standaardonderzoek moeten behoren bij iedere patiënt die verdacht wordt van een infectieuze hepatitis. Denk bij iedere patiënt met verdenking op een infectieuze hepatitis ook aan een infectie met HEV. Prof.dr. Hans L. Zaaijer (arts-microbioloog, AMC afd. Klinische Virologie en Sanquin afd. Bloedoverdraagbare Infecties te Amsterdam) gaf een kritische beoordeling en adviezen bij het tot stand komen van dit manuscript. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 10 november Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2013;157:A5461 Leerpunten De ernst van een infectie met hepatitis E-virus (HEV) varieert van asymptomatisch tot een fulminant beloop. HEV is niet louter een importziekte, maar is ook endemisch in de westerse wereld. Bij iedere patiënt die verdacht wordt van een infectieuze hepatitis moet men denken aan hepatitis E. Als de uitslag van serologisch onderzoek op HEV positief is, worden een HEV-immunoblot en PCR op HEV-RNA aanbevolen. Bij voorheen gezonde mensen is hepatitis E zelflimiterend en wordt de infectie nooit chronisch. Voor HEV bestaat nog geen specifieke behandeling. > Kijk ook op K L I N I S C H E P R A K T I J K Literatuur 1 Smith A, Dillon J. Acute liver injury associated with the use of herbal preparations containing glucosamine: three case studies. BMJ Case Rep. 2009;(epub). 2 Malcolm P, Dalton H, Hussaini HS, Mathew J. The histology of acute autochthonous hepatitis E virus infection. Histopathology. 2007;51: Verhoef L, Koopmans M, Duizer E, Bakker J, Reimerink J, Van Pelt W. Seroprevalence of hepatitis E antibodies and risk profile of HEV seropositivity in The Netherlands, Epidemiol Infect. 2012;24: Jansen PLM. Hepatitis E, een nieuwe letter in het hepatitis-alfabet. Ned Tijdschr Geneeskd. 1992;136: Ahmed AIA, Vreede RW, Al-Saudi N, Herremans M, Brouwer JT. Een man met in Nederland opgelopen Hepatitis E. Ned Tijdschr Geneeskd. 2008;152: Berto A, Baker JA, Mesquita JR, et al. Prevalence and transmission of hepatitis E virus in domestic swine populations in different European countries. BMC Research Notes. 2012;5: Haagsma EB, Niesters HGM, van den Berg AP, et al. Prevalence of hepatitis E virus infection in liver transplant recipients. Liver Transpl. 2009;15: Pas SD, de Man RA, Mulders C, et al. Hepatitis E virus infection among solid transplant recipients, The Netherlands. Emerg Infect Dis. 2012;18: Zaaijer HL, Kok M, Lelie PN. Seroprevalentie van hepatitis E in Nederland. Ned Tijdschr Geneeskd. 1992;136: Andriesse GI, Donmez M, Vissers J, van Wijngaarden P. Acute hepatitis, maar niet A, B of C: overweeg E. Ned Tijdschr Geneeskd. 2010;154:A Zhu FC, Zhang J, Zhang XF, et al. Efficacy and safety of a recombinant hepatitis E vaccine in healthy adults: a large-scale, randomised, doubleblind placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2010;376: Shrestha MP, Scott RM, Joshi DM, et al. Safety and efficacy of a recombinant hepatitis E vaccine. N Engl J Med. 2007;356: NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A5461 5