QT-VERLENGING: RETROSPECTIEVE ANALYSE VAN FARMACEUTISCHE ADVIEZEN EN IMPLEMENTATIE VAN EEN GEVALIDEERDE RISICOSCORE

Transcriptie

1 QT-VERLENGING: RETROSPECTIEVE ANALYSE VAN FARMACEUTISCHE ADVIEZEN EN IMPLEMENTATIE VAN EEN GEVALIDEERDE RISICOSCORE Liesl VERVAEKE Studentennummer: Promotor: Prof. dr. apr. Koen Boussery Copromotor: Prof. dr. apr. Annemie Somers Vakgroep Bioanalyse (Eenheid Farmaceutische Zorg) Commissarissen: Dr. Els Mehuys en Prof. dr. Walter Buylaert Masterproef in de richting Master in de Farmaceutische Zorg Academiejaar:

2

3 QT-VERLENGING: RETROSPECTIEVE ANALYSE VAN FARMACEUTISCHE ADVIEZEN EN IMPLEMENTATIE VAN EEN GEVALIDEERDE RISICOSCORE Liesl VERVAEKE Studentennummer: Promotor: Prof. dr. apr. Koen Boussery Copromotor: Prof. dr. apr. Annemie Somers Vakgroep Bioanalyse (Eenheid Farmaceutische Zorg) Commissarissen: Dr. Els Mehuys en Prof. dr. Walter Buylaert Masterproef in de richting Master in de Farmaceutische Zorg Academiejaar:

4 AUTEURSRECHT De auteur en de promotor geven de toelating deze masterproef voor consultatie beschikbaar te stellen en de delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van de resultaten uit deze masterproef. 6 juni 2017 Promotor Prof. dr. apr. Koen Boussery Auteur Liesl Vervaeke

5 DANKWOORD Graag wil ik iedereen bedanken die heeft bijgedragen tot het ontwikkelen van deze masterproef. Prof. dr. apr. Koen Boussery voor de mogelijkheid om mijn thesis te wijden aan het onderzoeksveld Farmaceutische Zorg en het aan belang winnende onderwerp interacties i.v.m. QT-verlenging. Prof. dr. apr. Annemie Somers om me wegwijs te maken in de UZ Gent apotheek, zodat ik me geen buitenbeentje voelde. Mijn begeleidsters: apr. Julie De Keulenaer en apr. Karen Vercruysse voor de aangename samenwerking en me in te leiden tot de wereld van de ziekenhuisfarmacie. De UZ Gent secretaresses: Anita en Isabelle voor de goede zorgen en om me helemaal thuis te laten voelen in het secretariaat en de apotheek. Stef voor de motiverende en grappige pauzes. De Gent: mijn partner in crime Delphine, Caro, Charlotte, Eline, Hanna, Judith, Rexhina & Willemien voor de gezellige tijd samen! Mijn vriend Gauthier die telkens paraat stond voor het beantwoorden van een Excel gerelateerde vraag. Mijn ouders en broer voor alle mogelijke steun. Bedankt iedereen voor de mooie herinneringen en de leerzame periode!

6 SAMENVATTING Het verlengd QT-interval wordt de laatste jaren veel onder de aandacht gebracht. Geneesmiddelen die QT-verlenging kunnen veroorzaken, hebben een belangrijk aandeel in de farmaceutische markt. Concrete richtlijnen voor preventie van QT-verlenging worden niet neergeschreven in de literatuur en hoog risicopatiënten worden nergens gedefinieerd. Daarenboven zijn zorgverleners niet altijd op de hoogte van de risicofactoren en de potentiële gevolgen van een verlengd QT-interval zoals Torsade de Pointes en plotse hartdood. Deze problemen worden ook vastgesteld in het Universitair Ziekenhuis te Gent waar een richtlijn gehanteerd wordt die enkel rekening houdt met de risicofactor medicatie voor het verstrekken van backoffice klinisch farmaceutische adviezen. Deze masterproef streeft naar het implementeren van een nieuwe richtlijn rond het verstrekken van klinische adviezen aangaande QT-verlenging waarin een gevalideerde risicoscore of meerdere risicofactoren dan enkel medicatie opgenomen worden. Een retrospectieve observationele studie wordt uitgevoerd aan de hand van voorschriftlijnen voor de periode van juni tot december 2016 in het Universitair Ziekenhuis te Gent. De verleende backoffice adviezen worden geëvalueerd en er wordt nagegaan of drie risicoscores (namelijk de modified, preliminary RISQ-PATH score en het RISQ-PATH model) die hoog risicopatiënten aangeven, gebruikt kunnen worden voor het verstrekken van adviezen. Daarnaast wordt ook onderzocht of de verleende adviezen werden opgevolgd. De klinische relevantie van de verleende backoffice adviezen en het RISQ-PATH model wordt beoordeeld aan de hand van een panel van specialisten. Volgens de huidige richtlijn binnen het UZ Gent vereisen onafhankelijk van de validatiestatus (gevalideerd, niet gevalideerd of manueel verwijderd) gemiddeld 25% van de voorschriftlijnen een advies. Van de 36 voorschriftlijnen waarvoor een advies werd verstrekt, behoren er 27 (75%) toe aan voorschriftlijnen die gevalideerd werden. De verleende adviezen van drie voorschriftlijnen (6.1%) werden gedeeltelijk opgevolgd en van één voorschriftlijn (2.0%) aanvaard door de behandelende arts. Het meest verleende advies betreft ECGmonitoring. Elke risicoscore duidt patiënten met hypokaliëmie en/of een reeds verlengd QTc-interval (ECG 450( )/470( ) maar <500 ms én 500 ms) als hoog risicopatiënten aan. Onafhankelijk van de validatiestatus zou volgens elke score gemiddeld 3.4 keer meer een advies verstrekt moeten worden in vergelijking met de huidige richtlijn. Het RISQ-PATH model vereist de meeste adviezen. De verleende adviezen worden door de experten als significant beschouwd maar vergen nog specificatie omtrent frequentie en duur van ECG monitoring. In afwachting van een nieuw elektronisch patiëntendossier en bijkomend onderzoek naar het RISQ-PATH model wordt een tijdelijke nieuwe richtlijn opgesteld waarin de risicofactoren met de meeste evidentie worden opgenomen: verlengd QTc-interval, QT-verlengende geneesmiddelen behorende tot Crediblemeds lijst 1 en/of 3, hypokaliëmie, cardiomyopathie en leverfalen. Echter is verder onderzoek aan de hand van een prospectieve observationele studie aangewezen.

7 INHOUDSOPGAVE 1. INLEIDING PATHOFYSIOLOGIE QT-interval en het ECG Gecorrigeerd QT-interval (QTc) Verlengd QT-interval en het lange QT-syndroom (LQTS) DIAGNOSE Standaard 12- lead ECG EPIDEMIOLOGIE RISICOFACTOREN Demografische risicofactoren Elektrolietstoornissen Comorbiditeit Geneesmiddelen Interacties GEVOLGEN Torsade de Pointes (TdP) Sudden Cardiac Death (SCD) of Sudden Cardiac Arrest (SCA) BEHANDELING ROL APOTHEKER IN PREVENTIE QT-VERLENGING Preventie RISQ-PATH score/model GATE-lijst OBJECTIEF METHODE RETROSPECTIEVE STUDIE Studie design Data collectie Data analyse ONDERZOEK KLINISCHE RELEVANTIE A.D.H.V. CASUSSEN Opstellen casussen Opstellen invulformulier en scoren van de casussen... 26

8 Data analyse RESULTATEN RETROSPECTIEVE STUDIE ONDERZOEK KLINISCHE RELEVANTIE A.D.H.V. CASUSSEN DISCUSSIE RETROSPECTIEVE STUDIE ONDERZOEK KLINISCHE RELEVANTIE A.D.H.V. CASUSSEN IMPLEMENTATIE STERKTES EN TEKORTKOMINGEN TOEKOMSTPERSPECTIEF CONCLUSIE REFERENTIES BIJLAGEN... I BIJLAGE 1: VOORBEELD ECG UIT EPD... I BIJLAGE 2: AZCERT/CREDIBLEMEDS LIJSTEN QT-VERLENGENDE GENEESMIDDELEN... II BIJLAGE 3: GENEESMIDDELENBULLETINLIJST UZ GENT... VII BIJLAGE 4: CRITERIA PER RISICOFACTOR... IX BIJLAGE 5: VOORBEELDCASUS... X BIJLAGE 6: VOORBEELD INVULFORMULIER... XI BIJLAGE 7: RESULTATEN RETROSPECTIEVE STUDIE... XII BIJLAGE 8: VERSLAGEN LEZINGEN I.V.M. INTERNATIONALISERING... XIII

9 LIJST VAN GEBRUIKTE AFKORTINGEN ACC AHA alqts AZCERT BMI bpm CKD-EPI clqts CMP CRP CYP450 dilqts EAD ECG egfr EMA EPD ESC FDA GATE HR I Ca I CaL I K1 I Kr I Ks I Kur I Na KLAP LQTS American College of Cardiology The American Heart Association acquired lange-qt-intervalsyndroom The Arizona Center for Education and Research on Therapeutics body mass index beats per minute Chronic Kidney Disease - Improved Prediction Equations congenitaal lange-qt-intervalsyndroom cardiomyopathie C-reactief proteïne Cytochroom P450 enzymen drug-induced lange-qt-intervalsyndroom Early After Depolarization elektrocardiogram estimated Glomerular Filtration Rate European Medicines Agency elektronisch patiëntendossier European Society of Cardiology (US) Food and Drug Administration Guiding prescribers through centralized Active Therapy Evaluation heart rate Calciumstroom L-type calciumstroom inwaartse kaliumstroom snelle (rapid) component van de vertraagde rectificerende kaliumstroom trage (slow) component van de vertraagde rectificerende kaliumstroom zeer snelle (ultra rapid) component van de vertraagde rectificerende kaliumstroom natriumstroom Klinisch Logistiek Apotheek Pakket lange-qt-intervalsyndroom

10 LVH MFC ms PVC QTc s SCA SCD SMX/TMP TdP UZ linkerventrikelhypertrofie Medisch Farmaceutisch Comité milliseconde Premature Ventriculaire Complexen gecorrigeerd QT-interval seconde sudden cardiac arrest sudden cardiac death sulfamethoxazol-trimethoprim (co-trimoxazol) Torsade de Pointes Universitair Ziekenhuis

11 1. INLEIDING Een verlengd QT-interval is een bijwerking die de laatste jaren opmerkelijk aan belangstelling wint. [1,2] Het is de reden waarom een aanzienlijk aantal cardiale maar ook niet-cardiale geneesmiddelen uit de handel werden genomen of onderworpen werden aan strenge restricties. [3,4] Deze bijwerking wordt moeilijk gedetecteerd in registratie en post marketing surveillance studies [3 5], mede doordat niet enkel medicatie aan de basis ligt van een verhoogd risico. Door het implementeren van bepaalde maatregelen kan voorkomen worden dat deze verlenging leidt tot de potentieel dodelijke hartritmestoornis Torsade de Pointes (TdP) PATHOFYSIOLOGIE QT-interval en het ECG Het QT-interval kan worden afgeleid uit het electrocardiogram (ECG) zoals geïllustreerd in Figuur 1.1 die een grafische weergave is van de elektrische activiteit of actiepotentiaal van de myocardcellen van het hart. Bij een actiepotentiaal kan een depolarisatie- en een repolarisatiefase onderscheiden worden. Figuur 1.1: Normaal ECG [23] De depolarisatiefase wordt gekenmerkt door influx van natriumionen via natriumkanalen (I Na) met daarna instroom van calciumionen via calciumkanalen (I Ca) die zich bevinden in de celmembranen van de myocardcellen. Dit stimuleert de contractie van de hartspier. Op het ECG wordt de atriale depolarisatie weergegeven door de P-golf en de Figuur 1.2: Normaal ECG met U-golf [76] ventriculaire depolarisatie als het QRS-complex. [6,7] Daarentegen zorgt efflux van positieve kaliumionen via de kaliumkanalen in de myocardcellen voor de repolarisatiefase. Hierbij kunnen drie soorten componenten van de vertraagde rectificerende kaliumstroom onderscheiden worden: de zeer snelle/ultra rapid (I Kur), snelle/rapid (I Kr) en trage/slow (I Ks) component. In het laatste, snelle deel van de repolarisatie is vooral de inwaartse kaliumstroom (I K1) van belang. De atriale repolarisatie is in tegenstelling tot de atriale depolarisatie niet altijd waarneembaar op het ECG door een verschil in repolarisatiesnelheid van de atriale vezels. Repolarisatie van de ventrikels is te herkennen als de T- 1

12 golf. Soms is er ook een U-golf zichtbaar zoals in Figuur 1.2, die de repolarisatie van de Purkinje vezels voorstelt. Deze twee golven duiden samen met het ST-segment de repolarisatiefase op het ECG aan. De actiepotentiaal komt uiteindelijk tot stand door de kortstondige plaatselijke verandering van de membraanpotentiaal tijdens de depolarisatie- en repolarisatiefase. [6,7] Het QT-interval geeft de tijd weer tussen het begin van het QRS-complex en het einde van de T-top uitgedrukt in milliseconden (ms). Het is een merker voor de ventriculaire repolarisatieduur ofwel hersteltijd van de ventrikels nadat ze werden geprikkeld Gecorrigeerd QT-interval (QTc) Het QT-interval wordt in belangrijke mate beïnvloed door de hartfrequentie. Wanneer de hartslag daalt, zal het QT-interval vergroten en omgekeerd. Om QT-intervallen met elkaar te kunnen vergelijken bij verschillende frequenties, is het belangrijk om hiervoor te corrigeren. Verschillende formules kunnen hiervoor gehanteerd worden. De Bazett correctie, Vergelijking 1.1 weergegeven in Tabel 1.1, is de meest gebruikte. Wanneer de hartfrequentie minder dan 60 of meer dan 100 slagen per minuut (bpm) bedraagt, wordt er respectievelijk onder- of overgecorrigeerd. [8] In deze omstandigheden is de Bazett formule ongeschikt en kan worden overgestapt naar de Fridericia correctie, Vergelijking 1.2 die ook wordt aangeraden door de Food and Drug Administration (FDA) en European Medicines Agency (EMA). [3,4] Minder gebruikte substituties voor Bazett zijn de Framingham (Vergelijking 1.3), Hodges (Vergelijking 1.4) en Rautaharju (Vergelijking 1.5 en 1.6) correctie. [2,9] Indien de correctie niet gespecificeerd wordt in de literatuur, mag aangenomen worden dat het om Bazett gaat. Tabel 1.1: Formules QT correctie Bazett QTc B = QT/RR 1/2 1.1 Fridericia QTc Fri = QT/RR 1/3 1.2 Framingham QTc Fra = QT (1 RR) 1.3 Hodges QTc H = QT (HR 60) 1.4 Rautaharju QRS < 120 ms: QTc R = QT 185 x (60/HR 1) +k 1.5 (k= 6 voor man en 0 voor vrouw) QRS 120 ms: QTc R = QT 155 x (60/HR 1) 0.93 x (QRS 139) k 1.6 (k= 22 voor man en 34 voor vrouw) Waarin: QTc: gecorrigeerd QT-interval (ms) QT: QT-interval (ms) RR: RR-interval = tijdsduur tussen 2 complexen (s) HR: hartslagfrequentie (bpm) QRS: QRS-complex (ms) k: constante afhankelijk van het geslacht en het QRS-interval 2

13 Verlengd QT-interval en het lange QT-syndroom (LQTS) Onafhankelijk van de gebruikte correctieformules wordt ervan uitgegaan dat voor volwassenen vanaf een drempelwaarde van 450 ms voor mannen of 470 ms voor vrouwen een QTverlenging kan optreden. [10,11] Voor kinderen voor de puberteit ligt de grens tussen ms. [12,13] Een QTc-interval Figuur 1.3 Normaal ECG VS. ECG met verlengd QT-interval [105] vanaf 500 ms wordt als een abnormale, significante en klinisch relevante QT-verlenging beschouwd. [14 16] Gelijkaardige richtlijnen worden dan ook gehanteerd door de EMA [4] en FDA [3]. Een verlengd QTc-interval zoals weergegeven in Figuur 1.3, is kenmerkend voor het lange-qtintervalsyndroom of LQTS. Het LQTS kan zich onder 2 vormen uiten: enerzijds het aangeboren of congenitaal lange-qt-intervalsyndroom (clqts) en anderzijds het verworven of acquired lange QT-intervalsyndroom (alqts). [17,18] Om te diagnosticeren of een patiënt lijdt aan clqts moet voldaan worden aan bepaalde voorwaarden zoals het vast stellen van een QTc-interval van meer dan 500 ms, zonder dat hiervoor een mogelijke oorzaak te vinden is. Anderzijds kan een normaal QTc-interval gepaard gaan met een mutatie in genen die coderen voor natrium-, calcium- en/of kaliumkanalen in het celmembraan van de hartspier. Al 13 genen waarin deze mutaties zich voordoen zijn geïdentificeerd, met als meest voorkomende het KCNQ1-gen (=LQT-1 subtype), het KCNH2-gen of herg-(human ether-a-go-go related) gen volgens de oude terminologie (=LQT-2 subtype) en het SCN5A-gen (=LQT-3 subtype). [19 22] Het KCNQ1-gen codeert voor eiwitten van het kaliumkanaal waardoor de I Kscomponent van de rectificerende kaliumstroom loopt, terwijl het KCNH2-gen in verband wordt gebracht met het kaliumkanaal voor de I Kr-component. Het SCN5A-gen is van belang voor een natriumkanaal. Mutaties in deze genen kunnen resulteren in een vertraagde repolarisatie doordat de kanalen moeizamer openen en hierdoor minder stroom kan passeren. [20,22] Patiënten met het LQT-1 subtype krijgen te kampen met klachten bij inspanning en stress, anders dan het LQT-3 subtype waarbij symptomen eerder optreden in rust. De triggers voor het LQT-2 subtype zijn 3

14 geluidsprikkels en emotionele stress. Daarnaast kunnen deze subtypes ook van elkaar onderscheiden worden a.d.h.v. kenmerkende veranderingen in het ECG en de manier waarop de hartritmestoornis ontstaat. [20,23] In tegenstelling tot clqts wordt het verworven LQTS uitgelokt door verschillende factoren zoals comorbiditeit, elektrolietstoornissen, medicatie en geneesmiddeleninteracties. [17,18] Hieronder wordt druginduced lange-qt-syndroom of dilqts gecategoriseerd aangezien geneesmiddelen één van de belangrijkste oorzaak is van alqts. [23 25] Het verworven LQTS wordt beschouwd als een onderontwikkelde vorm of forme fruste van clqts. Een stille mutatie doet zich voor in één van de bovenvermelde genen en komt pas tot uiting wanneer de patiënt wordt blootgesteld aan meerdere uitlokkende elementen. Dit fenomeen is te verklaren als het gereduceerd repolarisatie reserve. Een gezond hart berust op vele mechanismen die de repolarisatie in stand houden en als het ware een reserve opbouwen. Hiertoe dragen vooral de I Kr- en I Ks-component van de kaliumstroom bij. Enerzijds zal één ernstige modificatie in één van de genen die codeert voor een belangrijke component van de repolarisatie stroom, een zeldzaam afwijkend fenotype teweegbrengen zoals bij clqts. Waar anderzijds een polymorfisme in het gen leidt tot een veelvoorkomend subklinisch fenotype waarbij bijvoorbeeld een klein verlies van de I Ks-component kan optreden. Dit komt echter pas tot expressie wanneer de patiënt onderhevig is aan meerdere risicofactoren. Onder andere bij inname van meerdere QT-verlengende geneesmiddelen die de I Kr-component inhiberen, waardoor deze niet meer kan compenseren voor het verlies van de I Ks-component en een verlenging van het QT-interval zich zal voordoen. [1,26 28] Dit verschijnsel is dan ook de verklaring waarom bij de studie van een groot aantal patiënten een potentieel gevaarlijk QT-verlengend geneesmiddel niet altijd opgespoord kan worden. [5,28] Aangezien beide condities gerelateerd zijn, werd het electrocardiografisch distingeren van clqts en alqts lang als onmogelijk geacht. Recent werd ontdekt dat dit kan op basis van de T-top. [29] De meeste patiënten die lijden aan het LQTS ervaren dit als asymptomatisch. 4

15 1.2. DIAGNOSE Standaard 12- lead ECG De diagnose van een QT-interval verlenging of LQTS wordt het vaakst gesteld door het afnemen van een standaard 12lead ECG[10,14,21] via het plaatsen van tien elektroden over het gehele lichaam. Concreet wordt één op elke pols en enkel geplaatst, en nog zes andere precordiaal (V1-V6). Er kunnen twee soorten leads of afleidingen opgetekend worden. Enerzijds de Figuur 1.4: precordiale afleidingen en negen unipolaire afleidingen zoals weergeven in Figuur 1.4 die de unipolaire afleidingen[6] variatie in potentiaal meten voor één enkele elektrode ten opzichte van een constante referentiepotentiaal bekomen door de gemiddelden van de potentialen aan de rechter pols (avr), linker pols (avl) en linker enkel (avf) en de zes precordiale afleidingen. Anderzijds de bipolaire afleidingen zoals weergeven in Figuur 1.5 waarbij het potentiaalverschil tussen een positieve en een negatieve elektrode wordt gemeten. Hierdoor worden drie bipolaire afleidingen verkregen: lead I (RA-LA), lead II (RA-LL) en lead III (LL-LA). Het juist positioneren van de tien elektroden is Figuur 1.5: bipolaire afleidingen[6] van cruciaal belang om de 12 golfvormen te bekomen om daaruit een correct ECG af te leiden. [6,30,31] Manueel kan het QT-interval gemeten worden in lead II en V5 of V6 afhankelijk van welke de langste waarde heeft. Tegenwoordig wordt dit berekend met behulp van automatische algoritmes. Belangrijk hierbij is dat telkens dezelfde software gehanteerd wordt. Aangezien de verschillende fabrikanten gebruik maken van andere algoritmes.[10,32] Nazicht en bevestiging van het QT/QTc interval door een cardioloog is ook aangewezen. Een voorbeeld ECG uit het elektronisch patiëntendossier (EPD) wordt weergegeven in Bijlage EPIDEMIOLOGIE Het congenitaal lange-qt-syndroom is een zeldzame aandoening waarvoor geschat wordt dat de prevalentie 1/2500 personen bedraagt. De patiënten die aan dit syndroom lijden zijn jonger dan patiënten met de verworven vorm. Daarnaast is de incidentie van het alqts vele malen hoger dan dat van clqts. De exacte 5

16 incidentie en prevalentie van alqts worden op heden nog onderzocht. Gekend is dat QT-verlenging vaker voorkomt bij vrouwen en ouderen. Een significante verlenging van het QTc-interval doet zich vaak voor bij gehospitaliseerde patiënten. [15,33,34] 1.4. RISICOFACTOREN Demografische risicofactoren Naast de hartfrequentie, is de lengte van het QT-interval ook sterk afhankelijk van het geslacht en de leeftijd. [23,33] Vrouwen hebben in vergelijking met mannen een belangrijke predispositie voor QT-verlenging. Dit is deels toe te schrijven aan de invloed die geslachtshormonen uitoefenen op de densiteit van kalium- en calciumkanalen in het myocard. [33,35,36] Estradiol zou intstaat zijn tot inhibitie van de L-type calciumstroom (I CaL), de inwaartse kaliumstroom (I K1), de transiënte uitwaartse kaliumstroom (I to) maar ook I Kr en I Ks. Vooral deze laatste twee componenten zijn de reden voor de langere repolarisatieduur die estradiol uitlokt. [36] Testosteron of dihydrotestosteron heeft effect op de I cal-, I Kr- en I Ks-componenten wat een verkort QTinterval als resultaat heeft. [36,37] Progesteron zorgt voor deze verkorting in vrouwen. Daarnaast zal het follikel stimulerend hormoon of FSH in beide geslachten voor extensie van de repolarisatieduur zorgen. [37] Het meer voorkomen van clqts bij vrouwen zou partieel te wijten zijn aan het feit dat de allelen voor deze aandoening vaker worden overgeërfd door dochters. De aanleg voor dilqts bij vrouwen zou gedeeltelijk veroorzaakt worden door een verschil in de activiteit van de membraan transporters en cytochroom P450 enzymen aanwezig in de hartspier. [35] Hierin zou ook een rol weggelegd zijn voor de geslachtshormonen. [36,37] Welke mechanismen nog aan de basis liggen van dit geslachtelijk verschil en hoe dit allemaal precies tot stand komt, is tot op heden nog niet volledig opgehelderd. Deze ongelijkheid uit zich het meest tijdens de periode tussen adolescentie en een ouderdom van 50 jaar, de leeftijd waar vrouwen gemiddeld de menopauze bereiken. Vanaf de puberteit doet zich namelijk een stijging van het QT-interval voor bij mannen door een daling van het testosterongehalte. Bijgevolg is vanaf een leeftijd van 50 jaar het verschil tussen de QT-intervallen van mannen en vrouwen kleiner. [38] Daarenboven stijgt bij het verouderingsproces de kans op myocardiale fibrose, de moleculaire determinanten die het QT- 6

17 interval bepalen ondergaan veranderingen en wijzigingen in hoeveelheid orthosympatische en parasympatische tonus kunnen aanleiding geven tot een langere repolarisatieduur. [11,39] Evenzeer blijkt er ook een associatie te zijn tussen QT-verlenging en obesitas, beide onlosmakelijk verbonden met een verhoogde mortaliteit. Een verhoogde body mass index (BMI) is een risicofactor voor cardiomyopathie waarbij hypertrofie, fibrose en infiltratie van vet in de cellen zich manifesteert. Niettemin vergt dit verband nog verder onderzoek. [40,41] Ongezonde gewoontes zoals roken en alcohol werden ook gekoppeld aan QT-interval verlenging. [42,43] Hoge dosissen nicotine veroorzaken dit waarschijnlijk door een stijging van serum catecholamines en inhibitie van inwaartse kaliumkanalen. Terwijl koolstofmonoxide (CO) er voor zorgt dat ventriculaire fibrillatie makkelijker wordt uitgelokt. In combinatie ontstaat nog extra inductie van aritmie door fibrose wat uiteindelijk leidt tot structurele remodellering van het myocard. [42] Echter blijkt voor alcohol geen evidentie te zijn. [44] Elektrolietstoornissen Verstoring van de kalium-, magnesium- en calciumspiegel wordt ook aanzien als potentiële uitlokkende factoren. [14,19,20] Een extracellulair kaliumgehalte lager dan 3.5 mmol/l wekt een hyperpolarisatie van de myocardiale celmembranen op, resulterend in een verlaagde I Kr-stroom. Hypomagnesiëmie geeft aanleiding tot Early After Depolarizations of EAD s en treedt vaak gelijktijdig op met hypokaliëmie. Hypocalciëmie lokt een langere plateaufase van de actiepotentiaal uit. [20] Kortom allen dragen bij tot een verlengde repolarisatie, maar hypokaliëmie blijkt de elektrolietstoornis te zijn met de grootste invloed op QT verlenging en daardoor ook één van de belangrijkste risicofactoren. [45,46] Comorbiditeit Zowel cardiale als niet-cardiale ziektes worden geassocieerd met QT-interval verlenging. Structurele hartaandoeningen zoals cardiomyopathie, hartfalen en linkerventrikelhypertrofie (LVH) kunnen QT-verlenging initiëren. [47 50] Hartspierziekte kent vele varianten: gedilateerde, hypertrofe, restrictieve, ischemische, noncompactie-, aritmogene rechterventrikel en Takotsubo cardiomyopathie. [51,52] Alhoewel de mechanismes voor cardiomyopathie en hartfalen onduidelijk blijven, is QT-verlenging vermoedelijk toe te schrijven aan beschadiging van het myocard en hypoxie wat leidt tot een daling van de ventriculaire functie. [48] 7

18 Patiënten met linkerventrikelhypertrofie (LVH) veroorzaakt door excessieve belasting van het hart en hartfalen ondergaan een downregulatie van calciumkanalen en een upregulatie van kaliumkanalen. Hierbij treedt elektrische remodeling op die zich het meest uit op de duur van het ventriculaire gedeelte van de actiepotentiaal. [53] Een correlatie blijkt ook weggelegd voor de frequent voorkomende cardiovasculaire risicofactor hypertensie. [54] Hoge bloeddruk draagt namelijk bij tot aantasting van het hart waarbij LVH, hartfalen of infarct kan ontstaan. [55] Aritmie met name bradycardie (<50 slagen/min) beïnvloedt het QT-interval doordat het een afname van de kalium efflux tijdens de repolarisatiefase veroorzaakt. [56] Daarnaast blijkt het gehalte aan C-reactief proteïne (CRP) dat een inflammatoire biomerker is voor cardiovasculaire aandoeningen, ook gecorreleerd met een verlengd QT-interval. [57] Daartegenover staan een tal van niet-cardiale ziektes zoals diabetes, schildklierstoornis, neurologische aandoeningen, leverfalen Hyperglycemie zet een cascade aan enzymatische reacties in gang. Als eerste wordt proteïne kinase C geactiveerd die er voor zorgt dat synthese en vrijstelling van stikstofmonoxide (NO) afneemt. Hierdoor ondergaat het Na +,K + -ATPase en allicht ook Ca 2+ -ATPase activiteitsdaling met respectievelijk gevolgen voor het actieve transport van enerzijds kalium en natrium waardoor het handhaven van de basale membraanpotentiaal in het gedrang komt of anderzijds stijging van de calcium influx waaruit QT-interval vergroting volgt. [58] Insulineresistentie ligt ten gronde aan fosfatidylinositol 3-kinase (PI3K) activiteitsdaling, een enzym dat instaat voor de regulatie van de actiepotentiaalduur in de hartspiercellen a.d.h.v. ionstromen zoals de persistente natriumstroom (I Na). Naast het feit dat diabetes een prominente risicofactor voor hart-en vaatziekten is, heeft het kortom ook een achtbare invloed op verschillende cardiale ionstromen. [59,60] Ook schildklierstoornis wordt in verband gebracht met een verlengd QT-interval. Hypothyreoïdie wordt gecorreleerd met QT-interval verlenging, terwijl er voor hyperthyreoïdie geen eenduidigheid bestaat. [61,62] Wellicht zou een overmatige hoeveelheid schildklierhormonen de intracellulaire kaliumconcentratie laten stijgen met een hyperpolarisatie van het celmembraan als gevolg. [62] Het exacte effect van tri-joodthyronine (T3) en thyroxine (T4) op de repolarisatie is tot op heden ongekend. [62,63] Een brede waaier aan neurologische aandoeningen wordt ook gerapporteerd als mogelijke oorzaak voor toename van het QT-interval. [44,64] Epilepsie kent als mogelijke onderliggende werking een upregulatie van 8

19 de neuronale natriumkanalen met invloed op de natriumstroom in het hart, zoals zich ook in de hersenen voordoet. [65] Mede bestaat er beperkte evidentie voor frequent voorkomende aandoeningen zoals obstructief slaapapneu syndroom (OSAS) [66,67], Ziekte van Parkinson [68,69], migraine [70] en cerebrovasculair accident (CVA) [71]. Ongeacht de vele associaties tussen bepaalde ziektes en het QT-interval, is het gebrek aan kwantiteit van harde evidentie groot en is verder onderzoek essentieel Geneesmiddelen Een QT-verlenging is één van de bijwerkingen die het meest aanleiding geeft tot strenge restricties en het uit de handel nemen van geneesmiddelen [72,73], dit kan verklaard worden doordat sommige medicatie proaritmogeen is. Ze beschikken over het vermogen om hartritmestoornissen op te wekken. Het mechanisme van de meeste geneesmiddelen die QT-verlenging induceren berust op het feit dat ze de I Kr-kaliumkanalen gecodeerd door het KCNH2-gen blokkeren. Dit resulteert in inhibitie van de I Kr-component van de vertraagde rectificerende kaliumstroom waardoor de initiatie van de repolarisatiefase vertraagd en het QT-interval verlengd wordt. De reden waarom deze kaliumkanalen zo gevoelig zijn voor blokkering door bepaalde geneesmiddelen is terug te vinden in hun structuur. Ten eerste ontstaat er een bindingsplaats met hoge affiniteit voor een groot aantal geneesmiddelen door aanwezigheid van polaire aromatische aminozuren in de centrale holte van de kanaalporie. Ten tweede onderscheidt het zich ook van andere kaliumkanalen door de afwezigheid van twee prolines in de helix van de porie wat van belang is voor het innestelen van volumineuze kanaalblokkers. [27,74] Het farmacologische effect kan ook verklaard worden door het feit dat deze geneesmiddelen de intrinsieke transmurale heterogeniteit van de repolarisatie verhogen of verlagen. Met andere woorden, er bestaat een ongelijkmatige densiteit van de verschillende ionkanalen, met als gevolg een gewijzigde actiepotentiaalduur in de verschillende soorten hartspiercellen. Geneesmiddelen die selectieve I Kr-component blokkers zijn, induceren meer heterogeniteit dan geneesmiddelen die eerder een homogene extensie van de actiepotentiaal tot stand brengen door ook in te werken op andere ionkanalen. Dit verklaart waarom I Krantagonisten waarbij QT-verlenging optreedt, in verschillende mate een pro-aritmogeen effect kunnen uitlokken. De exacte mechanismen voor allerhande geneesmiddelen zijn tot op heden nog niet volledig opgeklaard. [75,76] 9

20 Inzake cardiale medicatie wordt deze bijwerking vooral aangetroffen bij de klasse Ia, Ic en III antiaritmica. Hun werking berust namelijk op het wijzigen van het hartritme. Klasse Ia antiaritmica, inhiberen kalium efflux en natrium influx. Potente I Kr-blokkers zoals amiodarone en sotalol behoren tot klasse III. Hun effect is sterk dosisafhankelijk en het grootste risico op verlenging wordt gezien wanneer inname gepaard gaat met sinusbradycardie. Slechts zelden treedt bij amiodarone een ernstige aritmie op doordat het zoals bovenvermeld de actiepotentiaal homogeen verlengd. Minder frequent wordt klasse Ic antiaritmica vermeld aangezien die enkel de natrium influx blokkeert. [23,75,77] Daartegenover staan de antipsychotica, antidepressiva, anti-emetica, antibiotica met name fluorochinolonen en macroliden, antimycotica hoofdzakelijk de azolen en antitumorale geneesmiddelen. Echter zijn vaak meerdere risicofactoren nodig vooraleer non-cardiale geneesmiddelen TdP uitlokken. [78] Algemeen blijken medicijnen de belangrijkste veroorzakers van QTc-interval verlenging. [25] Een oplijsting op basis van evidentie werd opgesteld door The Arizona Center for Education and Research on Therapeutics (AZCERT) en is beschikbaar via Hiervoor werd een risico-stratificatie process ontwikkeld, ook wel Adverse Drug Event Causality Analysis (ADECA) genoemd. Aan de hand van dit systeem worden wetenschappelijke artikels uit gepubliceerde medische literatuur, informatie uit de officiële bijsluiter, rapporten die via de website worden ingediend en gegevens uit het FDA s Adverse Event Reporting System (AERS) geanalyseerd en gemonitord. Het toewijzen van een geneesmiddel aan één van de vier lijsten berust op het relatieve potentieel om een ECG te wijzigen (QT-verlenging) en/of een levensgevaarlijke ventriculaire aritmie te veroorzaken. [79] Lijst 1 geeft geneesmiddelen weer met een bewezen QT-verlenging en risico op TdP. Geneesmiddelen op lijst 2 veroorzaken QT-verlenging, maar er is onvoldoende evidentie dat het ook effectief het risico op TdP verhoogd. Geneesmiddelen die slechts QT-verlenging en TdP teweegbrengen in aanwezigheid van risicofactoren, werden opgenomen in lijst 3. Daarnaast bestaat er ook een vierde lijst die alle geneesmiddelen opneemt die moeten vermeden worden bij patiënten die lijden aan clqts. Deze lijst omvat alle voorgaande lijsten en bevat ook geneesmiddelen die niet met zekerheid QT-verlenging veroorzaken maar een speciaal risico vormen via andere acties. [80] Een aangepaste lijst voor de geneesmiddelen die beschikbaar zijn op de Belgische markt wordt weergegeven in Bijlage 2. 10

21 Interacties QT-verlenging kan zowel het resultaat zijn van farmacokinetische als farmacodynamische interacties. Op farmacokinetisch vlak is vooral van belang dat het risico op QT-verlenging dosisafhankelijk wordt geacht. Intraveneuze toediening zorgt voor hoge plasmaconcentraties van een QT-verlengend geneesmiddel waardoor dit ook als een risicofactor beschouwd kan worden. Een wijziging in absorptie kan ook te wijten zijn aan polymorfismen of interacties in transporters zoals p-glycoproteïne die instaat voor de efflux van geneesmiddelen. Een verhoogde plasmaconcentratie kan ook te wijten zijn aan variatie in distributie door bepaalde ziektebeelden zoals dehydratie, verandering in proteïnebinding, hartfalen, oedemen [75,77,81] Doch worden de meeste interacties uitgelokt door inhibitie of inductie van cytochroom P450 enzymen (CYP450) in de lever, aangezien veel QT-verlengende geneesmiddelen gemetaboliseerd worden door CYP2D6, CYP3A4/5 en CYP2C9. Enerzijds zal bij simultane inname van een QT-verlengend geneesmiddel gemetaboliseerd door de betreffende CYP-enzymen en een CYP450-inhibitor het metabolisme onderdrukt worden. Hierdoor zullen de plasmaconcentraties stijgen en wordt het risico op QT-verlenging groter. Anderzijds kan via inductie een grotere hoeveelheid van een QT-verlengende metaboliet gegenereerd worden. Dit is bijvoorbeeld het geval voor paliperdone, de metaboliet van respiridone. [82] Bovendien kan een single nucleotide polymorfisme (SNP) in een bepaald CYP450 enzym er voor zorgen dat een patiënt voor een gegeven geneesmiddel een slow/poor of (ultra) rapid-metabolizer is. [74,83] Nier-of leverinsufficiëntie en inname van voor deze organen toxische geneesmiddelen kan dan weer een belangrijke invloed hebben op de eliminatie van deze potentieel gevaarlijke geneesmiddelen. Algemeen kan voor farmacokinetische interacties gesteld worden dat alle invloeden die resulteren in een hogere plasmaconcentraties van het geneesmiddel, leiden tot een verhoogd risico op QT-verlenging. Farmacodynamische interacties komen tot stand door gelijktijdige inname van twee of meerdere QTverlengende geneesmiddelen wat resulteert in een additief of synergistisch effect. Daarnaast kan concomitante toediening van QT-verlengende medicatie en een geneesmiddel dat elektrolietstoornissen veroorzaakt, leiden tot ernstige gevolgen. Dit is het geval voor lis-en thiazidediuretica, amfotericine B, β! - agonisten en insuline die aanleiding kunnen geven tot hypokaliëmie. Mede zorgt intensief gebruik van protonpomp-inhibitoren voor een verstoring van de kalium- en/of magnesiumspiegels. Daarnaast kan braken en diarree lijden tot dehydratatie en elektrolietstoornissen waardoor de QT-verlengende effecten van anti- 11

22 emetica en antibiotica geïnduceerd worden. Als laatste kunnen bradycardiserende middelen zoals β-blokkers, ivrabradine en cholinesterase-inhibitoren ook QT-verlenging veroorzaken. [75,84] Sommige geneesmiddelen zoals macroliden en azolen bezitten de eigenschap om zowel een farmacokinetische als een farmacodynamische interactie te veroorzaken door gelijktijdige inhibitie van I Krkanalen en CYP450 enzymen. [75] 1.5. GEVOLGEN Torsade de Pointes (TdP) Een QTc-interval van meer dan 500 ms is een risicofactor voor het ontwikkelen van Torsade de Pointes (TdP), een polymorfe ventrikeltachycardie. Echter blijkt de relatie niet eenduidig en eerder kwalitatief. Algemeen kan aangenomen worden dat als de uitgangswaarde van het QT-interval reeds sterk verhoogd is, slechts een geringe verlenging van het QT-interval al een trigger kan zijn. [15,85] Het evolueren van QT-verlenging naar TdP berust op elektrische instabiliteit doordat de repolarisatiefase qua duur langer is en verschilt in de verschillende hartcellagen. Dit leidt tot een heterogene duur van de actiepotentiaal. Hoe langer de actiepotentiaal, hoe groter de kans op het onstaan van Early After Depolarizations (EAD). Deze spontane depolarisaties ontstaan door de reactivatie van inwaartse stromen (van vooral calciumionen) die aanleiding geven tot nieuwe depolarisaties vooraleer de celmembraanpotentiaal volledig is teruggekeerd naar de rustpotentiaal. Extrasystolen of premature ventriculaire complexen (PVC) komen tot stand bij een plotselinge (relatieve) pauze in het hartritme. Dit verlaagt de drempelwaarde voor de transformatie van EAD s naar volwaardige depolarisaties. Bij voldoende heterogeniteit van de repolarisatieduur in de myocardcellen, wordt de geleiding van PVC s in sommige richtingen geblokkeerd. Hierdoor wordt het re-entry fenomeen veroorzaakt waarbij dezelfde impuls terugkeert naar een reeds geactiveerde zone in de hartspier. Dit vormt de initiatie voor TdP. [85,86] Deze ventrikelritmestoornis treedt meestal op bij een frequentie van bpm. Hierbij is de hartslag hoog genoeg om bewustijnsverlies uit te lokken, wat kan leiden tot korte afwezigheid of absence of een epileptisch insult. Anderzijds wordt TdP ook gekenmerkt door palpitaties en duizeligheid. [20] Echter kan TdP op basis van deze symptomen niet gedifferentieerd worden van andere tachyaritmieën. Daarentegen kan TdP wel onderscheiden aan de hand van het karakteristieke 12

23 elektrocardiografische patroon zoals weergegeven in Figuur 1.6. Voorafgaand kunnen cycli met verlengde QTcintervallen van meer dan 600 ms waargenomen worden waarbij het T-U complex vervormd kan zijn. De initiatie van TdP wordt typisch weergegeven als een kort-lang-kort patroon van RR-interval cycli. Dit patroon bestaat uit een PVC gevolgd door een pauze in het hartritme met daarna opnieuw een PVC die typisch dicht bij de top van het verstoorde T-U complex ligt. Deze RR-interval cycli zijn typerend langer dan de daaropvolgende cycli, dit wordt ook wel het warm-up fenomeen genoemd. Als laatste treedt er twisting op van het QRScomplex om de isoelektrische basislijn zoals weergegeven door * in Figuur 1.6. [15,76] Figuur 1.6: Initiatie van TdP zichtbaar op het standaard 12-lead ECG [15] Het resulteren van QT-verlenging in TdP is uitzonderlijk en sterk afhankelijk van de reeds eerder vermelde risicofactoren. De incidentie van TdP is moeilijk te bepalen doordat de aritmie maar kortstondig optreedt waardoor soms geen accurate diagnose aan de hand van een ECG kan gesteld worden. Bovendien is in geval van geneesmiddel geïnduceerde TdP de incidentie afhankelijk van het relatief risico van de voorgeschreven geneesmiddelen en hoe frequent ze worden ingenomen. [84] Torsade de Pointes komt vaker voor bij gehospitaliseerde dan ambulante patiënten omdat ze meer onderliggende risicofactoren hebben dan alleen QT-verlengende medicatie. [34] Specifiek voor dilqts is het risico op TdP hoger bij gebruik van antiaritmica. [87] Sudden Cardiac Death (SCD) of Sudden Cardiac Arrest (SCA) Over het algemeen zijn Torsade de Pointes spontaan zelflimiterend maar in het slechtste geval kunnen ze uitmonden in ventrikelfibrilleren. Hierdoor verliest het hart zijn pompfunctie en wanneer niet wordt ingegrepen, resulteert dit in plotse hartdood, sudden cardiac death (SCD) of sudden cardiac arrest (SCA). [77] 13

24 In de literatuur wordt SCD gedefinieerd als merkbare natuurlijke dood toe te schrijven aan een cardiale oorzaak, aangekondigd door plots bewustzijnsverlies binnen één uur na aanvang van acute symptomen of onmerkbare en onverwachte dood van iemand met een stabiele medische conditie. [88] Acute ventriculaire tachyaritimieën staan in voor 80-85% van de gevallen van SCD. Daarenboven is plotselinge hartdood één van s werelds meest voorkomende doodsoorzaken. [89] Echter is het moeilijk na te gaan of SCD werd veroorzaakt door TdP want vaak kan geen ECG afgenomen worden vooraleer de patiënt sterft. [84] 1.6. BEHANDELING Verschillende instanties stelden samen aanbevelingen op voor therapeutische interventies bij diagnose van LQTS. Enerzijds the American College of Cardiology (ACC), The American Heart Association (AHA) en the European Society of Cardiology (ESC) en anderzijds the European Heart Rhythm Association (EHRA), the Heart Rhythm Society (HRS) en the Asia Pacific Heart Rhythm Society (APHRS). De meeste richtlijnen focussen zich op congenitaal LQTS met uitzondering van ACC, AHA en ESC waarbij ook adviezen omtrent geneesmiddel geïnduceerde LQTS worden meegedeeld. [21,90,91] Hierin wordt onder andere beschreven om de levensstijl van deze patiënten aan te passen door bij diagnose van clqts QT-verlengende geneesmiddelen te vermijden en bij dilqts de oorzakelijke medicatie te staken. Risicofactoren (vooral elektrolietstoornissen en bradycardie) moeten gecontroleerd en eventueel genormaliseerd worden. Experten raden de inname van β-blokkers exclusief sotalol aan bij patiënten die lijden aan het clqts. Voor hoog risicopatiënten kan ook overwogen worden om een implanteerbare cardioverter defibrillator (ICD) te plaatsen of een linker cardiale sympathische denervatie (LCSD) uit te voeren. Patiënten die lijden aan geneesmiddel geïnduceerde TdP moeten intraveneus magnesium toegediend krijgen om het hartritme op peil te houden. In geval van recidief TdP wordt isoprenaline of de implantatie van een pacemaker geadviseerd. Isoprenaline is een β-agonist die de hartslagfrequentie verhoogt en hierdoor de bradycardie en pauzes in het hartritme aanpakt. 14

25 Opvallend is dat er geen algemene richtlijnen bestaan voor het behandelen van alqts. Een mogelijke verklaring hiervoor is het feit dat geneesmiddelen de belangrijkste oorzaak zijn van alqts. [25] 1.7. ROL APOTHEKER IN PREVENTIE QT-VERLENGING Preventie Het is niet verantwoord om patiënten bloot te stellen aan een hoger risico op potentieel dodelijke hartritmestoornissen door inname van medicatie voor alledaagse klachten. Daarom beschrijven verschillende organisaties zoals Health Base, Domus Medica en het Belgisch Centrum voor Farmacotherapeutische Informatie (BCFI) voorzorgsmaatregelen i.v.m. de bijwerking QT-verlenging. Hierbij wordt geen onderscheid gemaakt tussen patiënten met het aangeboren of verworven syndroom. De arts en apotheker spelen een belangrijke rol in het naleven van deze voorzorgen en het identificeren van mogelijke risicofactoren. [1,23,76,78] Volgens de opgetekende maatregelen is het gebruik van QT-verlengende geneesmiddelen absoluut gecontra-indiceerd voor patiënten waarbij LQTS werd gediagnosticeerd, patiënten met een voorgeschiedenis van QT-verlenging met of zonder hartritmestoornissen of patiënten uit families waar plotse dood bij mensen jonger dan 40 jaar voorkomt en ECG afname een verlengd QT-interval bevestigd. Daarnaast wordt aanbevolen om volgende combinaties te vermijden: combinatie van twee of meer QT-verlengende geneesmiddelen, combinatie van een QT-verlengend geneesmiddel met medicatie die het metabolisme beïnvloedt en combinatie van QT-verlengende middelen met medicatie die elektrolietstoornissen kunnen induceren zoals diuretica. Daarnaast wordt aanbevolen om de nierfunctie te evalureren vooraleer een antiaritmica (inclusief sotalol) wordt toegediend. Daarenboven hoort zowel vooraf als na enkele dagen gebruik van antiartimica een ECG te worden afgenomen. Echter wanneer een bepaald geneesmiddel of combinatie van geneesmiddelen toch als noodzakelijk wordt geacht voor een risicopatiënt, moet voorafgaand het QT-interval gecontroleerd worden a.d.h.v. een ECG afname. De patiënt moet attent worden gemaakt op mogelijke verdachte klachten gerelateerd aan hartritmestoornissen zoals duizeligheid, palpitaties en syncope en aangespoord worden om in dat geval meteen zijn of haar arts te verwittigen. Van zodra deze verdachte symptomen optreden moet een ECG afgenomen worden. Dit kan eventueel gepaard gaan met het stopzetten van de geneesmiddeltherapie of hospitalisatie om de onderliggende reden te achterhalen. 15

26 Volgens de AHA wordt ECG monitoring aangeraden aan gehospitaliseerde patiënten bij wie een geneesmiddel wordt opgestart dat potentieel TdP kan veroorzaken, een overdosis met een potentieel proaritmogeen geneesmiddel wordt vastgesteld, initiatie van bradycardie of ernstige hypokaliëmie en hypomagnesiëmie zich voordoet. [15] RISQ-PATH score/model Ondanks het feit dat QT-verlenging slechts zelden evolueert tot TdP en plotse hartdood, is het opvolgen van de voorgestelde maatregelen niet onbelangrijk. Geneesmiddelen die het QT-interval kunnen verlengen maken namelijk een groot deel uit van de farmaceutische markt en worden dagelijks door een aanzienlijk aantal patiënten ingenomen. Elke risicopatiënt systematisch monitoren via ECG bij het opstarten van een geneesmiddel met QT-verlengende eigenschappen is onhaalbaar. In de literatuur worden vaak (hoog) risicopatiënten of een hoger risico bij meerdere risicofactoren vermeld, maar dit wordt meestal niet gedefinieerd of gekwantificeerd. Hierdoor is het niet altijd duidelijk wanneer nu precies actie moet worden ondernomen. Om die reden werd aan de Universiteit van Leuven de RISQ-PATH scores en het RISQ-PATH model ontwikkeld. Aan de hand van deze score kan een differentiatie gemaakt worden tussen patiënten met een hoog en laag risico op QT-verlenging en voorspelling van een QT-verlenging QTc 450( )/470( ) ms. [2,92] Eerdere ontwikkelde scores betreffen de pro-qtc score en een specifieke risico score voor patiënten op intensieve zorgen met cardiale problemen. De pro-qtc score die het risico op mortaliteit weergeeft, maakt geen onderscheid in waarde voor de verschillende risicofactoren. Daarentegen kent de specifieke score voor cardiovasculaire patiënten wel een differentiatie a.d.h.v. een eigen uitgevoerde observationele studie. Hoewel deze scores op kwantitatief vlak niet volmaakt zijn en niet bruikbaar worden geacht in de alledaagse klinische praktijk, opende dit de deuren voor onderzoek naar nieuwe systemen zoals de RISQ-PATH score. [87,92,93] Voorafgaand aan de ontwikkeling van de score, werd een systematische review opgezet van observationele studies risicofactoren i.v.m. QT-verlenging beschrijven. De evidentie per risicofactor werd beoordeeld naargelang hoeveelheid en sterkte van het bewijs. [44] Punten werden toegekend volgens het niveau van evidentie waarbij: zeer sterke evidentie = 6 punten, sterke evidentie = 3 punten, gemiddelde evidentie = 1 punt en lage evidentie = 0.5 punt. [92] 16

27 Er werd ook rekening gehouden met QT-verlengende geneesmiddelen aan de hand van de Crediblemeds lijsten opgesteld door AZCERT. [80] Geneesmiddelen uit lijst 1, 2 en 3 krijgen respectievelijk 3, 0.5 en 0.25 punten toegewezen. De bijgevoegde geneesmiddelen uit lijst 4 werden niet in rekening gebracht. [92] Een eerste versie van de RISQ-PATH score kon met succes patiënten selecteren die geen verlengd QTcinterval ontwikkelden maar slechts gedeeltelijk een verlengd QTc-interval in een follow-up ECG voorspellen. Daarna werd de modified RISQ-PATH score weergegeven in Tabel 1.2 opgesteld die hoog risicopatiënten kon selecteren waarbij monitoring of een alternatief geneesmiddel is aangewezen. Finaal werd na optimalisatie de preliminary RISQ-PATH score verkregen zoals geïllustreerd in Tabel 1.2. [2,92] Tabel 1.2: modified en preliminary RISQ-PATH score [2] Risicofactoren modified RISQ-PATH score preliminary RISQ-PATH score Leeftijd 65 jaar Vrouwelijk geslacht Roken 3 / BMI 30 kg/m (ischemische) cardiomyopathie Hypertensie (Ischemische) cardiomyopathie en/of hypertensie Aritmie Verlengd QTc ( 450( )/470( ) ms) op een vorig ECG 3 3 / 3 6 / / Schildklierstoornis Leverfalen Neurologische aandoening Diabetes Kalium 3.5 mmol/l Calcium >2.15 mmol/l CRP >5 mg/l egfr via CKD-EPI 30 ml/min Verhoogd creatinine ( > 1.15 mg/dl, > 0.95 mg/dl) Voor elk geneesmiddel uit lijst 1 van Crediblemeds Voor elk geneesmiddel uit lijst 2 van Crediblemeds Voor elk geneesmiddel uit lijst 3 van Crediblemeds TOTAAL 3 / / / / / per geneesmiddel 0.5 per geneesmiddel 0.25 per geneesmiddel Maximum 35 punten + som QTverlengende geneesmiddelen / 3 per geneesmiddel 0.5 per geneesmiddel 0.25 per geneesmiddel Maximum 34.5 punten + som QTverlengende geneesmiddelen Met oog op implementatie in een clinical decision support system (CDSS) en in rekening brengen van ontbrekende gegevens, werd via meervoudige logistische regressie een algoritme (Vergelijking 1.7) ontwikkeld. Dit RISQ-PATH model kan gebruikt worden om een QT-alert te genereren gebaseerd op een QTc-interval uit een vorig ECG en specifieke risicofactoren weergegeven in Tabel 1.3, bij een voorschrift van een QT-verlengend geneesmiddel uit Crediblemeds lijst 1. [2] 17

28 π X =!!!!!! (1.7) waarin µ = (0.192*x1)+(2.096*x2)+(2.368*x3)+(0.682*x4)+(0.091*x5)+(0.053*x6)+(0.332*x7)+ (0.553*x8)+(-0.066*x9)+(0.509*x10)+(-0.565*x11)+(0.419*x12)+(0.480*x13)+(0.124*x14)+ (0.298*x15)+(0.802*x16)+ (1.121*x17)+(0.141*x18)+(0.088*x19)+(0.064*x20) Tabel 1.3: RISQ-PATH model [2] Risicofactor Regressiecoëfficiënt x1 Beschikbaarheid van vorig ECG x2 QTc op vorig ECG 450( )/470( ) ms en <500ms x3 QTc op vorig ECG 500 ms x4 Leeftijd 65 jaar x5 Beschikbaarheid Body Mass Index (BMI) x6 BMI 30 kg/m x7 Beschikbaarheid kaliummeting x8 Kalium 3,5 mmol/l x9 Beschikbaarheid calciummeting x10 Calcium <2.15 mmol/l x11 Beschikbaarheid egfr meting x12 estimated glomerulaire filtratie (egfr) via CDK-EPI 30 ml/min x13 Beschikbaarheid CRP meting x14 CRP >5 mg/l x15 Voorgeschiedenis van cardiomyopathie (CMP) en/of hypertensie x16 Voorgeschiedenis van aritmie x17 Leverfalen x18 Neurologische aandoening x19 Aantal QT-geneesmiddelen uit lijst 1 van CredibleMeds x20 Aantal QT-geneesmiddelen uit lijst 3 van CredibleMeds Constante De cut-off waarden die hoog risicopatiënten aangeven, geïllustreerd in Tabel 1.4, werden bekomen via de receiver operating characteristic (ROC-) curve. [2] Echter kennen deze scores ook enkele tekortkomingen. Ten eerste kan het niet toegepast worden op patiënten die jonger zijn dan 18 jaar. Als tweede wordt bij het bepalen van de score geen rekening gehouden met farmacokinetische invloeden als blootstelling en toedieningsweg, farmacokinetische geneesmiddelinteracties en genetische predispositie voor stille mutaties in LQTS-genen en variabiliteit in expressie van CYP450 enzymen. Ten derde wordt roken niet meegeteld in de preliminary RISQ-PATH score en het model aangezien het elektronisch patiëntendossier dit niet altijd vermeld. Als vierde wordt eenzelfde score opgetekend voor alle QT-verlengende geneesmiddelen uit een bepaalde lijst ongeacht via welk mechanisme 18

29 deze medicatie QT-verlenging veroorzaakt. Ten slotte zijn deze scores niet in staat om harde eindpunten zoals TdP en mortaliteit te voorspellen. [2] De sterktes van de scores zijn de focus op patiëntveiligheid die zich weerspiegelt in de hoge sensitiviteit waarden en negative predictive values (NPV) weergegeven in Tabel 1.4. Daarnaast werd het QTcinterval berekend aan de hand van de beste correctieformules [9] waarbij ook nog een differentiatie werd gemaakt tussen patiënten die lijden aan de geleidingsstoornis bundeltakblok (QTc R bij QRS 120ms) en zonder (QTc F bij QRS <12Oms). Aan de hand van een retrospectieve studie kon geschat worden dat jaarlijks zo n 173 gevallen van dodelijke TdP in Belgische hospitalen kan optreden. [94] Al deze gevallen konden worden gedetecteerd aan de hand van de preliminary RISQ-PATH score waardoor de scores het mogelijk maken om TdP in de toekomst te voorspellen en te voorkomen. Het RISQ-PATH model werd gevalideerd in een grote database met gehospitaliseerde patiënten. Op heden zijn deze scores de enige op evidentie gebaseerde methodes om QTc-verlenging in de algemene ziekenhuispopulatie te voorspellen. [2] Tabel 1.4: Cut-off waarde, sensitivitet, specificiteit en NPV van de verschillende RISQ-PATH scores [2] Score Cut-off Sensitiviteit Specificiteit NPV Modified RISQ-PATH score 8 100% 63.1% 100% Preliminary RISQ-PATH score % 86.2% 95.8% RISQ-PATH model: voorspelling QTc 450( )/470( ) ms RISQ-PATH model: voorspelling QTc 500 ms % 88.5% 46.2% 44.5% 98.3% 99.8% Kortom deze scores vormen een handige tool voor arts en apotheker in het maken van beslissingen betreffende de aanpak van mogelijke (geneesmiddel geïnduceerde) verlenging van het QT-interval en hebben zo een belangrijke meerwaarde voor de klinische praktijk GATE-lijst In de apotheek van het Universitair Ziekenhuis (UZ) te Gent wordt de Guiding prescribers through centralized Active Therapy Evaluation (GATE)-lijst gehanteerd om te bepalen hoe voorschriften moeten afgehandeld worden voor patiënten bij wie mogelijk de bijwerking QT-verlenging kan optreden. Dit instrument is een lijst van geneesmiddelen die extra controle vereisen op gebied van vier categorieën: IV/PO switch, dosis/frequentie/tijdstip inname, onvolledige therapie en interacties. Het heeft als doel medicatiefouten die ontstaan bij het voorschrijven te ontdekken tijdens voorschriftvalidatie vooraleer de geneesmiddelen worden afgeleverd in de apotheek. [95] 19

30 De GATE-lijst bevat acht QT-verlengende geneesmiddelen: amiodarone, ciprofloxacine, clarithromycine, erythromycine, levofloxacine, moxifloxacine, sulfamethoxazol-trimethoprim (SMX/TMP) en voriconazole. Bij de validatie van een voorschrift voor één van bovenvermelde geneesmiddelen wordt de GATElijst gekoppeld aan het geneesmiddelenbulletin weergegeven in Bijlage 3, een lijst opgesteld door het Medisch Farmaceutisch Comité (MFC) die 68 QT-verlengende geneesmiddelen bevat, waaronder ook bovenstaande. Een backoffice klinisch farmaceutisch advies met het voorstel om een ECG af te nemen moet opgetekend worden in het elektronisch patiëntendossier (EPD) wanneer in het medicatieprofiel van de patiënt naast het geneesmiddel van het voorschrift, nog twee andere geneesmiddelen vanop het geneesmiddelenbulletin aanwezig zijn en bijgevolg dus drie QT-verlengende geneesmiddelen concomitant worden ingenomen. Voorschriftlijnen, validatie van voorschriften en adviezen worden geregistreerd in het Klinisch Logistiek Apotheek Pakket (KLAP). 20

31 2. OBJECTIEF Apothekers in Belgische ziekenhuizen volgen geen concrete richtlijnen omtrent wanneer monitoring, dosisaanpassing of geneesmiddelensubstitutie voor het beletten van QT-verlenging is aangewezen. In het Universitair Ziekenhuis te Gent wordt een backoffice klinisch farmaceutisch advies verleend wanneer drie of meer QT-verlengende geneesmiddelen concomitant worden voorgeschreven. Om te bepalen welke QT-verlengende geneesmiddelen hiervoor in aanmerking komen, wordt gebruik gemaakt van de GATE-lijst gekoppeld aan het geneesmiddelenbulletin. Echter worden andere risicofactoren dan medicatie niet meegenomen in de werkwijze. Daardoor is er dringend nood aan een geschikte tool die apothekers waarschuwt wanneer patiënten een hoog risico vertonen op de bijwerking QT-verlenging. Deze masterproef richt zich als eerste op het evalueren van adviezen omtrent QT-verlenging gegeven door apothekers van het UZ Gent. Dit door na te gaan of voldaan werd aan de eigen interne, vooropgestelde criteria. Daarnaast wordt ook onderzocht of de verleende adviezen wel degelijk werden aanvaard. In tweede instantie wordt de huidige richtlijn i.v.m. adviesverlening vergeleken met het gebruik van een recent ontwikkelde tool nl. de RISQ-PATH scores en het model om te beslissen wanneer een advies is aanbevolen. Nadien worden de verschillende scores ook tegenover elkaar gezet. Er wordt ook nagegaan welke risicoscore het best geïmplementeerd kan worden in de huidige werking van de backoffice klinische farmacie dienstverlening in het UZ Gent. Ten derde wordt de klinische relevantie van de adviezen en RISQ-PATH scores onderzocht door ze te onderwerpen aan de mening van experten. Het uiteindelijke doel is het voorstel tot een nieuwe richtlijn voor het verstrekken van backoffice adviezen omtrent het verhinderen van alqts in het UZ Gent. 21

32 3. METHODE 3.1. RETROSPECTIEVE STUDIE Studie design Een retrospectieve, observationele studie wordt uitgevoerd over een periode van juni tot december 2016 in het universitair ziekenhuis te Gent in Vlaanderen, België Data collectie Alle voorschriftlijnen voor geneesmiddelen die genoteerd staan op de GATE lijst (versie 2016) en werden voorgeschreven aan patiënten gedurende een periode van juni tot december 2016, worden uit het KLAP geëxporteerd naar een database in Excel. De database bevat zowel manueel als automatisch verwerkte en verwijderde voorschriftlijnen. Verwerkte voorschriften worden gevalideerd en afgeleverd aan de patiënt. Voorschriften worden verwijderd en bijgevolg niet afgeleverd aan de patiënt, wanneer geneesmiddelen nog voorradig waren. De Excel database bevat informatie over: Identificatiecode van het geneesmiddel Tijdstip van verwerking Invoerdata arts KLAP registratiedatum en tijdstip KLAP verwerkingsdatum en tijdstip Shift: overdag, late of nacht Dag van de week Patiëntnummer Geslacht Leeftijd Episodenummer Voorschriftnummer Dienst ATC-code Omschrijving geneesmiddel Aantal GATE-lijst artikel Geneesmiddelgroep Actie volgens GATE-lijst: controle dosis/frequentie/tijdstip, controle interacties, IV/PO switch of onvolledige therapie Opmerking Telefonisch advies Advies via EPD Validatiestatus Eerst wordt enkel verder gewerkt met de manueel verwerkte of manueel verwijderde voorschriftlijnen. Daarna wordt gefilterd op de actie controle interacties en de omschrijving voor een QTverlengend geneesmiddel: amiodarone (Cordarone ), ciprofloxacine (Ciproxine ), clarithromycine (Biclar ), erythromycine (Erythrocine ), levofloxacine (Tavanic ), moxifloxacine (Avelox ), sulfamethoxazoltrimethorpim (Bactrim /Eusaprim ) en voriconazole (Vfend ). Nadien wordt gesorteerd op patiëntnummer waardoor alle voorschriftlijnen per patiënt gegroepeerd worden in chronologische volgorde en geordend 22

33 worden op leeftijd. Ten slotte wordt er gefilterd op twee leeftijdscategorieën: <18 en 18 jaar. Voor de leeftijdscategorie 18 jaar wordt gefilterd op KLAP verwerkingsdatum en tijdstip waardoor enkel een periode van drie maanden (oktober-december 2016) weerhouden wordt, dit gezien de beperkte duur van de onderzoeksperiode. Voor de evaluatie van de adviezen worden alle voorschriftlijnen opgeroepen in het EPD. Hierin wordt via de status historiek-optie nagegaan hoeveel QT-verlengende geneesmiddelen die genoteerd staan op het geneesmiddelenbulletin weergegeven in Bijlage 3 en de patiënt innam op het verwerkingstijdstip van de voorschriftlijn. Wanneer het validatietijdstip van een order voor een QT-verlengend geneesmiddel in het EPD binnen een interval van 15 minuten vóór het verwerkingstijdstip viel, wordt besloten dat dit binnen een te korte tijdspanne zichtbaar was om nog te kunnen worden opgemerkt door de apotheker die instaat voor de ordervalidatie. Met uitzondering van orders voor medicatie die doorlopen en dus hetzelfde stop- als validatietijdstip hebben. Voorschriftlijnen voor QT-verlengende geneesmiddelen die stoppen in het interval worden wel in rekening gebracht. Geneesmiddelen die enkel op bepaalde dagen in de week worden toegediend bv. SMX/TMP (Bactrim /Eusaprim ) worden over de gehele periode van de voorschriftlijn in rekening gebracht. Daarnaast worden voorschriftlijnen waarvoor het voorgeschreven geneesmiddel zelf niet in het EPD terug te vinden is omdat het voorschrift reeds gestopt/geannuleerd werd voor de eerste toediening, toch meegerekend aangezien deze ook gecontroleerd werden door de apotheker. Daarna wordt voor elke voorschriftlijn nagegaan of er al dan niet een advies werd verleend. Het advies moest binnen een tijdslimiet van 24 uur na het verwerkingstijdstip van de voorschriftlijn verstrekt worden. Vervolgens wordt gecontroleerd of het advies werd opgevolgd. Afhankelijk van welk advies werd verschaft (monitoring, dosisaanpassing, geneesmiddelsubstitutie ), wordt in het EPD het medicatieprofiel, de labowaarden of aanwezigheid van een ECG nagekeken. Het advies moest binnen de 72 uur opgevolgd worden om als aanvaard geregistreerd te worden. Bovenop de evaluatie van de adviezen, wordt voor voorschriftlijnen van patiënten ouder of gelijk aan 18 jaar ook de modified/preliminary RISQ-PATH score of het RISQ-PATH model weergegeven in Tabel 1.2, 1.3 en Vergelijking 1.7 berekend. De parameters hiervoor worden bekomen uit het EPD en aangevuld in de Excel database. 23

34 Voor de demografische data wordt informatie verzameld betreffende het geslacht, de leeftijd, de lengte, het gewicht, body mass index (BMI) en rookstatus. De Excel database bevat reeds het geslacht en de leeftijd van de patiënt. Daarnaast wordt ook de medische voorgeschiedenis van de patiënt nagekeken in het Observatieblad specifiek met het oog op het voorkomen van (ischemische) cardiomyopathie (CMP), hypertensie, aritmie, schildklierstoornis, diabetes, neurologische aandoeningen en/of leverfalen. Per voorschriftlijn wordt uit een ECG dat minder dan zes maanden geleden ten opzichte van het verwerkingstijdstip werd afgenomen de waarde van de HR, het QRS-interval, het QT-interval en het QTc B-interval genoteerd. De labowaarden die worden opgetekend zijn de kalium-, calcium- en creatininespiegel, de estimated glomerular filtration rate (egfr) via de Chronic Kidney Disease - Improved Prediction Equations (CKD-EPI) en het C-reactief proteïne gehalte (CRP). Vervolgens wordt ook gekeken naar het medicatiegebruik op het verwerkingstijdstip van de voorschriftlijn, met name QT-verlengende geneesmiddelen uit Crediblemedslijst 1, 2, 3 en 4 (versie maart 2017). Hierbij wordt ook gewerkt met een interval van 15 minuten voor het verwerkingstijdstip en dezelfde voorwaarden die hierboven worden beschreven voor de evaluatie van de adviezen. Daarenboven worden ook geneesmiddelen die in verband kunnen worden gebracht met CMP, hypertensie, diabetes, neurologische aandoeningen en/of schildklierstoornis opgezocht in het recentste medicatieprofiel (= het profiel voor de episode waarin de voorschriftlijn valt). De gegevens moeten voldoen aan strikte criteria weergegeven in Bijlage Data analyse Tijdens de data verwerking wordt de validatiestatus van de verschillende voorschriftlijnen nagegaan. Er wordt bepaald hoeveel adviezen werden verleend volgens de richtlijn gehanteerd in de apotheek van het UZ Gent die stelt dat een advies vereist is vanaf concomitante inname van drie of meer op het geneesmiddelenbulletin vermelde QT-verlengende geneesmiddelen. Hierdoor kunnen de voorschriftlijnen opgedeeld worden in vier categorieën: 1) advies vereist volgens richtlijn en advies verleend door apotheker, 2) advies vereist volgens richtlijn en geen advies verleend, 3) geen advies vereist maar wel advies verleend en 4) geen advies vereist en geen advies verleend. 24

35 Het percentage voor elk van de categorieën wordt berekend t.o.v. het totaal aantal voorschriftlijnen. Daarnaast wordt voor de verleende adviezen het percentage van elk soort advies en de opgevolgde adviezen gecalculeerd. Vooraleer scores kunnen worden toegewezen aan de voorschriftlijnen waarbij de patiënt leed aan CMP, hypertensie en/of een neurologische aandoening, worden eerst alle mogelijke aandoeningen en geneesmiddelen uit het EPD opgelijst die hiermee in verband kunnen worden gebracht. Deze lijsten worden overlopen met een neuroloog en cardioloog. Geneesmiddelen, ziektes of stoornissen die volgens hen beschouwd kunnen worden als indicatie voor CMP, hypertensie of een neurologische aandoening worden meegenomen in de berekeningen. Voor het scoren van de ECG s wordt het QTc B-interval omgezet tot het QTc F- interval bij een QRS-interval <120 ms aan de hand van Vergelijking 1.2 of het QTc R-interval bij een QRS 120 ms via Vergelijking 1.6. Een score van 0 wordt toegekend wanneer voor bepaalde parameters geen informatie terug te vinden is. De wijze van scoren weergegeven in Tabel 1.2 en 1.3 wordt toegepast in Excel. Hieruit worden de punten per risicofactor gegenereerd. Uiteindelijk wordt de waarde voor de preliminary/modified RISQ-PATH score en het RISQ-PATH model per voorschriftlijn berekend. Daarna wordt ook het aantal voorschriftlijnen bekeken met een modified RISQ-PATH score 8, met een preliminary RISQ-PATH score 10, een RISQ-PATH model en het aantal voorschriftlijnen met een hogere waarde dan de cut-offs voor alle scores. Vervolgens worden hiervan de percentages berekend. Het aantal voorschriftlijnen die een advies vereisten volgens de richtlijn binnen het UZ Gent worden vergeleken met het aantal voorschriftlijnen die een advies zouden moeten krijgen volgens de verschillende scores. Tenslotte wordt bepaald hoeveel voorschriftlijnen waren toegewezen aan patiënten met een leeftijd hoger of gelijk aan 65 jaar t.o.v. het totaal aantal voorschriftlijnen, het aantal voorschriftlijnen met een hogere waarde dan de cut-off voor de verschillende scores en het aantal voorschriftlijnen waarvan alle scores aangeven dat het om een hoog risicopatiënt gaat. Dit wordt analoog uitgevoerd voor de andere risicofactoren ONDERZOEK KLINISCHE RELEVANTIE A.D.H.V. CASUSSEN Opstellen casussen De voorschriftlijnen voor patiënten ouder dan 18 jaar uit de Excel database worden aangewend om 30 casussen op te stellen. De casussen worden opgedeeld in vier categorieën op basis van het vereisen en verlenen van een advies volgens de huidige richtlijn binnen het UZ Gent. 25

36 Categorie 1: tien casussen over voorschriftlijnen waarbij een advies werd vereist en verleend Categorie 2: tien casussen over voorschriftlijnen waarbij een advies werd vereist maar geen verleend Categorie 3: vier casussen over voorschriftlijnen waarbij geen advies werd vereist maar wel verleend Categorie 4: zes casussen over voorschriftlijnen waarbij geen advies werd vereist en geen verleend De voorschriftlijnen worden systematisch geselecteerd door het totale aantal voorschriftlijnen waarbij een advies wordt vereist en verleend (bv. 200), te delen door het getal (in het geval van dit voorbeeld 20) waardoor tien casussen worden bekomen. Dat getal wordt gebruikt om te bepalen om de hoeveel voorschriftlijnen een voorschriftlijn moet worden geselecteerd uit de Excel database. Deze selectiemethode wordt analoog toegepast voor de andere types casussen. De casussen bevatten de belangrijkste informatie en patiëntkarakteristieken uit het EPD nl. leeftijd, geslacht, BMI, roken, relevante medische voorgeschiedenis, recentste ECG, relevante labowaarden, medicatieprofiel en de eventuele adviezen geformuleerd door de apotheker zoals verzameld in Een voorbeeldcasus wordt geïllustreerd in Bijlage Opstellen invulformulier en scoren van de casussen Voor het beoordelen van de casussen wordt een tweedelig invulformulier opgesteld in Excel. Het eerste deel focust op de in de casus vermelde criteria. Hierover worden vier hoofdvragen gesteld, die worden weergegeven in Figuur 6.1 in Bijlage 6. Allereerst wordt gepeild naar de noodzaak van een advies voor die bepaalde casus en op basis van welke criteria dit wordt beslist. Als een advies nodig wordt geacht volgens de rater, wordt gevraagd welk advies zou worden verleend. Indien de casus voorzien is van een advies verleend door de apotheker volgens de richtlijn gehanteerd binnen het UZ Gent, wordt deze nogmaals meegedeeld in vraag 3. Enerzijds worden de raters gevraagd om zich voor te stellen de behandelende arts van de patiënt in kwestie te zijn en te beslissen of het advies dient aanvaard te worden of niet. De mogelijke antwoorden hiervoor (weergegeven in Tabel 3.1), zijn via een drop-down lijst beschikbaar in Excel. Anderzijds wordt gepolst naar de klinische relevantie van het vermelde advies. Om dit te scoren wordt de methode van Overhage et al [96] gebruikt geïllustreerd in Tabel 3.2. Er wordt ook ruimte voorzien voor eventuele opmerkingen. 26

37 Aanvaard Gedeeltelijk Aanvaard Niet Aanvaard Tabel 3.1: Mogelijke antwoorden omtrent aanvaarden verleende advies Als behandelende arts zou ik het advies opvolgen Als behandelende arts zou ik het advies gedeeltelijk opvolgen Als behandelende arts zou ik het advies niet opvolgen Tabel 3.2: Methode Overhage et al voor beoordelen van door de apotheker verleende aanbevelingen [96] Uiterst significant Advies noodzakelijk in geval van situaties met extreme gevolgen of potentiële leven-of-dood Heel significant Significant Matig significant Insignificant Schadelijk situatie. Advies noodzakelijk in geval van potentiële of bestaande dysfunctie van vitale organen. Advies noodzakelijk omtrent het vermijden van een ernstige bijwerking of contra-indicatie. Advies die resulteert in een meer aanvaardbaar, geschikter niveau van patiëntenzorg (i.e. standaard in de praktijk), inclusief levenskwaliteit, evenals kosten en gemak voor de patiënt. Het voordeel voor de patiënt is volgens de interpretatie van professionals te beschouwen als neutraal (niet standaard in de praktijk). Meer informatie of een verduidelijking moet door de apotheker van de arts, verpleegster of andere geschikte zorgverlener bekomen worden, vooraleer een order bewerkt kan worden. Advies is enkel ter informatie en niet patiënt specifiek. Advies is ongeschikt, de uitvoering kan leiden tot ongunstige resultaten. Wanneer het eerste deel voor alle casussen wordt afgewerkt, krijgt de rater toegang tot het RISQ- PATH model in het tweede deel van het invulformulier geïllustreerd in Figuur 6.2 in Bijlage 6. Hierbij wordt nagegaan of de mening omtrent adviesverlening wijzigt indien de arts kennis heeft over het RISQ-PATH model. Indien de mening van de arts wijzigt door het RISQ-PATH model, wordt gevraagd welk advies zou verleend worden. Ook dit formulier is voorzien van een veld voor mogelijke opmerkingen. Deze 30 casussen worden gescoord door een panel van twee cardiologen met farmacologische en elektrofysiologische specialisatie Data analyse Uit de invulformulieren wordt per rater het aantal heel significante, significante, matige significante, insignificante en schadelijke adviezen achterhaald en berekend hoeveel adviezen aanvaard, gedeeltelijk aanvaard of niet aanvaard werden. Vervolgens wordt de beslissing van de rater om al dan niet een advies te verlenen, vergeleken met wat vereist is volgens de richtlijn voor apothekers binnen het UZ Gent en wat het RISQ-PATH model aangeeft. Ook wordt bepaald hoeveel keer van mening gewijzigd wordt eenmaal kennis te hebben van het RISQ-PATH model. Welke adviezen worden verleend, de criteria waar het meest belang wordt aangehecht en de opmerkingen worden kwalitatief onderzocht. Ten slotte wordt de algemene opvatting over het RISQ-PATH model bevraagd. 27

38 4. RESULTATEN 4.1. RETROSPECTIEVE STUDIE De Excel database bevat een totaal van voorschriftlijnen voor een periode van juni tot december 2016 waarvan (65.0%) manueel verwerkt of verwijderd werden. Het aantal voorschriftlijnen die handelen over interacties staan in voor 3722 voorschriftlijnen waarbij 2322 (62.4%) specifiek bij QTverlengende geneesmiddelen. Na de opsplitsing naargelang leeftijd worden 249 voorschriftlijnen voor patiënten jonger dan 18 jaar en 2073 voor patiënten ouder of gelijk aan 18 jaar bekomen. Over een periode van oktober tot december 2016 zijn er 900 voorschriftlijnen geselecteerd en weerhouden van patiënten ouder of gelijk aan 18 jaar. Dit wordt geïllustreerd in Figuur 4.1. Aantal voorschriftlijnen voor geneesmiddelen op de GATE-lijst in KLAP waarvoor ordervalidatie voor de periode juni december 2016 N=19064 Aantal voorschriftlijnen in de categorie interacties N=3722 Reden exclusie: geen rekening houden met voorschriftlijnen die automatisch verwijderd/verwerkt werden of waarbij de GATE-lijst aangaf dat het gaat om controle dosis/frequentie/ tijdstip, IV/PO switch of onvolledige therapie N = Reden exclusie: geen rekening houden met interacties bij niet QT-verlengende geneesmiddelen N = 1400 Aantal voorschriftlijnen voor QT-verlengende geneesmiddelen in de categorie interacties N=2322 Aantal voorschriftlijnen voor QT-verlengende geneesmiddelen in de categorie interacties voor patiënten <18 jaar voor de periode juni - december 2016 N=249 Aantal voorschriftlijnen voor QT-verlengende geneesmiddelen in de categorie interacties voor patiënten 18 jaar voor de periode juni - december 2016 N = 2073 Aantal voorschriftlijnen voor QT-verlengende geneesmiddelen in de categorie interacties voor patiënten 18 jaar voor de periode oktober - december 2016 N = 900 Figuur 4.1: flowdiagram van de inclusie van voorschriftenlijnen uit ordervalidatie UZ Gent juni-dec 2016 De validatiestatus van 1149 voorschirftlijnen (900 voorschriftlijnen 18 jaar voor een periode van oktober-december voorschriftlijnen <18 jaar voor een periode van juni-december 2016) wordt weergegeven in Tabel

39 Table 4.1: validatiestatus ingesloten voorschriftlijnen Validatiestatus Aantal voorschriftlijnen (N=1149) Gevalideerd 755 (65.7%) Dringend manueel verwijderd 238 (20.7%) Niet gevalideerd wegens geen tijd 140 (12.2%) Arts niet bereikbaar 8 (0.7%) Gevalideerd na overleg 6 (0.5%) Advies niet aanvaard 2 (0.2%) Van de 1149 voorschriftlijnen zou volgens de richtlijn gehanteerd door apothekers binnen het UZ Gent voor 300 voorschriftlijnen (26.1%) een advies verleend moeten worden, zoals geïllustreerd in Figuur 4.2. Daarvan kregen 36 voorschriftlijnen (12%) effectief een advies verleend. Dertien voorschriftlijnen (1.1%) krijgen een advies terwijl dit eigenlijk niet noodzakelijk wordt geacht volgens de toen geldige richtlijn. Indien de manueel verwijderde en niet gevalideerde voorschriftlijnen geëxcludeerd worden, zouden 187 (24.3%) van de 771 voorschriftlijnen een advies vereisen, 27 van deze voorschriftlijnen (14.4%) krijgen effectief een advies verleend. Onafhankelijk van de validatistatus vereist gemiddeld 25% van de voorschriftlijnen een advies volgens de huidige richtlijn. 3,1% Evalua&e van 1149 voorschri3lijnen 1) Advies vereist volgens richtlijn apotheek UZ Gent + advies verleend door apotheker 23,0% 2) Advies vereist volgens richtlijn apotheek UZ Gent + geen advies verleend door apotheker 72,8% 1,1% 3) Geen advies vereist volgens richtlijn apotheek UZ Gent + advies verleend door apotheker 4) Geen advies vereist volgens richtlijn apotheek UZ Gent + geen advies verleend door apotheker Figuur 4.2: Evaluatie voorschriftlijnen De verschillende soorten verleende adviezen voor 49 voorschriftlijnen worden weergegeven in Figuur 4.3. Voor 27 voorschriftlijnen (55.1%) werd ECG monitoring aanbevolen, voor drie voorschriftlijnen (6.1%) werd ook een dosisaanpassing voorgesteld. Daarnaast krijgen ook drie voorschriftlijnen (6.1%) monitoring of ECG afname als advies. Ritmemonitoring wordt voor één voorschriftlijn (2.0%) aangewezen. De vermelding CAVE/risico op QT-verlenging wordt bij 12 voorschriftlijnen (24.5%) vermeld. 29

40 Soorten verleende adviezen (N= 49 voorschri6lijnen) 24,5% 6,1% ECG monitoring + dosisaanpassing ECG monitoring 2,0% 6,1% 6,1% 55,1% ECG afname Monitoring Ritmemonitoring Vermelding CAVE/risico op QT-verlenging Figuur 4.3: soorten verleende adviezen Voor vier voorschriftlijnen (8.2%) met een verstrekt advies werd de voorschrijvende arts of verpleegkundige gecontacteerd, één telefonisch verleend advies was niet neergeschreven in het EPD. In Figuur 4.4 wordt weergegeven dat drie voorschriftlijnen (6.1%) gedeeltelijk werden opgevolgd en voor één voorschriftlijn (2.0%) het verleende advies werd aanvaard. Opvolging adviezen (N= 49 voorschriftlijnen) 2,0% 6,1% Aanvaarde adviezen Gedeeltelijk aanvaarde adviezen 91,8% Niet aanvaarde adviezen Figuur 4.4: opvolging adviezen De verschillende scores worden met elkaar en de interne richtlijn binnen UZ Gent vergeleken in Figuur 4.5. Alleen de 900 voorschriftlijnen voor patiënten die 18 jaar en ouder zijn, worden meegenomen in deze analyse aangezien de risicoscores enkel gevalideerd werden in een volwassen populatie. Volgens de richtlijn moeten aan 211 (23.4%) voorschriftlijnen een advies worden verstrekt, dit in tegenstelling tot 662 adviezen (73.8%) via de modified, 637 adviezen (70.8%) volgens de preliminary RISQ-PATH score, 740 adviezen (82.2%) a.d.h.v. het model en 565 adviezen (62.8%) gebaseerd op alle drie de scores. Indien de manueel verwijderde en niet gevalideerde voorschriftlijnen geëxcludeerd worden, blijven nog 600 voorschriftlijnen over. Adviezen zijn vereist voor respectievelijk 457 (76.2%), 431 (71.8%), 495 (82.5%) en 388 voorschriftlijnen (64.7%) in vergelijking met 130 voorschriftlijnen (21.7%) volgens de richtlijn. Onafhankelijk van inclusie of exclusie van manueel verwijderde en niet gevalideerde voorschriften zou volgens elke score gemiddeld 3.4 keer meer een advies verleend moeten worden in vergelijking met de huidige richtlijn. Figuur 4.6 geeft het aantal voorschriftlijnen voor een bepaalde risicofactor weer t.o.v. het totaal van 900 voorschriftlijnen voor patiënten 30

41 ouder of gelijk aan 18 jaar, het aantal voorschriftlijnen voor hoog risicopatiënten volgens elk van de risicoscores en alle risicoscores. Alle cijfergegevens worden weergegeven in Bijlage RISQ-PATH scores/model VS interne richtlijn apotheek UZ Gent Inclusie manueel verwijderde en niet gevalideerde voorschriftlijnen (N=900) Exclusie manueel verwijderde en niet gevalideerde voorschriftlijnen (N=600) Aantal voorschri.lijnen Advies vereist volgens richtlijn apotheek UZ Gent Advies vereist volgens modified RISQ-PATH score 8 Advies vereist volgens prelimnary RISQ-PATH score 10 Advies vereist volgens RISQ-PATH model Figuur 4.5: Vergelijking scores en interne richtlijn apotheek UZ Gent Advies vereist volgens modified 8 + preliminary 10 + model Karakteris)eken van de geïncludeerde voorschri5lijnen (N=900) Leeftijd 65 jaar Vrouwelijk geslacht Roken BMI 30 kg/m2 Aantal met ontbrekende data BMI (ischemische) cardiomyopathie Hypertensie (ischemische) cardiomyopathie en/of hypertensie Aritmie QTc op recentste ECG 450( )/470( ) ms en <500ms QTc op recentste ECG 500 ms Aantal met ontbrekende ECG's Schildklierstoornis Diabetes Leverfalen Neurologische aandoening Kalium 3.5 mmol/l Aantal met ontbrekende data K Creatinine ( >1.15 mg/dl, >0.95 mg/dl) Calcium <2.15 mmol/l Aantal met ontbrekende data Ca egfr 30 ml/min Aantal met ontbrekende data egfr CRP >5 mg/l Aantal met ontbrekende data CRP 1 QT-verlengende geneesmiddelen uit CredibleMeds lijst 1 1 QT-verlengende geneesmiddelen uit CredibleMeds lijst 2 1 QT-verlengende geneesmiddelen uit CredibleMeds lijst 3 1 QT-verlengende geneesmiddelen uit CredibleMeds lijst 4 Aantal voorschriftlijnen Totaal aantal voorschriften (N =900 voorschriftlijnen) Risicoscores: Risicoscores: Voorschriften met modified RISQ-PATH score 8 (N= 662 voorschriftlijnen) Voorschriften met preliminary RISQ-PATH score 10 (N= 637 voorschriftenlijnen) Voorschriften met een RISQ- PATH model (N= 740 voorschriftlijnen) Voorschriften met een hogere waarde dan de cut-off voor alle scores (N=565 voorschriftlijnen) Figuur 4.6: Karakteristieken van geïncludeerde voorschriftlijnen 31