UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT DIERGENEESKUNDE. Academiejaar

Transcriptie

1 UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT DIERGENEESKUNDE Academiejaar Klinische Casus: Amiodarone in combinatie met elektrische cardioversie als behandeling van atrium fibrillatie in een paard door Lisa Karolin COCO Promotoren: Prof. Dr. G. van Loon Dr. D. Declercq Klinische casusbespreking in het kader van de Masterproef 2016 Lisa Karolin Coco

2

3 Universiteit Gent, haar werknemers of studenten bieden geen enkele garantie met betrekking tot de juistheid of volledigheid van de gegevens vervat in deze masterproef, noch dat de inhoud van deze masterproef geen inbreuk uitmaakt op of aanleiding kan geven tot inbreuken op de rechten van derden. Universiteit Gent, haar werknemers of studenten aanvaarden geen aansprakelijkheid of verantwoordelijkheid voor enig gebruik dat door iemand anders wordt gemaakt van de inhoud van de masterproef, noch voor enig vertrouwen dat wordt gesteld in een advies of informatie vervat in de masterproef.

4 UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT DIERGENEESKUNDE Academiejaar Klinische Casus: Amiodarone in combinatie met elektrische cardioversie als behandeling van atrium fibrillatie in een paard door Lisa Karolin COCO Promotoren: Prof. Dr. G. van Loon Dr. D. Declercq Klinische casusbespreking in het kader van de Masterproef 2016 Lisa Karolin Coco

5 Inhoudsopgave Samenvatting Inleiding Literatuurstudie Atriale fibrillatie Etiologie en pathofysiologie Symptomen en complicaties Diagnose Behandeling Farmacologisch Elektrische defibrillatie Prognose en kans op herval Amiodarone Farmacokinetiek Gebruik bij atriale fibrillatie en TVEC Casuïstiek Signalement en Anamnese Klinisch onderzoek Cardiologisch onderzoek Elektrocardiogram in rust en tijdens werk Echocardiografie Bloedonderzoek Diagnose Behandeling TVEC zonder voorafgaande toediening van amiodarone TVEC met voorafgaande toediening van amiodarone Cardiologische opvolging na tweede TVEC Prognose na succesvolle TVEC Advies Discussie Referentielijst... 30

6 Samenvatting Deze casuïstiek handelt over een ruin van 14 jaar oud, die werd aangeboden voor een hartonderzoek. Enkele weken ervoor werd na een wedstrijd een aritmie vastgesteld. Tijdens de wedstrijd viel de ruin stil en weigerde te galopperen. Auscultatie van het hart resulteerde in een onregelmatige onregelmatigheid in afwezigheid van een hartruis. Voor de rest was de ruin klinisch normaal. Het inspanningselektrocardiogram toonde atriale fibrillatie, zeven monomorfe extrasystolen en één R op T fenomeen. Echocardiografische metingen toonden een lichte dilatatie van het linker atrium aan. Via kleurendoppler werd een milde regurgitatie ter hoogte van de aortakleppen en de mitraliskleppen vastgesteld. De behandeling bestond uit een transveneuze elektro-cardioversie (TVEC). Na herhaaldelijke pogingen werd geen conversie van het hartritme bekomen en er werd besloten om de procedure op een later tijdstip te herhalen. Een tweede poging was succesvol. Deze werd gecombineerd met een voorafgaande toediening van amiodarone. Een nabehandeling met amiodarone en sotalol volgden. Verder werd het paard elektrocardiografisch en echocardiografisch opgevolgd. Aangezien een combinatie van farmacologische een elektrische behandeling maar nauwelijks vermeld wordt in de literatuur, beschrijft deze case een bijzonder behandelingsprotocol. Sleutelwoorden: Atriale fibrillatie transveneuze elektrische cardioversie Amiodarone paard aritmie

7 1.Inleiding Atriale fibrillatie (AF) is een vaak voorkomende aritmie in paarden (Bertone en Wingfield, 1987; Manohar en Smetzer, 1992; Reef et al, 1995) met een prevalentie tussen 0.6 en 5.3% (Holmes et al, 1969; Deegen, 1971; Else en Holmes, 1971; Deem en Fregin, 1982). De aandoening treedt op bij paarden ofwel onder de vorm van een lone AF, zonder onderliggende uitlokkende macroscopische pathologie, ofwel secundair aan een onderliggende hartpathologie op. De symptomen verschillen naargelang de inspanning die het paard moet leveren (Deem en Fregin, 1982). Een definitieve diagnose wordt met behulp van elektrocardiografie gesteld. Hierbij zijn de afwezigheid van de p-golf en de aanwezigheid van een f -golf karakteristiek voor AF (Wingfield et al, 1980; Stadler et al, 1994). Elektrocardiografisch onderzoek kan waardevol zijn in het bepalen van het risico op zwakte, collaps of zelfs dood tijdens inspanning (Verheyen et al, 2013). Terwijl de symptomen de pathofysiologie en ook de diagnose van AF redelijk goed beschreven en gekend zijn, zijn er nog heel wat open vragen betreffende een optimale therapie en het voorspellen van de kans op herval na cardioversie. De kans op cardioversie verschilt naargelang de gebruikte methode. Maar de kans op herval na een succesvolle cardioversie blijkt onafhankelijk te zijn van deze (Reef et al, 1988; De Clercq, 2014). Verder onderzoek is nodig om de kans op herval beter te kunnen voorspellen. Wat betreft de behandeling van AF is er ondertussen een groot aantal publicaties beschikbaar. Algemeen is er een indeling in farmacologische en niet farmacologische methodes (transveneuze elektrische cardioversie (TVEC)) mogelijk. Ondanks het groot aantal aan verschillende methodes is men nog steeds op zoek naar een zo veilig en efficiënt mogelijk behandelingsprotocol. Deze thesis beschrijft de toepassing van een nieuw behandelingsprotocol voor AF in een paard. Door een combinatie van antiaritmische geneesmiddelen en transveneuze elektrische cardioversie was het mogelijk een sinusritme te bekomen in een moeilijk te converteren paard. Om de waarde van dit protocol verder te kunnen evalueren is verder onderzoek nodig.

8 2.Literatuurstudie 2.1 Atriale fibrillatie Etiologie en pathofysiologie Atriale fibrillatie (AF) is een vaak voorkomende aritmie in paarden (Bertone en Wingfield, 1987; Manohar en Smetzer, 1992; Reef et al, 1995). De prevalentie van deze aandoening ligt tussen 0.6 en 5.3% (Holmes et al, 1969; Deegen, 1971; Else en Holmes, 1971; Deem en Fregin, 1982). AF treedt bij paarden ofwel onder de vorm van een lone AF ofwel secundair aan een onderliggende hartpathologie op. Men spreekt van een lone AF indien er geen onderliggende uitlokkende macroscopische hartpathologie aanwezig is. In paarden is dit, in tegenstelling tot mensen en honden, vaak het geval (Amada et al, 1974; Rose en Davis, 1977b; Deem en Fregin, 1982; Reef et al, 1988; Detweiler, 1989; Stewart et al, 1990; Collatos, 1995; Reef et al, 1988). Er wordt verondersteld dat paarden gepredisponeerd zijn voor het optreden van AF door de grootte van hun atrium en hun hoge basale vagale tonus (Reef et al, 1988). Oudere publicaties beweren dat er maar 20% van de AF gevallen gepaard gaan met de totale afwezigheid van laesies of de aanwezigheid van kleine histopathologische laesies, die ook beschreven zijn in paarden zonder AF (Else en Holmes, 1971; Kiryu et al, 1974; 1977; Deem en Fregin, 1982; Bertone en Wingfield, 1987). Er werd dus verondersteld dat de meerderheid van de gevallen (80%) gepaard gaat met histopathologische veranderingen (Else en Holmes, 1971; Kiryu et al, 1974; 1977; Deem en Fregin, 1982; Deegen, 1986; Bertone en Wingfield, 1987). Volgens een latere studie van Reef et al (1988) zijn er in 57% van de AF gevallen geen macroscopische onderliggende hart aandoeningen te vinden. Deze studies steunen echter op natuurlijk voorkomende AF (Muir en McGuirk, 1984; Marr et al, 1995). Dit maakt het onmogelijk om te bepalen of pathologische veranderingen de oorzaak voor het ontstaan van AF of het gevolg van een bestaande AF zijn. Een reproduceerbaar model van chronische AF in gezonde paardachtigen werd door van Loon et al (2002) ontwikkeld. Dit maakte het mogelijk de pathofysiologie van AF in paarden verder te onderzoeken. Ondertussen is geweten dat AF optreedt als er zowel een trigger (begin van de AF) als een gepast substraat (onderhoud van de AF) aanwezig zijn. Eén of meer atriale premature complexen, een snel prikkelende ectopische focus of re-entry zones kunnen AF induceren. Bij de mens blijken hierbij uitlopers van het myocard, aanwezig in de pulmonaire venen ( sleeves ), van belang te zijn. Of dit ook in paarden het geval is, is nog niet geweten. In paarden kunnen grote inspanningen resulteren in het ontstaan van AF. Door de inspanning wordt de druk in het linker atrium verhoogd wat leidt tot het ontstaan van atriale rekking gerelateerde premature complexen. Of de AF blijft bestaan hangt af van het atriale myocard (Allessie et al, 2001; Haissaguerre et al, 1998; Tsai et al, 2000; van Loon, 2015). Bij de overgrote meerderheid van de paarden verdwijnt AF niet spontaan. Een groot atrium, een korte refractaire periode, dispersie van de refractoriteit, vertraagde geleidingssnelheid en structurele belemmering of laesies (fibrose) kunnen AF onderhouden (De Clercq et al, 2014). Bovendien weet

9 men ondertussen dat er meteen na het optreden van de AF zowel contractiele als ook elektrische remodellering optreedt. De remodellering is een soort bescherming van de cardiomyocyten tegen een intracellulaire Ca 2+ overlast, die uit de hoge frequenties tijdens AF resulteert (Schotten et al, 2001). Het verlies van het contractiel vermogen en verkorting van de refractaire periode zijn het gevolg. Deze progressieve remodeleringen resulteren in een stabilisatie van AF en voorkomen het spontaan verdwijnen van de aritmie (De Clercq et al, 2008; van Loon, 2015). Paroxysmale AF is een speciale vorm van AF die voornamelijk gezien worden in vluchters juist voor het einde van de wedstrijd. Deze vorm is kortstondig en eindigt spontaan binnen de eerste 24-48h na optreden. Er wordt ervan uitgegaan dat er in deze paarde de boven vermelde mechanismen een rol spelen in het ontstaan van paroxysmale AF. Bovendien kunnen de enorme inspanningen leiden tot hypoxie van het myocard met extrasystolen. Deze kunnen op hun beurt predisponerend zijn. Ook overmatig verlies van kalium door zweten kan aanleiding zijn tot verhoogd risico op AF. De grootte, de elektrofysiologische eigenschappen en de structuur van het myocard van volbloeden zijn echter geen geschikt substraat om de AF ook te onderhouden (Amada en Kurita, 1975; Holmes et al, 1986; Ohmura et al, 2003) Symptomen en complicaties AF heeft vrij snel invloed op de cardiale functie. Al enkele dagen tot weken na het ontstaan van AF resulteert ongecoördineerde atriale activiteit in een bijna volledig verlies van de contractiliteit van het atrium (van Loon, 2001). Toch ontbreken er in recreatiepaarden die weinig tot geen inspanningen moeten leveren vaak klinische symptomen. AF wordt in deze paarden eerder toevallig gediagnosticeerd tijdens bijvoorbeeld routine onderzoeken. In rust kan de cardiac output op peil worden gehouden door passieve vulling van de ventrikels (Oldham et al, 1967; Holmes et al, 1986; Bertone en Wingfield, 1987). Bovendien wordt het ventriculair ritme door de veranderde atrioventriculaire geleiding onregelmatig. In rust zorgt de hoge vagale tonus er echter voor dat de ventriculaire hartslag op een normaal niveau blijft (Roos, 1924; Deem en Fregin, 1982; Deegen, 1986). Eigenaars vermelden soms wel subtiele veranderingen in het gedrag van hun paard als AF optreedt of als de paarden hervallen (Else en Holmes, 1971; De Clercq et al, 2008; van Loon, 2015). In paarden die matig werk moeten leveren (jumping en dressuur) is het meest voorkomende symptoom een subtiele tot matige daling van prestatie. AF wordt in deze paarden wel vroeger gediagnosticeerd dan in recreatiepaarden maar later dan in renpaarden (Mitten, 1996). Er kunnen bovendien symptomen zoals inspannings-gerelateerde epistaxis, respiratoire problemen, zwakte, ataxie en zelfs syncope optreden (Deem en Fregin, 1982; Reef et al, 19884; Reef en McGuirk, 2002). Tijdens het leveren van inspanningen kan de cardiac output niet meer op peil worden gehouden door passieve vulling. Bovendien overweegt een sympathische tonus waardoor de atrioventriculaire geleiding niet meer geremd wordt (Miller en Holmes, 1984; Manohar en Smetzer, 1992). Tachycardie

10 (soms 40-60bpm boven de normaalwaardes) tijdens het werken is het gevolg (Fregin, 1971; Deegen en Buntenkotter, 1976; Steel et al., 1976; Maier-Bock en Ehrlein, 1978; Deegen, 1986; Reef et al, 2014). Volgens Verheyen et al (2013) zijn er tijdens inspanning in 30% van de paarden met AF ook ventriculaire extrasystolen en korte fases van QRS-tachycardie met R op T fenomenen te observeren. Verder onderzoek is nodig om het ontstaan van deze fenomenen volledig te kunnen begrijpen. Men weet wel dat hun optreden geassocieerd moet worden met een hoger risico op optreden van ventriculaire tachyaritmie en fibrillatie. Door het verlagen van de cardiac output kunnen deze brede QRS-ritmes waarschijnlijk ook bijdragen tot het ontstaan van de symptomen (Verheyen et al, 2013). Het optreden van klinische symptomen sluit een succesvolle behandeling en het gebruik in de sport niet uit. Zowel het verlies van de atriale contractiele functie als ook het optreden van R op T fenomenen zijn reversibel (Young en van Loon, 2013; van Loon, 2015) Diagnose Zowel anamnese als ook klinische presentatie van AF patiënten kunnen sterk variëren (zie boven) en laten dus geen definitieve diagnose toe. Tijdens de auscultatie van het hart wordt een abnormaal ritme opgemerkt waarbij de harttonen in intensiteit kunnen verschillen. De afwezigheid van de vierde harttoon is karakteristiek voor AF. Omdat de kleppen presystolisch niet sluiten, kan soms een geruis aanwezig zijn (vroeg systolisch) (Deegen, 1986; Bertone en Wingfield, 1987). In het geval van verhoogde druk in het rechter atrium kan een venepols aanwezig zijn (jugulaire venen) (Deem en Fregin, 1982). De gouden standaard voor het stellen van de definitieve diagnose is de elektrocardiografie. De afwezigheid van de p-golf is karakteristiek voor AF, deze wordt vervangen door een f -golf. Verder is er een onregelmatig R-R interval aanwezig. (Wingfield et al, 1980; Stadler et al, 1994) Behandeling De behandeling van AF is zeker aan te raden in paarden die regelmatig topprestaties moeten leveren (Reef et al, 2014). Cardioversie is, onder bepaalde voorwaarden, ook wenselijk in paarden die minder intense inspanningen ondergaan. Een uitgesproken tachycardie, verbreding van QRS complexen of R op T fenomenen tijdens het werk gaan gepaard met een reёel risico op zwakte, collaps of zelfs dood. (Verheyen et al, 2013). Ondertussen is er een groot aantal publicaties over de verschillende methodes voor de behandeling van AF beschikbaar. Een objectieve vergelijking van verschillende cardioversie methodes is echter niet mogelijk omdat de bestudeerde populaties nogal sterk verschillen (Decloedt

11 et al, 2015). Algemeen kan men betreffende de behandeling van AF een onderscheid maken tussen farmacologische en niet farmacologische methodes (transveneuze elektrische cardioversie (TVEC)) Farmacologisch In de literatuur zijn verschillende farmacologische behandelingsmethodes beschreven. De toediening van quinidine sulfaat (QS), een Na-kanaal blokker, was lang de meest gebruikte methode. In 70-89% van de gevallen resulteert de toediening via een nasogastrale sonde in een succesvolle conversie. QS geeft echter vaak aanleiding tot ongewenste neveneffecten. Anafylactische shock, koliek, diarree, laminitis, urticaria, nasaal mucosaal oedeem, syncope, tachycardie en plotse sterfte worden in 76% van de paarden gezien (Gerber et al, 1971; Morris et Fregin, 1982; Deem et Fregin, 1982, Reef et al, 1988, Muir et al, 1990, Stadler et al, 1994, Reef en Reimer, 1995; Reef et al, 1995; Marr et al, 1995). Vroeger werd dit klasse I anti-aritmicum in de humane geneeskunde gebruikt in de behandeling van paroxysmale atriale fibrillatie, de cardioversie naar sinus ritme en in het voorkomen van hervallen na cardioversie. Van het gebruik wordt echter afgeraden indien een ventriculaire dysfunctie of een significante ischemische hartaandoening aanwezig zijn. Andere klasse I antiaritmica (flecainide en propafenone) kennen dezelfde toepassing (Gregory, 1995). Het gebruik van de Na-kanaal blokker flecainide (2mg/kg) is ook in paarden beschreven. Ohmura et al (2000) konden in paarden met acute AF een grote efficaciteit aantonen. De Clercq et al (2008) beschreven echter dat het gebruik van flecainide bij acute AF tot plotse dood kan leiden. In paarden met chronische AF is de efficaciteit echter heel laag en toediening resulteert maar in 10% van de gevallen tot conversie (van Loon et al, 2004, Ohmura et al, 2000, Haugaard et al, 2015). Door de lage efficaciteit in chronische AF en door het feit dat flecainide bovendien gevaarlijke ventriculaire aritmie kan veroorzaken (van Loon et al, 2004), wordt flecainide echter niet routinematig gebruikt. Aan de toediening van zowel QS als ook van flecainide zijn dus risico s gekoppeld. Door de kennis van deze risico s en door het feit dat QS in veel landen moeilijk verkrijgbaar is en bovendien duur werd het onderzoek naar een alternatieve veiligere farmacologische behandeling gestimuleerd (McGurrin et al, 2003). Amiodarone (AD) wordt in de humane geneeskunde al decennia gebruikt in het management van voornamelijk ventriculaire aritmie (Singh, 1983; Siddoway, 2003). De medicatie heeft echter ook potente antiaritmische en preventieve effecten op atriale fibrillatie (Pollak, 2004). In tegenstelling tot flecainide kan amiodarone (AD) ook in paarden met chronische AF worden gebruikt (De Clercq et al, 2006). AD is een K-kanaal blokker en wordt volgens de Vaughn William classificatie aanzien als een klasse III drug. Naast K-kanalen blokkeert AD ook natrium en calcium-kanalen en bovendien β-adrenerge receptoren. Dit uit zich in een verlenging van het actiepotentieel en een verlengde repolarisatietijd (Gill et al, 1992). Volgens Sugiyama et al (2001) zou de verlengde repolarisatietijd aanleiding geven tot de gewenste cardioversie (zie later). In paarden met AF resulteert intraveneuze toediening van AD in snelle veranderingen in de elektrofysiologische eigenschappen. Terwijl langdurige toediening (>36 h) kan resulteren in ongewenste neveneffecten,

12 blijkt dit bij kortstondige toediening (<36 h) niet het geval te zijn (De Clercq et al, 2006; De Clercq et al, 2007). Om na succesvolle cardioversie de kans op hervallen te verminderen worden er in de humane geneeskunde vaak langdurig orale anti-aritmica toegediend (Fetsch et al, 2004; Lafuente-Lafuente et al, 2007). Sotalol is een klasse III anti-aritmicum met β-blokker effect met een niet-cardio selectieve activiteit. Dit geneesmiddel blijkt hierbij dezelfde efficaciteit te bezitten als quinidine. Langdurige toediening van sotalol blijkt echter beter getolereerd te worden dan langdurige toediening van quinidine (Juul-Moller et al, 1990, Reimold et al, 1993; Derakhchan et al, 2001). In tegenstelling tot amiodarone heeft sotalol in de mens een hoge orale biologische beschikbaarheid (Anderson en Prystowsky, 1999). Een studie van Broux et al (2015) kon deze matige orale biologische beschikbaarheid (gemiddeld 48%) ook in paarden aantonen. Verder werd er na toediening van het geneesmiddel aan een dosis van 1mg/kg een kleine verlenging van het QT-interval geobserveerd. Het middel bleek hierbij geen invloed te hebben op de functie van het linker ventrikel. Sotalol blijkt dus ook in paarden een waardevol anti-aritmicum te zijn. Verder onderzoek is nodig om een veilig protocol voor het oraal gebruik in paarden op te stellen. Naast de klasse I en klasse III anti-aritmica wordt er in de humane geneeskunde ook het gebruik van verapamil en diltiazem beschreven. Deze zijn waardevol in het controleren van de hartfrequentie. Wat betreft cardioversie of behoud van sinus ritmus na cardioversie lijken deze middelen minder effectief te zijn (Gregory, 1995). Volgens een studie van Schwarzwald et al (2005) kan diltiazem ook waardevol zijn in de controle van de hartfrequentie in paarden met AF. In gezonde paarden blijkt de toepassing van dit geneesmiddel relatief veilig te zijn. De directe suppressie van de sinusknoop en de hypotensie door vasodilatatie limiteren echter de toepasbare dosis Elektrische defibrillatie Transveneuze elektrische elektrocardioversie (TVEC) is een verdere mogelijkheid om atriale fibrillatie te behandelen. De kans op slagen ligt volgens de literatuur tussen 94-99% (McGurrin et al, 2008; De Clercq et al, 2008; Decloedt et al, 2013). Hoewel de eerste succesvolle toepassing van deze methode in de humane geneeskunde al lang beschreven was (1980 door Claude Beck), verschenen de eerste publicaties over de succesvolle toepassing ervan in paarden pas veel later. Verdere publicaties over de gebruikte techniek en de evolutie van de methode volgden (Levy et al, 1992; McGurrin et al, 2003; McGurrin et al, 2005; van Loon et al, 2005; De Clercq et al, 2008; van Loon et al, 2009). Ondertussen wordt de toepassing van TVEC in paarden niet meer aanzien als een uitzonderlijk gebeuren. TVEC wordt uitgevoerd onder algemene anesthesie, wat vaak als een nadeel van deze methode ten opzichte van de farmacologische behandeling wordt aanzien. De duur van de

13 anesthesie is echter vrij beperkt omdat het positioneren van de katheters in het staande paard kan gebeuren. Onder echocardiografische begeleiding worden er naast twee cardioversie katheters ook één pacing katheter via de vena jugularis in positie gebracht. Ook drukmetingen en radiografie kunnen waardevol zijn tijdens deze procedure. De pacing katheter wordt in het rechter ventrikel gepositioneerd. Eén cardioversie katheters wordt ingebracht in het rechter atrium en één katheter in een tak van de arteria pulmonalis (van Loon et al, 2005, De Clercq et al, 2008). De linker tak van de arteria pulmonalis geniet hierbij de voorkeur tegenover de rechter tak. Dit omdat humane gegevens er op wijzen dat de energiebehoefte lager is (Saksena 1995; Alt et al, 1997a; Alt et al, 1997b). Pas na het positioneren en fixeren van de katheters gebeurt de inductie van de algemene anesthesie. Een onmisbare eerst stap na de inductie is het opnieuw controleren van de positie van de katheters. Om shock geïnduceerde ventriculaire fibrillatie te voorkomen is het is essentieel dat de defibrillator enkel in een synchroon modus gebruikt wordt. Enkel in deze modus is de defibrillator in staat R-golven te identificeren. Een shock synchroon met een R-golf wordt als veilig aanzien. De defibrillator identificeert de R-golven met behulp van een oppervlakte ECG. De juiste positionering van de ECG-elektrodes is dus cruciaal voor een succesvolle en veilige behandeling. De intensiteit van de shocks wordt hierbij stapsgewijs opgebouwd, beginnende bij 150J. Cardioversie gebeurt meestal bij een intensiteit van 150 en 250J (McGurrin et al, 2005; van Loon et al, 2009).Volgens McGurrin et al (2008) zouden de positie van de elektroden, timing wat betreft het shocken en de atriale elektrische activiteit eventueel factoren kunnen zijn die invloed op de vereiste energie hebben. Het is nog onduidelijk of andere eigenschappen van de patiënt (leeftijd, geslacht, gewicht,...) hierbij ook een rol spelen. Indien geen cardioversie bekomen wordt, kan voorafgaande farmacologische antiaritmische behandeling helpen (McGurrin et al, 2005; van Loon et al, 2009) Prognose en kans op herval Zoals eerder vermeld, verschilt de prognose, dus de kans op succesvolle cardioversie, naargelang de gebruikte cardioversie methode. Deze moet men echter onderscheiden van de kans op herval na een succesvolle behandeling van AF. De kans op herval na een succesvolle behandeling verschilt tussen verschillende studies (15-40%) (Reef et al, 1988; Deem et Fregin, 1982; Morris et Fregin, 1982; McGurrin et al, 2008). Volgens Decloedt et al (2015) hervallen 39% van de patiënten na een eerste AF episode binnen één jaar na een succesvolle cardioversie. Een waaier van factoren, meer bepaald de duur van de aandoening, de afmetingen van het atrium en de elektrofysiologische eigenschappen van het hart, werd geacht een invloed hierop te hebben. Dit in tegenstelling tot de manier van behandelen, die geen prognostische waarde bleek te hebben (Reef et al, 1988; De Clercq, 2014). Uitgebreide studies betreffende recurrente atriale fibrillatie ontbraken echter lang. Decloedt et al (2015) probeerden signalement, AFgeschiedenis, bijkomende cardiale afwijkingen, manier van behandelen en de toediening van

14 medicatie tijdens of na de cardioversie als potentiële prognostische factoren te evalueren. Hoofddoel van deze studie was het echter te bepalen of echocardiografisch onderzoek 24uur na een succesvolle cardioversie een prognostisch voorspellend karakter heeft. Na de cardioversie wordt een graduele verbetering gezien van de atriale contractiele functie, gemeten door 2D echocardiografie en tissue Doppler imaging (TDI) (Decloedt et al, 2013). Na cardioversie van atriale fibrillaties in paarden is er een typische contractiele dysfunctie aanwezig (van Loon, 2001; Schwarzwald et al, 2007; De Clercq et al, 2008). In de humane geneeskunde heeft de geleidingstijd van het linker atrium, gemeten met behulp van TDI na de cardioversie, een grote prognostisch voorspellende waarde (zes maand behoud van sinusritme) (Goltz et al, 2009). Decloedt et al (2015) zijn er wel in geslaagd om aan te tonen dat een lage linker atriale fractional area change 24 uur na cardioversie een belangrijke risicofactor is in paarden met recurrente atriale fibrillatie. In deze paarden blijken ook voorafgaande episodes van aritmie een prognostische waarde te hebben. De aanwezigheid van atriale contractiele dysfunctie kon echter niet als een significant negatief voorspellend prognostische waarde geïdentificeerd worden. Verder onderzoek is vereist om te kunnen evalueren of echocardiografie op een later moment een groter prognostische waarde kan hebben. Verder kon de studie in paarden die de eerst keer voor AF behandeld worden vooral voorafgaande niet succesvolle behandelingen en mitralisklep regurgitatie als risicofactoren identificeren. Een studie van De Clercq et al (2014) kon de grootte van het linker atrium en de atriale fibrillatie cyclus lengte (AFCL) als risicofactoren op herval identificeren. AFCL wordt aanzien als een parameter voor de atriale effectieve refractaire periode (AERP). Zoals hoger vermeld, resulteert AF in elektrische remodellering en een verkorting van AERP. Na succesvolle cardioversie gebeurt er een omgekeerde elektrische remodellering. Deze duurt echter een tijd, waardoor de atria vatbaar blijven voor recurrente AF. In de studie werd in paarden met recurrente AF een AFCL van (gemiddelde ± SD) 157 ± 28ms en een kortste 5 percentiel (p5) AFCL van 134 ± 24ms gemeten. In paarden die niet hervielen was een AFCL van 166 ± 13 en een p5afcl van 141 ± 13ms aan te tonen (De Clercq et al, 2014). 2.2 Amiodarone Farmacokinetiek Zoals hoger vermeld, stimuleerden verschillende factoren de zoektocht naar een alternatieve farmacologische methode voor de behandeling van AF. Amiodarone is al meer dan 35 jaar gekend en wordt in de humane geneeskunde voornamelijk in het management van ventriculaire aritmie toegepast (Singh 1983; Siddoway, 2003). Er bestaan een aantal publicaties, die de multicompartimentele farmacokinetiek van amiodarone in verschillende species, onder andere pony s (Trachsel et al, 2004), beschrijven. Hoewel de kinetiek van amiodarone ondertussen wel beter begrepen is, verschillen exacte metingen echter nogal sterk tussen de studies. Variatie in de

15 gebruikte methodes en het gebruikte materiaal zijn hiervoor waarschijnlijk verantwoordelijk (Gill et al, 1992; Weiss, 1999; Pollak et al, 2000; Pollak en Shafer, 2004). Het feit dat amiodarone waardevol is in de therapie van chronische AF in paarden (De Clercq et al, 2006a) heeft geleid tot verder onderzoek in deze species. Kennis van de farmacokinetiek van amiodarone in paarden zou het opstellen van een behandelingsprotocol voor paarden met AF vergemakkelijken. In 2006 onderzochten De Clercq et al (2006b) daarom de klinische effecten en de farmacokinetiek van amiodarone in zes gezonde volwassen paarden. Hierbij werd amiodarone éénmalige aan een dosis van 5mg/kg oraal of intraveneus toegediend. Na de toediening van amiodarone werden de proefdieren gedurende zeven dagen klinisch en elektrocardiografisch geëvalueerd. Met behulp van vloeistof chromatografie en massa spectrometrie werd het percentage geneesmiddel gebonden aan proteïnen bepaald. Ook de urine concentratie van zowel amiodarone als ook desethylamiodarone werden geëvalueerd. Desethylamiodarone is het inactief metaboliet van amiodarone. De bepaling van desethylamiodarone is cruciaal omdat deze een evaluatie van farmacologische potentie en de toxiciteit van amiodarone mogelijk maakt (Gill et al, 1992). Uit verschillende studies blijkt echter dat er een species afhankelijk verschil in de metabolisatie van amiodarone bestaat. Men gaat ervan uit dat N-dealkylatie in paarden van minder belang is dan in mensen. Er is echter nog nood aan verder onderzoek (De Clercq et al, 2006a; Weiss, 1999; Veronese et al, 1988). In overeenkomst met bepaalde humane studies werden ook in de studie van De Clercq et al (2006b) geen veranderingen van de ademhalingsfrequentie, het PR-interval, de QRS-duur of het QT interval na éénmalige IV-toediening gedetecteerd (Chow, 1996). Dit wijkt af van de bevindingen in verschillende andere studies. Zowel in de mens als ook in honden en pony s kon een verlenging van het QT interval werden aangetoond (Hohnloser et al, 1991; van Opstal et al, 2001; Trachsel et al, 2004). De Clercq et al (2006b) beschreven echter een stijging van de hartfrequentie die waarschijnlijk te wijten was aan hypotensie (Gill et al, 1992; Wellens et al, 1984; Vardas et al, 2000). Deze stijging werd ook gedetecteerd in studies met mensen en pony s (Trachsel et al, 2004; Wellens et al, 1984). Volgens Chow (1996) wordt de vasodilatatie veroorzaakt door polysorbaat 80 dat in het geneesmiddel als solvent fungeert. In honden werd echter een daling van de frequentie gedetecteerd (Connolly et al, 1984). Volgens de studie van De Clercq et al (2006b) bedraagt de gemiddelde terminale eliminatie halfwaardetijd na intraveneuze toediening 51,1 uur. Deze van desethylamiodarone bedraagt 75,3 uur. De uitscheiding is 0,35 l/kg h en het schijnbare verdelingsvolume voor amiodarone is 31,1 l/kg. 2,7 uur na intraveneuze toediening was in de paarden de piek plasmaconcentratie van desethylamiodarone meetbaar. Deze ligt bij 0,08 µg/ml. Pas twaalf uur na de IV-toediening konden amiodarone en desethylamiodarone werden aangetoond in de urine van de zes paarden. Verschillende proeven met andere species toonden een hoge eiwitbinding aan (Andreasen et al, 1981; Veronese et al, 1988; Latini et al, 1984). Deze was ook in paarden te detecteren (96%) (De Clercq et al, 2006b).

16 Uit humane studies bleek al langer dat orale toediening van amiodarone gekoppeld is aan een vertraagde opname (Andreasen et al, 1981). Een vertraging van 0,5 tot 1,4 uren werd gedetecteerd (Haffajee et al, 1983; Plomp et al, 1984). Uit de studie van De Clercq et al (2006b) met zowel uitgevaste als niet uitgevaste paarden bleek dat oraal toegediend amiodarone ook in paarden heel traag wordt opgenomen. Bovendien bleek dat amiodarone in variabele hoeveelheden geabsorbeerd wordt. In de studie schommelde de biologische beschikbaarheid tussen 6,0% en 33,7%. Binnen de groep van de uitgevaste paarden bedroeg deze 19,4%. Deze variatie in absorptie werd vroeger al in zowel humane als ook diergeneeskundige studies beschreven (Broekhuysen et al, 1969; Canada et al, 1983; Andreasen et al, 1981; Holt et al, 1983; Riva et al, 1982). Een mogelijke verklaring voor die variatie in biologische beschikbaarheid zijn een incomplete opname en een primaire metabolisatie van de medicatie in de darmen of de lever (Plomp et al, 1984). In de mens heeft de gelijktijdige opname van voedsel een positieve invloed op de biologische beschikbaarheid van amiodarone (Meng et al, 2001). Verder onderzoek is vereist om dit ook in paarden te kunnen aantonen. De piek plasmaconcentratie van amiodarone (0,14 µg/ml) werd 7,0 uur na de orale toediening bereikt. In humane studies werden hogere piek concentraties gemeten (Andreasen et al, 1981; Haffajee et al, 1983; Plomp et al, 1984). Deze van desethylamiodarone (0,03 µg/ml) werd 8,0 uur na toediening bereikt. Terwijl de gemiddelde eliminatie halfwaardetijd van amiodaron bij 24,1 uur lag, werd er voor desethylamiodarone een halfwaardetijd van 58,6 uur gemeten (De Clercq et al, 2006b). Ook in humane studies was de gemiddelde halfwaardetijd van desethylamiodarone langer (Plomp et al, 1984). Deze resultaten bevestigen dat de farmacokinetische distributie van amiodarone en desethylamiodarone ook in paarden multicompartimenteel is. Verder konden De Clercq et al (2006), in overeenstemming met andere species, een lage biologische beschikbaarheid na orale toediening, een hoge proteïne binding en de afwezigheid van renale excretie bevestigen. De ontwikkeling van een veilig protocol voor de behandeling van chronische AF in paarden vergt echter verder onderzoek Gebruik bij atriale fibrillatie en TVEC De eerder besproken eigenschappen geven amiodarone een grote antiaritmische potentie. In de humane geneeskunde wordt het geneesmiddel gebruikt om atriale en ventriculaire fibrillaties te behandelen (Anderson, 1995; Singh, 1995). Terwijl in de vroege 80er jaren de toxiciteit van dit geneesmiddel gevreesd was, wordt amiodarone ondertussen als veilig aanzien (Pollak et al, 2000). Acuut optredende ongewenste neveneffecten zijn eerder zeldzaam. Naast hypotensie (zie boven) is bij mensen ook het optreden van acute hepatotoxicose beschreven (Gonzalez et al, 2002; Agozzino et al, 2002). Tijdens langdurige toedieningen zijn neveneffecten echter geen uitzondering. Humane publicaties beschrijven symptomen zoals nausea, anorexie, constipatie, ataxie en tremor. Bovendien kan de toediening resulteren in thyroidale, pulmonaire, oculaire en dermatologische stoornissen. Zelden kan epididymitis optreden. Deze symptomen zijn dosis gebonden en verdwijnen na stopzetten

17 van de therapie (Gill et al, 1992; Siddoway, 2003). In de humane geneeskunde wordt amiodarone gedurende de eerste 24uur intraveneus toegediend. Hierna gaat men over op orale toediening (Canada et al, 1983; Kochiadakis et al, 1999a, b). Ondertussen is geweten dat amiodarone ook in paarden waardevol kan zijn in de behandeling van AF. Een studie van De Clercq et al (2006a) beschrijft de conversie naar sinus ritme na intraveneuze amiodarone toediening. De paarden werden gedurende één uur met 5mg/kg amiodarone behandeld, gevolgd door een concentratie van 0,83mg/kg/h gedurende 23 uur. De dosis die gedurende de eerste 24 uur werd toegediend komt overeen met de in humane publicaties beschreven dosis (Kerin et al, 1996; Vardas et al, 2000). In de daarop volgende 30 uur werd 1,9mg/kg/h amiodarone toegediend. Bij conversie of het optreden van ongewenste neveneffecten volgde een stopzetting van de behandeling (De Clercq et al, 2006a). Conversie gebeurde in vier van de zes paarden. In één van die twee paarden werd een sinusritme bekomen na slechts twee dosissen quinidinesulfaat. De Clercq et al (2006a) schrijven de conversie toe aan een synergetisch effect van beide geneesmiddelen. Zoals eerder beschreven heeft amiodarone een lange halfwaardetijd. Echocardiografisch onderzoek toonde aan dat de werking van amiodarone waarschijnlijk nog aanwezig was op het moment van de QS-toediening. In het tweede paard kon geen sinusritme werden bekomen. Er werden echter verschillende factoren die de stabiliteit van AF bevorderen geïdentificeerd in dit paard (lange duur van AF, grootste atrium, kortste AFCL (van Loon et al, 2000, 2002). Door de lage biologische beschikbaarheid en vertraagde opname vermeed men in deze studie de orale toediening van amiodarone. Er werd afgeweken van het humane protocol en ook na de eerste 24 uur werd het geneesmiddel op een intraveneuze manier toegediend. Aan de gebruikte (continue) methode van toediening zijn echter ook nadelen gekoppeld. Zo moet de behandeling in kliniek omstandigheden gebeuren. Trachsel et al (2004) stelden herhaaldelijke IV toedieningen voor in plaats van de continue toediening. Dit protocol heeft het voordeel dat de therapie niet in een kliniek moet plaatsgrijpen. Klinische gegevens werden echter nooit gepubliceerd. Een ander nadeel van de continue methode is een eventueel hoger risico op neveneffecten. De Clercq et al (2006a) observeerden in hun studie lichte zwakte van de achterste lidmaten en weight shifting. Een protocol dat IV en orale toediening combineert en dat rekening houdt met meting van de plasmaconcentraties zou eventueel minder vaak aanleiding geven tot neveneffecten. Hogere kosten zijn echter de beperkende factor in het gebruik van dit protocol. Hoewel De Clercq et al (2006a) dus de efficaciteit van amiodarone in de behandeling van AF in paarden konden aantonen, is verder onderzoek vereist om deze nog verder te verhogen en het toedieningsprotocol te verfijnen. Een aangepast protocol wordt ondertussen in de universitaire paardenkliniek te Merelbeke op een succesvolle manier toegepast. De toediening van 6,25mg/kg gedurende één uur wordt gevolgd door de toediening 1,1mg/kg/uur gedurende 23 uur (De Clercq et al, 2007).

18 Amiodarone kan gebruikt worden als alleenstaande therapie van AF. Het gebruik van amiodarone in combinatie met elektrische cardioversie (premedicatie) wordt echter minder vaak toegepast. Elektrische cardioversie is in de humane geneeskunde ondertussen een routine procedure. Het onmiddellijke her optreden van AF (IRAF) na succesvolle cardioversie blijft echter een groot onvoorspelbaar klinisch probleem (Schuilenberg en Durrer, 1975; Damoto et al, 1973; Dilaveris et al, 1998, Van Gelder et al 1991, Tieleman et al, 1998). Verantwoordelijk voor dit fenomeen is waarschijnlijk de elektrische remodellering van de atria (Wijffels et al, 1995; Tieleman et al, 1997). Al in 1992 verscheen de eerste publicatie die het gebruik van amiodarone als premedicatie vóór elektrische conversie beschreef (Sagrista-Sauleda et al, 1992). Men gaat ervan uit dat amiodarone in staat is om het direct effect van de elektrische conversie te verhogen door de elektrische remodellering op een indirecte manier tegen te werken (Sagrista-Sauleda et al, 1992; Opolski et al, 1997; Tieleman et al, 1997). Verschillende studies volgden: Gorenek et al (2004) onderzochten in hun studie de efficaciteit van onder andere amiodarone in de preventie van IRAF na cardioversie. De patiënten werden ad random behandeld met de verschillende geneesmiddelen. Deze werden telkens vóór de elektrische cardioversie toegediend. De verschillende groepen waren onderling vergelijkbaar wat de factoren leeftijd, duur van AF, aantal atriale premature complexen na cardioversie, diameter van het linker atrium en gebruikte energie tijdens het shocken betreft. Concluderend konden Gorenek et al (2006) stellen dat IRAF minder vaak optreedt na preoperatieve amiodarone therapie. Na de toediening van de andere geneesmiddelen werd echter een toegenomen spreiding van de intra-atriale geleiding gedetecteerd. In een meer recente studie konden Crochelet et al (2015) de effectiviteit van amiodarone ook in neonati aantonen. Ook in paarden is IRAF gekend maar treedt eerder zelden op na succesvolle elektrische cardioversie. Hoewel amiodarone al succesvol gebruikt werd in het kader van premedicatie (De Clercq et al, 2008) ontbreken er echter nog significante studies.

19 3. Casuïstiek 3.1 Signalement en Anamnese Een 14 jaar oude ruin met een gewicht van 610kg en een schofthoogte van 182cm werd wegens een onregelmatige hartslag bij de vakgroep interne geneeskunde van de grote huisdieren aangeboden. Deze klacht werd enkele weken ervoor tijdens de deelname aan een wedstrijd op hoog niveau vastgesteld. Tijdens de wedstrijd viel de ruin stil en weigerde te galopperen. 3.2 Klinisch onderzoek Auscultatie van het hart resulteerde in een onregelmatige onregelmatigheid in afwezigheid van een hartruis. De hartfrequentie bedroeg 66/min, de ademhalingsfrequentie 24/min. Auscultatie van thorax, abdomen en longen waren normaal. De mucosa was roze en de algemene perifere circulatie normaal. De lichaamstemperatuur was 37,4ºC. Huidturgor was normaal en de lymfeknopen waren niet opgezet. 3.3 Cardiologisch onderzoek Elektrocardiogram in rust en tijdens werk Zowel in rust als ook tijdens inspanning (longeertest) toonde het elektrocardiogram een atriale fibrillatie aan. Het inspanningselektrocardiogram toonde naast de atriale fibrillatie ook zeven monomorfe extrasystolen en één R op T fenomeen. Tijdens de galop was de gemiddelde hartfrequentie rond 320/min en de snelste beat-to-beat frequentie was 360/min Echocardiografie De echocardiografische metingen worden weergegeven in tabel 1.

20 2D Meting Referentie Standaardafwijking LADdiast+ 11,9cm 9,9 0,8 LADsyst + 12,0cm 11,3 0,7 LA/Ao 1,279 <1,2 / LAA diast + 97,5cm 2 65,0 9,1 LAA syst + 108,1cm 2 87,5 9,9 M-Mode Meting Referentie Standaardafwijking RVIDd # 4,1cm 4,5 0,6 RVIDs # 2,9cm 3,2 0,6 IVSd* 4,2cm 3,1 0,41 LVIDd* 12,6cm 11,6 1,29 LVPWd* 2,5cm 2,52 0,03 IVSs* 5,0cm 4,48 0,36 LVIDs* 7,8cm 7,42 1,05 LVPWs* 4,7cm 3,64 0,52 %FS* 38% 36,2 3,9 Tabel 1: echocardiografische metingen met referentiewaardes en standaardafwijkingen (*Zucca et al, 2008; Young, 2004; + Decloedt et al, 2015; # Decloedt et al, 2016). LADdiast: linker atriale diameter tijdens eind diastole, LADsyst: linker atriale diameter in systole, LA/Ao: ratio tussen het atriale en het aorta gebied; LAA diast: linker atriale gebied in diastole, LAA syst: linker atriale gebied in systole, IVSd: interventriculair septum tijdens end diastole, LVIDd: Linker ventriculaire interne diameter tijdens end diastole, LVPWd: linker ventriculair posterior wand tijdens eind diastole, IVSs: Interventriculair septum tijdens eind systole, LVIDs: linker ventriculaire interne diameter tijdens eind systole, LVPWd: linker ventriculair posterior wand tijdens eind systole, %FS: fractionele verkorting. De metingen toonden een lichte dilatatie van het linker atrium aan. De atriale fibrillatie cyclus lengte bedroeg 171,5ms (= 350/min).

21 Via kleurendoppler werd een milde regurgitatie ter hoogte van de aortakleppen en de mitraliskleppen vastgesteld (figuur 1 en 2). Figuur 1: Linker ventriculaire uitstroom baan: milde regurgitatie ter hoogte van de aorta (pijlen). De groene kleur op de afbeelding wijst op turbulenties in het bloed. RA: rechter atrium, RV: rechter ventrikel, LV: linker ventrikel, AOV: klep van de aorta. Figuur 2: Korte as links parasternaal: milde regurgitatie (groene kleur, pijlen) ter hoogte mitralisklep. Het linker atrium is mild gedilateerd. De groene kleur op de afbeelding wijst op turbulenties in het bloed. ventrikel, LV: linker ventrikel, LA: linker atrium, MV: mitralisklep

22 3.3.3 Bloedonderzoek Er werd een bloedonderzoek uitgevoerd om na te gaan of er ionaire dysbalansen aanwezig zijn. Het onderzoek toonde geen afwijkingen aan. 3.4 Diagnose Op basis van de voorafgaande bevindingen werd naast een atriale fibrillatie ook een milde regurgitatie ter hoogte van de aorta en de mitraliskleppen gediagnosticeerd. Verder is het linker atrium licht gedilateerd. 3.5 Behandeling TVEC zonder voorafgaande toediening van amiodarone Er werd besloten om een transveneuze elektrische cardioversie (TVEC) onder algemene anesthesie uit te voeren. Het paard werd gepremediceerd met een klasse III anti-aritmicum (sotalol, 2mg/kg, b.i.d.). Na herhaaldelijke pogingen werd geen conversie van het hartritme bekomen. De procedure werd op een later tijdstip herhaald en deze werd gecombineerd met de toediening van klasse III anti-aritmica (amiodarone). De inductie en de recovery van de anesthesie verliepen normaal. De nabehandeling van het paard bestond uit de éénmalige toediening van flunixine meglumine (1mg/kg) één dag na de TVEC. Verder werden de door de katheterisatie ontstane wonden met een chloortetracycline bevattend spray behandeld. De lichaamstemperatuur, die gedurende de hele hospitalisatie periode tussen 36,7 C en 37,4 C lag, werd nauwkeurig gecontroleerd TVEC met voorafgaande toediening van amiodarone Het paard kreeg een voorbehandeling met amiodarone. De dosis bedroeg 6,25mg/kg gedurende één uur gevolgd door 1,1mg/kg/uur gedurende 23 uur. Op het moment van de tweede TVEC bedroeg de atriale fibrillatie cyclus lengte 290.5ms (= 206 /min). Reeds bij de tweede shock werd terug een normaal sinus ritme bekomen (figuur 3). Ook bij deze tweede ingreep verliepen inductie en recovery normaal.

23 Figuur 3: ECG tijdens de TVEC en het bekomen normaal sinus ritme. In analogie met de eerste TVEC bestond de nabehandeling ook deze keer uit het toedienen van flunixine meglumine (1mg/kg) en de nauwkeurige controle van de lichaamstemperatuur van de patiënt. 3.6 Cardiologische opvolging na tweede TVEC Onmiddellijk na de ingreep werd de amiodarone verder verlaagd naar 0,83mg/kg/uur. Na enkele uren stopte de toediening van amiodarone en de intraveneuze katheter werd verwijderd. De behandeling werd verder gezet met sotalol, 2mg/kg, b.i.d.. Eén dag na de cardioversie werd de atriale functie met behulp van echografie beoordeeld (tabel 2 en figuur 4). Contractiesnelheid i/d atriale wand (in cm/s): Resultaat Referentiewaarden (gemiddelde ± SD) Linker atrium vierkamerbeeld 2,73 4,28 ± 1,31 Start van de atriale contractie (in ms) ± 24 Interatriaal septum vierkamerbeeld 3,48 6,95 ± 2,11 Linker atrium lange as (links parasternaal) 2,53 4,93 ± 1,77 Active atrial fractional area change (in %) 15,0 17,4 ± 2,9 Tabel 2: Resultaten van het echocardiografisch onderzoek één na de tweede TVEC.

24 Figuur 4: Atriale contractie in de vrije wand van het linker atrium (links parasternaal) één dag na de tweede TVEC: de groene pijlen duiden de pieksnelheid van de atriale contractie aan. De contractiesnelheid van de atriale wand was laag maar valt nog binnen de referentiewaarden. De tijd tot de start van de atriale contractie was verlengd. Uit deze onderzoeken bleek dus dat het herstel van de atriale functie nog onvolledig is. Vijf dagen post-af toonde een 24-uren durende holter (figuur 5) acht atriale extrasystolen en 192 monomorfe ventriculaire extrasystolen. Figuur 5: Elektrocardiogram vijf dagen na tweede TVEC. Bij het verlaten van de kliniek was het sinusritme succesvol hersteld, maar er waren wel nog ventriculaire extrasystolen aanwezig.

25 3.7 Prognose na succesvolle TVEC In paarden zonder bijkomende cardiologische afwijkingen ligt de kans op herval bij 39%. De aanwezigheid van de milde regurgitatie ter hoogte van de mitraliskleppen is echter gekoppeld aan een significant hogere kans (40-45%) op hervallen (Decloedt et al, 2015). Dit omdat regurgitatie in het uitrekken van het atriale myocard resulteert (Reef et al, 1998). 3.8 Advies en cardiologische opvolging acht weken na tweede TVEC Er werd aangeraden om de orale farmacologische antiaritmische therapie nog één maand verder te zetten (sotalol, 2mg/kg, b.i.d.). Voor de twee laatste dagen van de behandelingsperiode werd echter een dosis van 1mg/kg (b.i.d.) aangeraden. Verder werd het paard behandeld met vitamine E (6000 IU/dag) en Vitamine C (20g/dag). Wat het management van de patiënt betreft was het vermijden van stress een essentiële component. Een periode van tien dagen box rust, waarbij de ruin verschillende keren per dag gestapt mocht worden, gevolgd door huisvesting op een paddock of in een weide werden geadviseerd. Arbeid aan de longe werd één ruime maand later voorgesteld. Hierbij werd aanbevolen om het paard gedurende de eerste twee weken voornamelijk te laten stappen. Door het progressief verlengen van periodes van rustige draf diende hierna de conditie opgebouwd te worden. Op lange termijn werd aangeraden om het hartritme minstens één keer per maand zelf te controleren (palpatie in de okselstreek met de hand, auscultatie of een ECG). Voor het berijden dient eerst een evaluatie van de onregelmatigheid met behulp van een ECG uitgevoerd te worden. Indien weer een onregelmatig ritme aanwezig is, dient het paard niet bereden te worden. Zowel een echocardiografische als ook een elektrocardiografische controle binnen één jaar werden aangeraden. Dit om de grootte van het hart en de evolutie van de klepdefecten verder te kunnen opvolgen. De al dan niet aanwezigheid van ventriculaire extrasystolen is een criterium om het paard terug in werk te brengen. Daarom werden een inspanningstest en een ECG over een periode van 24 uur aanbevolen. Dit advies werd gevolgd en de ruin werd acht weken na de tweede TVEC weer aangeboden bij de vakgroep interne geneeskunde van de grote huisdieren. Hier toonde een 24- uren elektrocardiogram in rust momenten van sinusaritmie, vier atriale extrasystolen, één episode van atriale tachycardie en twaalf ventriculaire extrasystolen (figuur 6). De hartfrequentie lag meestal rond 32bpm.

26 Figuur 6: Elektrocardiogram acht weken na tweede TVEC. APD: atriale extrasystolen Verder onderzoek met tissue Doppler imaging wees op herstel van de atriale functie. De contractiesnelheid in de atriale wand was gestegen ten opzichte van het de resultaten één dag na de TVEC. Ook de tijd tot aanzet van de atriale contractie viel binnen de referentiewaarden (tabel 3 en figuur 7). Contractiesnelheid in de atriale wand (in cm/s): Eén dag na Acht weken Referentiewaarden TVEC na TVEC (gemiddelde ± SD) Linker atrium vierkamerbeeld ± 1.31 Start van de atriale contractie (in ms) ± 24 Interatriaal septum vierkamerbeeld ± 2.11 Linker atrium lange as (links parasternaal) ± 1.77 Active atrial fractional area change (in %): ± 2.9 Tabel 3: Resultaten van de echocardiografisch onderzoeken één dag en acht weken na de tweede TVEC. Figuur 7: Atriale contractie in de vrije wand van het linker atrium (links parasternaal) acht weken na de tweede TVEC: de groene pijlen duiden de pieksnelheid van de atriale contractie aan. Concluderend konden de onderzoeken dus een normaal hartritme (sinus ritme) aantonen. Het aantal ventriculaire extrasystolen tijdens arbeid en in rust (24-uren elektrocardiogram) was aanzienlijk

27 verminderd tegenover de laatste meting. Door de episode van atriale tachycardie en de aanwezigheid van atriale extrasystolen op het 24-uren elektrocardiogram blijft een verhoogd risico op herval bestaan. Om herval te voorkomen werd opnieuw een orale farmacologische antiaritmische therapie gedurende één maand aangeraden (sotalol, 2mg/kg, b.i.d.). Verder werd ook voor de toekomst een nauwgezette opvolging van het hartritme aanbevolen. 4 Discussie Atriale fibrillatie (AF) is een vaak voorkomende aritmie bij paarden (Bertone en Wingfield, 1987; Manohar en Smetzer, 1992; Reef et al, 1995). Wat betreft de symptomen, de diagnose en de prognose is deze casus een vrij typisch geval van atriale fibrillatie. Het bijzondere ervan is echter de therapie. Een combinatie van farmacologische en elektrische cardioversie was nodig om een sinusritme te bekomen. Naargelang de inspanning die het paard moet leveren kunnen de symptomen van AF sterk verschillen. AF kan toevallig opgemerkt worden tijdens routinecontroles. Maar AF kan ook gepaard gaan met prestatiedaling, zwakte en incoördinatie (9%) of zelfs collaps (2%) (Deem en Fregin, 1982). Bij grote inspanning kunnen de patiënten heel hoge hartfrequenties ontwikkelen. Elektrocardiografische onderzoeken tonen dan vaak een verbreding van het QRS-complex en R op T fenomenen aan. Volgens Verheyen et al (2013) zijn dergelijke bevindingen een risicofactor voor het ontstaan van inspannings gerelateerde zwakte, collaps of zelfs dood. Baserend op het elektrocardiografisch onderzoek constateerde men ook voor deze ruin een verhoogd risico op plotse collaps tijdens intense inspanning. Naast de atriale fibrillatie werden ook zeven monomorfe extrasystolen en één R op T fenomeen waargenomen. Tijdens de galop was de gemiddelde hartfrequentie rond 320/min en de snelste beat-to-beat frequentie was 360/min. Een dergelijke hartfrequentie is heel hoog, neemt men in acht dat de hartfrequentie in renpaarden in volle galop rond 240/min ligt. Het verhoogde risico indiceerde een behandeling. De behandeling bestond uit een transveneuze elektro-cardioversie (TVEC) onder algemene anesthesie na orale premedicatie met een anti-aritmicum. Men koos hierbij voor sotalol (2mg/kg, b.i.d.). Sotalol is een klasse III anti-aritmicum met β-blokker effect. In de mens blijkt dit geneesmiddel dezelfde efficaciteit te bezitten als quinidine. Sotalol wordt echter beter getolereerd tijdens langdurige toediening (Juul-Moller et al, 1990; Reimold et al, 1993; Derakhchan et al, 2001). Bovendien is geweten dat sotalol in de mens een hogere orale biologische beschikbaarheid heeft dan amiodarone (Anderson en Prystowsky, 1999). Uit een studie van Broux et al (2015) bleek dat de orale biologische beschikbaarheid in uitgevaste paarden matig is (gemiddeld 48%). Een dosis van 1mg/kg resulteert in paarden in een kleine verlenging van het QT-interval zonder invloed te hebben op de functie van het linker ventrikel. Verder onderzoek is nodig om te evalueren hoe waardevol sotalol in paarden is en om

28 een protocol voor het oraal gebruik in paarden op te stellen. De aan de ruin toegediende dosis van 2mg/kg, b.i.d wordt in de literatuur beschreven en wordt toegepast in de universitaire paardenkliniek te Merelbeke. Verder onderzoek in verband met de veiligheid van deze dosis is nodig. Ondanks deze premedicatie was een eerste TVEC niet succesvol. Ook na herhaaldelijke pogingen werd er geen conversie van het hartritme bekomen. Toen werd de beslissing genomen om de procedure op een later tijdstip te herhalen. De tweede elektrische cardioversie werd gecombineerd met een voorbehandeling (24h) met een ander klasse III anti-aritmicum: amiodarone. Van AD is geweten dat kortstondige toediening aan paarden (<36 h) niet gekoppeld is aan het ontstaan van ongewenste neveneffecten (De Clercq et al, 2006; De Clercq et al, 2007). De dosis in deze casus bedroeg 6,25mg/kg gedurende één uur gevolgd door 1,1mg/kg/uur gedurende 23 uur. Dit protocol werd beschreven door De Clercq et al (2007) en wordt in de universitaire paardenkliniek te Merelbeke op een succesvolle manier toegepast. Naast het feit dat een toediening gedurende 24 uur dus als veilig aanzien wordt, werd de keuze voor dit geneesmiddel ook door andere eigenschappen beïnvloed. In paarden resulteert de intraveneuze toediening van amiodarone in snelle veranderingen in de elektrofysiologische eigenschappen van het hart (De Clercq et al, 2006). AD is hierbij in staat de elektrische remodellering van het atrium op een positieve manier te beïnvloeden. Zoals eerder beschreven gaat deze remodellering gepaard met een verkorting van de refractaire periode (EARP) (De Clercq et al, 2008; van Loon, 2015). AFCL wordt aanzien als parameter voor EARP. Op het moment van de tweede TVEC, 24uur na begin van de AD therapie, was de atriale fibrillatie cyclus lengte verkort (290.5ms = 206 /min) ten opzichte van de eerste meting. De tweede TVEC was succesvol. Inductie en recovery van de anesthesie verliep tijdens allebei de TVEC s zonder complicaties. De nabehandeling bestond telkens uit het nauwgezet opvolgen van de lichaamstemperatuur en de toediening van flunixine meglumine. Dit omdat er volgens Bellei et al (2007) in 7,9% van de paarden die TVEC ondergaan milde tekenen van post-anesthetische myopathie optreden. Deze worden gekenmerkt door lichte tot matige tachycardie, stijve gang, ongemak, spierzwelling of kreupelheid. Peri- en postoperatief gebruik van niet-steroïde antiinflammatoire middelen kan daarom nuttig zijn in paarden die TVEC ondergaan. Naast deze algemene nabehandeling werd ook de antiaritmische therapie verder gezet. Dit omdat de omgekeerde elektrische remodellering die na cardioversie optreedt tijd in beslag neemt, waardoor de atria vatbaar blijven voor recurrente AF. Om de kans op neveneffecten te verminderen werd de toediening van AD onmiddellijk na de ingreep eerst verlaagd naar 0,83mg/kg/uur en dan na enkele uren gestopt. Hierna koos men voor de toediening van sotalol (2mg/kg, b.i.d.). Dit om de antiaritmische therapie ook na het verwijderen van de intraveneuze katheter effectief en veilig verder te kunnen zetten en om een langdurige toediening van amiodarone te vermijden (toediening van >36u gaat vaak gepaard met het optreden van neveneffecten). De eerder besproken matige biologische beschikbaarheid na orale toediening maakte het mogelijk de therapie ook na het verlaten van de kliniek gedurende één maand op een effectieve en veilige manier verder te zetten.

29 Daarnaast werd het paard ook oraal gesupplementeerd met vitamine E (6000 IU/dag) en Vitamine C (20g/dag). Het supplementeren van deze vitamines heeft verschillende voordelen. Een belangrijk voordeel is de anti-oxidatieve werking van vitamine E (α-tocoferol) en vitamine C. Uit humane studies bleek dat oxidatieve stress een rol speelt bij de pathogenese van de elektrofysiologische en structurele remodellering die de AF onderhouden (Korantzopoulos et al, 2007). Het gebruik van antioxidatieve vitaminen kan dus waardevol zijn in het management van AF. Het effect is echter nogal variabel (Rasoli et al, 2011). Verder konden de auteurs waarnemen dat vitamine E een elektronen donor (vitamine C) vereist om zijn werking te kunnen uitoefenen. Vitamine C is dus ook nodig voor de regeneratie van de antioxidative capaciteit van vitamine E na interactie met een reactieve-oxygenspecies. Van vitamine E is bovendien geweten dat het in staat is het risico op het ontstaan van neveneffecten door amiodarone therapie (drug-induced phospholipidosis) te verlagen. Ook dit effect wordt toegeschreven aan de anti-oxidatieve werking van vitamine E (Ágoston et al, 2003). Naast de farmacologische ondersteuning volgden na de cardioversie ook echografische beoordelingen van de atriale functie op verschillende tijdstippen. Dit omdat men weet dat er na de cardioversie van atriale fibrillaties in paarden een typische contractiele dysfunctie aanwezig is (van Loon, 2001; Schwarzwald et al, 2007; De Clercq et al, 2008). Volgens Decloedt et al (2015) zou een lage linker atriale fractional area change 24 uur na cardioversie een belangrijke risicofactor kunnen zijn in paarden met recurrente atriale fibrillatie. Nog is er verder onderzoek vereist om de aanwezigheid van atriale contractiele dysfunctie als een significant negatief voorspellend prognostische waarde te identificeren. In de ruin was de contractiesnelheid van de atriale wand laag maar viel nog binnen de referentiewaarden. Verder was de tijd tot de start van de atriale contractie verlengd. Hieruit kon men concluderen dat het herstel van de atriale functie nog onvolledig was. Een hartonderzoek acht weken na de tweede TVEC liet echter op herstel van de atriale functie sluiten. Met behulp van tissue Doppler imaging werd aangetoond dat de contractiesnelheid in de atriale wand gestegen was en dat de tijd tot aanzet van de atriale contractie binnen de referentiewaarden viel. Acht weken na de tweede TVEC werd de ruin eveneens elektrocardiografisch onderzocht. Een 24- uren elektrocardiogram in rust toonde momenten van sinusaritmie, vier atriale extrasystolen, één episode van atriale tachycardie en twaalf ventriculaire extrasystolen De hartfrequentie lag meestal rond 32bpm. Terwijl het paard dus nog steeds een sinusritme heeft en het aantal ventriculaire extrasystolen aanzienlijk verminderd is, is er nog steeds een grote kans op hervallen wegens de periode van atriale tachycardie. Om dit te voorkomen werd opnieuw een orale farmacologische antiaritmische therapie gedurende één maand aangeraden (sotalol, 2mg/kg, b.i.d.). Een nauwgezette opvolging van het hartritme zal in de toekomst noodzakelijk blijven. Afsluitend kan men stellen dat deze case-bespreking aantoont dat een combinatie van verschillende behandelingsmethodes waardevol kan zijn in de behandeling van AF in paarden. Door deze combinatie was het mogelijk in een moeilijk te behandelen paard toch een sinusritme te bekomen. Verder onderzoek op zowel de verschillende therapiemogelijkheden, hun protocol en hun combinaties als ook op nieuwe therapiemogelijkheden is nodig om de therapie van AF in paarden verder te kunnen optimaliseren.

30 5 Referentielijst Ágoston M., Örsi F., Fehér E., Hagymasi K., Orosz Z., Blazovics A., Feher J., Vereckei A. (2003). Silymarin and vitamin E reduce amiodarone-induced lysosomal phospholipidosis in rats. Toxicology 190, Agozzino F., Picca M., Pelosi G. (2002). Acute hepatitis complicating intravenous amiodarone treatment. Journal of the Italian Heart 3, Allessie M.A., Boyden P.A., Camm A.J., Kleber A.G., Lab M.J., Legato M.J., Rosen M.R., Schwartz P.J., Spooner P.M., Van Wagoner D.R., Waldo A.L. (2001). Pathophysiology and Prevention of Atrial Fibrillation. Circulation 103, Alt E., Ammer R., Schmitt C. (1997b). A comparison of treatment of atrial fibrillation with low-energy intracardiac cardioversion and conventional external cardioversion. European Heart 18, Alt E., Schmitt C., Ammer R. (1997a). Effect of electrode position on outcome of low-energy intracardiac cardioversion of atrial fibrillation. American Journal of Cardiology 79, Amada A., Kurita H. (1975). Five cases of paroxysmal atrial fibrillation in the racehorse. Exp Rep Equine Hlth Lab 12, Amada A., Senta T., Kubo K., Oh-ishi S., Kiryu K. (1974). Atrial fibrillation in the horse: clinical and histopathological studies of two cases. 1. Clinical study. Exp Rep Equine Hlth Lab 11, Anderson J.L. (1995). Contemporary clinical trials in ventricular tachycardia and fibrillation: implications of ESVEM, CASCADE, and CASH for clinical management. Journal of Cardiovascular Electrophysiology 6, Anderson J.L., Prystowky E.N. (1999). Sotalol: an important new antiarrhythmic. Am. Heart J 137, Andreasen F., Agerbaek H., Bjerregaard P. (1981). Pharmacokinetics of amiodarone after intravenous and oral administration. Eur J Clin Pharmacol 19, Bellei M., Kerr C., Kimberly M., McGurrin J., Kenney D.G., Physick-Sheard P. (2007). Management and complications of anesthesia for transvenous electrical cardioversion of atrial fibrillation in horses: 62 cases ( ) Journal of the American Veterinary Medical Association 231(8), Bertone J. J., Wingfield W. E. (1987). Atrial fibrillation in horses. Compendium on Continuing Education for the Practicing Veterinarian 9, 763±71. Broekhuysen J., Laurel R., Sion R. (1969). Research on the benzofuran series. XXXVII. Comparative study of transit and metabolism of amiodarone in different species of animals and humans [in French]. Arch Int Pharmacodyn Ther 177, Broux B., De Clercq D., Decloedt A., De Baere S., Devreese M., Van Der Vekens N., Ven S., Croubels S., van Loon G. (2015). Pharmacokinetics of intravenously and orally administered sotalol hydrochloride in horses and effects on surface electrocardiogram and left ventricular systolic function. Vet J 1-3. Canada A.T., Lesko L.J., Haffajee C.I., Johnson B., Asdourian G.K. (1983). Amiodarone for tachyarrhythmias: pharmacology, kinetics, and efficacy. Drug Intelligence and Clinical Pharmacy 17, Chow M.S. (1996). Intravenous amiodarone: pharmacology, pharmacokinetics, and clinical use. Annals of Pharmacotherapy 30, Collatos C. (1995). Treating atrial fibrillation in horses. Comp Cont Educ Pract 17,

31 Connolly S.J., Latini R., Kates R.E. (1984). Pharmacodynamics of intravenous amiodarone in the dog. J Cardiovasc Pharmacol 6, Crochelet A.S., Jacquemart C., Massin M. (2015). Repeated electrical cardioversions and amiodarone for recurrent neonatal atrial flutter. Arch Pediatr. Damoto A.N., Schnitzer R.N., Lau S.H. (1973). Recent advances in the bundle of His electrocardiograms. In: Yu P. N., Goodwin J.F.. Progress in cardiology (IV), Lea & Febiger, Philadelphia (1973), 181. De Clercq D., Baert K., Croubels S. (2006b). Evaluation of the pharmacokinetics and bioavailability of intravenously and orally administered amiodarone in horses. Am J Vet Res 67, De Clercq D., Decloedt A., Sys S., (2014). Atrial fibrillation cycle length and atrial size in horses with and without recurrence of atrial fibrillation within one year after electrical cardioversion. J Vet Intern Med 28, De Clercq D., van Loon G., Baert K. (2006a). Intravenous amiodarone treatment in horses with chronic atrial fibrillation. Equine Vet J; in press. De Clercq D., van Loon G., Baert K.(2007). Effects of an adapted intravenous amiodarone treatment protocol in horses with atrial fibrillation. Eq Vet J 39, De Clercq D., van Loon G., Schauvliege S. (2008). Transvenous electrical cardioversion of atrial fibrillation in six horses using custom made cardioversion catheters. Vet J 177, De Clercq D., van Loon G., Tavernier R. (2008). Atrial and ventricular electrical and contractile remodeling and reverse remodeling owing to short-term pacing-induced atrial fibrillation in horses. J Vet Intern Med 22, Decloedt A., De Clercq D., van der Vekens N. (2013). Noninvasive determination of atrial fibrillation cycle length by atrial color tissue Doppler imaging in horses. Eq Vet J 46, Decloedt A., DeClercq D., Ven S., Van Der Vekens N., Sys S., Broux B., van Loon G. (2016). Echocardiographic measurements of right heart size and function in healthy horses. DOI: /evj Decloedt A., Schwarzwald C.C., De Clercq D., Van Der Vekens N., Pardon B., Reef V.B., van Loon G. (2015). Risk factors for recurrence of atrial fibrillation in horses after cardioversion to sinus rhythm. J Vet Intern Med 29, Deegen, E. (1971). Treatment of auricular fibrillation in horses with quinidinum sulfuricum. Deutsche Tierarztliche Wochenschrift 78, 655±60. Deegen, E. (1986). Clinical significance of atrial fibrillation in horses. Pferdeheilkunde 2, Deegen, E., Buntenkotter, S. (1976). Behaviour of the heart rate of horses with auricular fibrillation during exercise and after treatment. Equine Vet J 8, Deem D.A., Fregin G.F (1982). Atrial fibrillation in horses: a review of 106 clinical cases, with consideration of prevalence, clinical signs, and prognosis. J Am Vet Med Assoc 180, Derakhchan K., Villemaire C., Talajic M., Nattel S. (2001). The class III antiarrhythmic drugs dofetilide and sotalol prevent AF induction by atrial premature complexes at doses that fail to terminate AF. Cardiovasc Res 50, Detweiler D.K. (1989). The mamalian electrocardiogram: comparative features. In Comprehensive electrocardiology, Macfarlane, P.W. & Veitch Lawrie, T.D. (eds), Vol. 2. pp Pergamon Press: New York. Dilaveris P.E., Gialafos E.J., Sideris S.K. (1998). Simple electrocardiographic markers for the prediction of paroxysmal idiopathic atrial fibrillation. Am Heart J 135,

32 Else R. W., Holmes J. R. (1971). Pathological changes incatrial fibrillation in the horse. Equine Veterinary Journal 3, 56±64. Fetsch T., Burschel G., Breithardt G., Engberding R., Koch H.P., Lukl J., Trappe H.J., Treese N. (1999). Medicamentous prevention after electric cardioversion of chronic atrial fibrillation. Goals and design of the PAFAC Study. Z Kardiol. 88(3), Fregin G.F. (1971). Atrial fibrillation in the horse. Proc Am Ass Equine Practnrs 16, Gerber H., Chuit P., Schatzmann H.J. (1971). Treatment of atrialfibrillation in the horse with intravenous dihydroquinidine gluconate. Eq Vet 3, Gill J., Heel R.C., Fitton A (1992). Amiodarone. An overview of its pharmacological properties, and review of its therapeutic use in cardiac arrhythmias. Drugs 43, Goltz A., Gehlen H., Rohn K. (2009). Therapy of atrial fibrillation with class-1a and class-1c antiarrhythmic agents and ACE inhibitors. Pferdeheilk 25, Gonzalez G.A., Garcia S.M.V., La Mata G.M., Mino F.G. (2002). Early-onset acute toxic hepatitis induced by intravenous amiodarone administration. Gastroenterologia y Hepatologia 25, Gorenek B., Cavusoglu Y., Goktekin O., Birdane A., Kudaiberdieva G., Ata N., Unalir A., Timuralp B. (2006). Amiodarone versus Sotalol and Propafenone for prevention of immediate recurrence of atrial fibrillation after internal cardioversion: Importance of P wave analysis. International Journal of cardiology 106, Gregory Y.H. (1995). Cardioversion of atrial fibrillation. Postgrad Med 71, Haffajee C.I., Love J.C., Canada A.T., (1983). Clinical pharmacokinetics and efficacy of amiodarone for refractory tachyarrhythmias. Circulation 67, Haissaguerre M., Jais P., Shah D.C., Takahashi A., Hocini M., Quiniou G., Garrigue S., Le Mouroux A., Le Metayer P., Clementy J. (1998). Spontaneous initiation of atrial fibrillation by ectopic beats originating in the pulmonary veins. N Engl J Med 339, Haugaard M.M., Pehrson S., Carstensen H., Flethøj M., Hesselkilde E.Z., Præstegaard K.F., Diness J.G., Grunnet M., Jesperson T., Buhl R. (2015). Antiarrhythmic and Electrophysiologic Effects of Flecainide on Acutely Induced Atrial Fibrillation in Healthy Horses. J Vet Intern Med 29, Hohnloser S.H., Meinertz T., Dammbacher T., (1991). Electrocardiographic and antiarrhythmic effects of intravenous amiodarone: results of a prospective, placebo-controlled study. Am Heart J 121, Holmes J. R., Darke P. G., Else R. W. (1969). Atrial fibrillation in the horse. Equine Veterinary Journal 1, 211±22. Holmes J.R., Henigan M., Williams R.B., Witherington D.H. (1986). Paroxysmal atrial fibrillation in racehorses. Equine Vet J 18(1), Holt D.W., Tucker G.T., Jackson P.R., (1983). Amiodarone pharmacokinetics. Am Heart J 106, Juul-Moller S., Edvardsson N., Rehnqvist-Ahlberg N. (1990). Sotalol versus quinidine for the maintenance of sinus rhythm after direct current conversion of atrial fibrillation. Circulation 82. Kerin N.Z., Faitel K., Naini M. (1996). The efficacy of intravenous amiodarone for conversion of chronic atrial fibrillation. Amiodarone vs quinidine for conversion of atrial fibrillation. Archives Internal Medicine 156, Kiryu K., Amada A., Kaneko M., Satoh H. (1974). Atrial fibrillation in the horse: clinical and histopathological studies of two cases. 2 Formal pathogenesis. Experimental Reports of Equine Health Laboratory 11,

33 Kiryu K., Kaneko M., Oikawa M., Kanemaru T., Yoshihara T., Satoh H. (1977). Histopathogenesis of atrial fibrillation in the horse. Cardiopathology of an additional case. Experimental Reports of Equine Health Laboratory 14, Kochiadakis G.E., Igoumenidis N.E., Parthenakis F.I., Chlouverakis G.I., Vardas P.E. (1999a). Amiodarone versus propafenone for conversion of chronic atrial fibrillation: results of a randomized, controlled study. Journal of the American College of Cardiology 33, Kochiadakis G.E., Igoumenidis N.E., Solomou M.C., Kaleboubas M.D., Chlouverakis G.I., Vardas P.E. (1999b). Efficacy of amiodarone for the termination of persistent atrial fibrillation. American Journal of Cardiology 83, Kodama I., Kamiya K., Toyama J. (1997). Cellular electropharmacology of amiodarone. Cardiovascular Research 35, Korantzopoulos P., Kolettis T.M.,Galaris D.,Goudevenos J.A. (2007). The role of oxidative stress in the pathogenesis and perpetuation of atrial fibrillation. International Journal of Cardiology 115, Lafuente-Lafuente C., Mouly S., Longas-Tejero M.A., Bergmann J.F. (2007). Antiarrhythmics for maintaining sinus rhythm after cardioversion of atrial fibrillation.cochrane Database Syst Rev. 17(4). Latini R., Tognoni G., Kates R.E. (1984). Clinical pharmacokinetics of amiodarone. Clinical Pharmacokinetics 9, Levy S., Lauribe P., Dolla E., (1992). A randomized comparison of external and internal cardioversion of chronic atrial fibrillation. Circulation 86, Maier-Bock, H., Ehrlein H.J. (1978). Heart rate during a defined exercise test in horses with heart and lung diseases. Equine Vet J 10, Manohar M., Smetzer D. L. (1992). Atrial fibrillation.compendium on Continuing Education for the Practicing Veterinarian 14, 1327±33. Marr C., Reef V.B., Reimer J.M., Sweeney R.W., Reid S.W. (1995). An echocardiographic study of atrial fibrillation in horses: before and after conversion to sinus rhythm. Journal of Veterinary Internal Medicine 9, McGurrin K.M.J., Physick-Sheard P.W., Kenney D.G., Kerr C., Hanna W.J.B., Neto F.T., Weese J.S. (2003). Transvenous electrical cardioversion in equine atrial fibrillation: technique and successful treatment of 3 horses. Journal of Veterinary Internal Medicine 5, McGurrin M.K.J., Physick-Sheard P.W., Kenney D.G. (2005). How to perform transvenous electrical cardioversion in horses with atrial fibrillation. J Vet Cardiol 7, McGurrin M.K., Physick-Sheard P.W., Kenney D.G. (2008). Transvenous electrical cardioversion of equine atrial fibrillation: patient factors and clinical results in 72 treatment episodes. J VetIntern Med 22, Meng X., Mojaverian P., Doedée M. (2001). Bioavailability of amiodarone tablets administered with and without food in healthy subjects. Am J Cardiol 87, Miller P.J., Holmes J.R. (1984). Relationships of left side systolic time intervals to beat-by-beat heart rate and blood pressure variables in some cardiac arrhythmias of the horse. Res Vet Sci 37, Mitten L.A. (1996). Cardiovascular causes of exercise intolerance. Vet Clin North Am Equine Pract 12, Morris D.D., Fregin G.F. (1982). Atrial fibrillation in horses: factors associated with response to quinidine sulfate in 77 clinical cases. Cornell Vet 72,

34 Muir W.W., McGuirk S.M. (1984). Hemodynamics before and after conversion of atrial fibrillation to normal sinus rhythm in horses. J Am Vet Med Assoc 184, Muir W.W., Reed S.M., McGuirk S.M. (1990). Treatment of atrial fibrillation in horses by intravenous administration of quinidine. J Am Vet Med Assoc 197, Ohmura H., Hiraga A., Takahashi T., Kai M., Jones J.H. (2003). Risk factors for atrial fibrillation during racing in slow-finishing horses. J Am Vet Med Assoc. 223 (1), Ohmura H., Nukada T., Mizuno Y. (2000). Safe and efficacious dosage of flecainide acetate for treating equine atrial fibrillation. J Vet Med Sci 62, Oldhamn H.N., Vasko J.S., Brawley R.K., Henney R.P., Morrow A.G. (1967). The hemodynamic effects of atrial fibrillation. J Surg Res 7, Opolski G., Stanislawska J., Gorecki A. (1997). Amiodarone in restoration and maintenance of sinus rhythm in patients with chronic atrial fibrillation after unsuccessful direct-current cardioversion. Clin Cardiol. 20, Plomp T.A., Rossum J.M., Robles de Medina E.O. (1984). Pharmacokinetics and body distribution of amiodarone in man. Drug Res 34, Podrid P.J. (1995). Amiodarone: reevaluation of an old drug. Annals of Internal Medicine 122, Pollak P.T., Bouillon T., Shafer S.L. (2000). Population pharmacokinetics of long-term oral amiodarone therapy. Clin Pharmacol Ther 67, Pollak P.T., Shafer S.L. (2004). Use of population modeling to define rational monitoring of amiodarone hepatic effects. Clin Pharmacol Ther 75, Rasoli S. Kakouros N., Harling L., Gukop P., Soni M., Athanasiou T., Kourliouros A. (2011). Antioxidant Vitamins in the Prevention of Atrial Fibrillation: What Is the Evidence? Cardiology Research and Practice. Reef V.B., Bain F.T., Spencer P.A. (1998). Severe mitral regurgitation in horses: clinical, echocardiographic and pathological findings. Eq Vet J 30, Reef V.B., Bonagura J., Buhl R. (2014). Recommendations for Management of Equine Athletes with Cardiovascular Abnormalities.J Vet Intern Med 28, Reef V.B., Levitan C.W., Spencer P.A. (1988). Factors affecting prognosis and conversion in equine atrial fibrillation. J Vet Intern Med 2, 1 6. Reef V.B., McGuirk S.M. (2002). Diseases of the cardiovascular system. Atrial fibrillation. In: Smith BP, ed. Large animal internal medicine. 3th ed. St Louis: Mosby Year Book Inc, Reef V.B., Reimer J.M., Spencer P.A. (1995). Treatment of atrial fibrillation in horses: new perspectives. J Vet Intern Med 9, Reimold S.C., Cantillon C.O., Friedman P.L. (1993). Propafenone versus sotalol for suppression of recurrent symptomatic atrial fibrillation. Am J Cardiol 71, Riva E., Gerna M., Latini R. (1982). Pharmacokinetics of amiodarone in man. J Cardiovasc Pharmacol 4, Roos J. (1924). Auricular fibrillation in the domestic animals. Heart 1, 1-7. Rose R.J, Davis P.E. (1977b). Treatment of atrial fibrillation in three racehorses. Equine Vet J 9, Sagrista-Sauleda J., Permanyer-Miralda G., Soler-Soler J. (1992). Electrical cardioversion after amiodarone administration. Am Heart J 123,

35 Saksena S., Prakash A., Mangeon L. (1995). Clinical efficacy and safety of atrial defibrillation using biphasic shocks and current nonthoracotomy endocardial lead configurations. Am J Cardiol 76, Schotten U., Ausma J., Stellbrink C., Sabatschus I., Vogel M., Frechen D., Schoendube F., Hanrath P., Allessie M.A. (2001). Cellular Mechanisms of Depressed Atrial Contractility in Patients With Chronic Atrial Fibrillation. Circulation 103, Schuilenburg R.M., Durrer D. (1975). Problems in the recognition of conduction disturbances in the His bundle. Circulation. 51(1), Schwarzwald C.C., Bonagura J.D., Luis-Fuentes V.(2005). Effects of diltiazem on hemodynamic variables and ventricular function in healthy horses. J Vet Intern Med. 19(5), Schwarzwald C.C., Schober K.E., Bonagura J.D. (2007). Echocardiographic evidence of left atrial mechanical dysfunction after conversion of atrial fibrillation to sinus rhythm in 5 horses. J Vet Intern Med 21, Siddoway L.A. (2003). Amiodarone: guidelines for use and monitoring. Am Fam Physician 68, Singh B.N. (1983). Amiodarone: historical development and pharmacologic profile. Am Heart J 106, Singh B.N. (1995). Expanding indications for the use of Class III agents in patients at high risk for sudden death. Journal of Cardiovascular Electrophysiology 6, Stadler P., Deegen E., Kroker K.(1994). Echocardiography and therapy of atrial fibrillation in horses. Dtsch Tierarztl Wochenschr 101, Steel J.D., Hall M.C., Stewart G.A. (1976). Cardiac monitoring during exercise tests in the horse. 3. Changes in the electrocardiogram during and after exercise. Aust Vet J 52, Stewart G.A., Fulton L.J., McKellar C.D. (1990). Idiopathic atrial fibrillation in a champion Standardbred racehorse. Aust Vet J 67, Sugiyama A., Satoh Y., Hashimoto K. (2001). Acute electropharmacological effects of intravenously administered amiodarone assessed in the vivo canine model. Japanese Journal of Pharmacology 87, Tieleman R.G., Gosselink A.T., Crijns H.J., Van Gelder I.C., Van Den Berg M.P., De Kam P.J., Van Gilst W.H., Lie K.I. (1997). Efficacy, safety, and determinants of conversion of atrial fibrillation and flutter with oral amiodarone. The American Journal of Cardiology 79, Tieleman R.G., Van Gelder I.C., Crijns H.J.G.M., De Kam P.J., Van Den Berg M.P., Haaksma J., Van Der Woude H.J., Allessie M.A. (1998). Early Recurrences of Atrial Fibrillation After Electrical Cardioversion: A Result of Fibrillation-Induced Electrical Remodeling of the Atria? Journal of the American College of Cardiology, 31, Trachsel D., Tschudi P., Portier C.J., Kuhn M., Thormann W., Scholtysik G., Mevissen M. (2004). Pharmacokinetics and pharmacodynamics effects of amiodarone in plasma of ponies after single intravenous administration. Toxicology and Applied Pharmacology 195, Tsai C.F., Tai C.T., Hsieh M.H., Lin W.S., Yu W.C., Ueng K.C., Ding Y.A., Chang,M.S., Chen S.A. (2000). Initiation of atrial fibrillation by ectopic beats originating from the superior vena cava: electrophysiological characteristics and results of radiofrequency ablation. Circulation 102, Van Gelder I.C., Crijns H.J.G.M., Van Gilst W.H. (1991). Prediction of uneventful cardioversion and maintenance of sinus rhythm from direct-current electrical cardioversion of chronic atrial fibrillation and flutter. Am J Cardiol. 68, van Loon G. (2001). Effect of experimental chronic atrial fibrillation in equines. Atrial pacing and experimental atrial fibrillation in equines; PhD thesis.

36 van Loon G. (2015). The pathofysiology of (lone) atrial fibrillation. van Loon G., Blissitt K.J., Keen J.A. (2004). Use of intravenous flecainide in horses with naturally-occurring atrial fibrillation. Eq Vet J 36, van Loon G., De Clercq D., Schauvliege S. (2009). Successful electrical cardioversion of sustained ventricular tachycardia in an adult horse. In: European Veterinary Conference, 42nd, Proceedings, Amsterdam, The Netherlands 374. van Loon G., De Clercq D., Tavernier R. (2005). Transient complete atrioventricular block following transvenous electrical cardioversion of atrial fibrillation in a horse. Vet J 170, van Loon G., Duytschaever M., Tavernier R., (2002). An equine model of chronic atrial fibrillation: methodology. Vet J 164, Handbook of presentation, BEVA Congress 2015, 11th September, Liverpool, UK. van Loon G., Tavernier R., Duytschaever M. (2000). Pacing induced sustained atrial fibrillation in a pony. Can J Vet Res 64, van Opstal J.M., Schoenmakers M., Verduyn S.C. (2001). Chronic amiodarone evokes no torsades de pointes arrhythmias despite QT lengthening in an animal model of acquired long-qt syndrome. Circulation 104, Vardas P.E., Kochiadakis G.E., Igoumenidis N.I., Tsatsakis A.M., Simantirakis E.N., Chlouverakis G.I. (2000). Amiodarone as a first-choice drug for restoring sinus rhythm in patients with atrial fibrillation: a randomized, controlled study. Chest 117, Verheyen T., Decloedt A., van der Vekens N. (2013). Ventricularresponse during lungeing exercise in horses with lone atrial fibrillation. Eq Vet J 45, Veronese M.E., McLean S., Hendriks R. (1988). Plasma protein binding of amiodarone in a patient population: measurement by erythrocyte partitioning and a novel glass-binding method. Br J Clin Pharmacol 26, Weiss M. (1999). The anomalous pharmacokinetics of amiodarone explained by nonexponential tissue trapping. J Pharmacokinet Biopharm 27, Wellens H.J.J., Brugada P., Abdollah H. (1984). A comparison of the electrophysiologic effects of intravenous and oral amiodarone in the same patient. Circulation 69, Wijffels M.C., Kirchhof C.J., Dorland R., Allessie M.A. (1995). Atrial fibrillation begets atrial fibrillation. A study in awake chronically instrumented goats. Circulation 92, Wingfield W.E., Miller C.W., Voss J.L., Bennett D.G., Breukels J. (1980). Echocardiography in assessing mitral valve motion in 3 horses with atrial fibrillation. Equine Vet J 12, Young L. (2004). Diseases of the heart and vessels. In: Hinchcliff K.W., Kaneps A.J., Geor R.J. (editors). Equine Sports Medicine and Surgery: Basic and Clinical Sciences of the Equine Athlete. Saunders, London, Young L., van Loon G. (2005). Atrial fibrillation in horses: new treatment choices for the new millennium? J Vet Intern Med. 19 (5), Zucca E., Ferrucci F., Croci C., Di Fabio V., Zaninelli M., Ferro E. (2008). Echocardiographic measurements of cardiac dimensions in normal Standardbred racehorses. Journal of Veterinary Cardiology 10,

37 UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT DIERGENEESKUNDE Academiejaar Klinische Casus: Suppuratieve cholangiohepatitis in een paard door Lisa Karolin COCO Promotoren: Sofie Ven Laurence Lefere Klinische casusbespreking in het kader van de Masterproef 2016 Lisa Karolin Coco

38

39 Universiteit Gent, haar werknemers of studenten bieden geen enkele garantie met betrekking tot de juistheid of volledigheid van de gegevens vervat in deze masterproef, noch dat de inhoud van deze masterproef geen inbreuk uitmaakt op of aanleiding kan geven tot inbreuken op de rechten van derden. Universiteit Gent, haar werknemers of studenten aanvaarden geen aansprakelijkheid of verantwoordelijkheid voor enig gebruik dat door iemand anders wordt gemaakt van de inhoud van de masterproef, noch voor enig vertrouwen dat wordt gesteld in een advies of informatie vervat in de masterproef.

40 UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT DIERGENEESKUNDE Academiejaar Klinische Casus: Suppuratieve cholangiohepatitis in een paard door Lisa Karolin COCO Promotoren: Sofie Ven Laurence Lefere Klinische casusbespreking in het kader van de Masterproef 2016 Lisa Karolin Coco

41 Inhoudsopgave Samenvatting Inleiding Literatuurstudie Etiologie en pathogenese Symptomen Diagnose Behandeling en opvolging Prognose Casuïstiek Signalement en Anamnese Klinisch onderzoek Aanvullende onderzoeken Bloedonderzoek en urineonderzoek Abdominale en thoracale echografie en abdominocentesis Cardiologisch onderzoek Bronchoscopie en gastroscopie Diagnose Behandeling en opvolging Discussie Referentielijst... 23

42 Samenvatting In het eerste deel van deze masterproef wordt een overzicht gegeven van wat in de literatuur gekend is over cholangiohepatitis en cholelithiasis. Naast verschillende theorieën betreffende de etiopathogenese zullen ook de symptomen, de diagnose, de behandeling en de prognose van deze aandoeningen worden toegelicht. Het tweede deel van deze masterproef is een casuïstiek. Deze handelt over een ruin van 21 jaar en 10 maanden oud, die werd aangeboden wegens recurrente periodes van koorts. Verschillende behandelingen met antibiotica en niet-steroïdale anti-inflammatoire agentia gaven geen verbetering. Klinisch onderzoek van de ruin wees twee hartruizen (links: holodiastolisch, muzikaal, graad 5/6; rechts: mesosystolisch, blazend, graad 2/6), icterus en koorts op. Echocardiografisch onderzoek kon geen afwijkingen aantonen die aan de basis van de koorts zouden kunnen liggen. Echografisch onderzoek van de lever toonde naast een galsteen ook veranderingen indicatief voor cholangiohepatitis aan. De behandeling bestond uit de langdurige toediening van antibiotica. Keuze van het antibiotische agens (marbofloxacine) en dosering ervan (2mg/kg, s.i.d.) gebeurden volgens de literatuur. Marbofloxacine was een geschikte keuze omdat het een goede activiteit tegen voornamelijk Gram-negatieven maar ook Gram-positieven toont. Ascenderende bacteriële infecties worden meestal geassocieerd met Gram-negatieven. De manier van opvolging en bepaling van het moment van stopzetten van de therapie wijken echter af van de literatuur. Evaluatie van gammaglutamyl transferase (GGT) wordt als geschikte parameter aanzien om het succes van de therapie te beoordelen. Volgens de literatuur mag een stopzetting pas gebeuren na een normalisatie van GGT. In deze casusbespreking gebeurde de opvolging echter door middel van serum amyloïd A (SAA) bepalingen. Stopzetting van de therapie gebeurde na normalisatie van deze parameter en in de aanwezigheid van een verhoogde GGT-concentratie. Sleutelwoorden: Cholangiohepatitis Cholelithiasis Opklimmende infecties - Lever Paard

43 1 Inleiding Niet-specifieke symptomen zoals lethargie, anorexie, gewichtsverlies en recurrente koortsperiodes worden als typische aanzien voor het FUO-syndroom ( fever of unknown origin ) (Mair et al, 1989). Zonder bijkomende typische symptomen die op een bepaalde aandoening wijzen, is het vaak moeilijk de oorzaak van koorts te achterhalen. Het uitvoeren van een uitgebreid volledig onderzoek (bloedonderzoek, echografie, echocardiografie, ) is aangewezen. In het kader van een studie van Mair et al (1989) werd er bij 63 door FUO aangetaste paarden een dergelijk uitgebreid onderzoek uitgevoerd. Slechts in 9,5% van de gevallen was het ook hierna onmogelijk om een diagnose te stellen. In 43 percent van de gevallen konden de auteurs een infectieuze oorzaak aantonen. Neoplasie was in 22% van de gevallen de reden voor de atypische symptomen. Multifactoriële en auto-immune aandoening lagen in 19% respectievelijk 6,5% aan de basis van de ziekte (Mair et al, 1989). Ook de ruin in deze casusbespreking werd aangeboden met niet-typische symptomen. Voornamelijk op basis van het bloedonderzoek en het echografisch onderzoek van het abdomen was het mogelijk de waarschijnlijkheidsdiagnose suppuratieve cholangiohepatitis en cholelithiasis te stellen. Deze diagnose werd ook in één van de door Mair et al (1989) bestudeerde paarden gesteld. Hoewel men ervan uitgaat dat er een associatie tussen deze aandoeningen bestaat, is de exacte etiopathogenese tot op heden nog niet gekend (Peek en Divers, 2000). Volgens de meest aanvaarde theorie zijn opklimmende bacteriële infecties vanuit de darm de primaire oorzaak van de aandoening. Het ontstaan van cholelithen zou het secundair gevolg hiervan zijn (Traub et al, 1983; Johnston et al, 1989; Barton, 1999; Peek en Divers, 2000). Wat de symptomen betreft wordt een triade van koorts, koliek en icterus als typisch voor suppuratieve cholangiohepatitis aanzien (Traub et al, 1982, Johnston et al, 1989; Peek en Divers 2000). 40% van de paarden tonen echter geen icterus (Johnston et al, 1989). Verschillende diagnostische middelen zijn beschreven. Het uitvoeren van een leverbiopsie wordt echter als gouden standaard aanzien (Durham et al, 2003). In afwezigheid van duidelijke symptomen wordt histologische beoordeling van een biopt als essentieel aanzien om een uitspraak over de prognose te kunnen maken (Peek, 2004). Terwijl oude publicaties voornamelijk de toepassing van chirurgische technieken beschrijven (Traub et al 1982, 1983; Roussel et al 1984; Tulleners et al 1985; Holland et al 1991; Schneider 1997) tonen recentere publicaties het succes van medicamenteuze behandelingen aan (Peek en Divers, 2000). Ook in deze thesis werd de aandoening op een medicamenteuze manier behandeld. De keuze en de dosis van het antibioticum komen overeen met de literatuur. De opvolging van de patiënt, therapieduur en bepaling van stopzetten van de therapie verschillen er echter van. 2

44 2 Literatuurstudie 2.1 Etiologie en pathogenese Suppuratieve cholangiohepatitis en cholelithiasis zijn twee aandoeningen die voornamelijk bij paarden van middelbare tot oudere leeftijd (zes tot 15 jaar) worden gediagnosticeerd. Hoewel er waarschijnlijk geen geslachtspredispositie bestaat, wordt cholelithiasis opvallend vaak bij fokmerries aangetroffen. Dracht blijkt, evenals zwangerschap bij de mens, geassocieerd te zijn met een verhoogd risico op het ontstaan hiervan (Traub et al, 1982; Johnston et al 1989; Reef et al 1990, Barton, 2010). Volgens verschillende humane studies zou het cholestatisch effect van oestrogenen het ontstaan van galstenen tijdens de zwangerschap kunnen begunstigen (Berg et al, 1986; Valdevieso et al, 1993). Hoewel er bij paarden een correlatie tussen het optreden van cholangiohepatitis en cholelithiasis wordt vermoed (Peek en Divers, 2000), is de etiopathogenese van beide aandoeningen tot op heden nog niet volledig begrepen en ontbreken wetenschappelijk onderbouwde studies die een eenduidig causaal verband kunnen aantonen. Verschillende, meer of minder aanvaarde, theorieën trachten een logisch verband te leggen (Gardner, 2008). Volgens de meest aanvaarde theorie zijn opklimmende bacteriële infecties vanuit de darm de primaire oorzaak met als secundair gevolg het ontstaan van cholelithen. Deze theorie is gebaseerd onder ander op de chemische samenstelling van equine galstenen. Bilirubine zouten, meer bepaald calcium bilirubine, zijn het hoofdbestanddeel hiervan (Traub et al, 1983; Johnston et al, 1989; Barton, 1999; Peek en Divers, 2000). In de humane geneeskunde bezitten maar 25% van de calculi dezelfde chemische samenstelling. Omwille van de kenmerkende kleur worden deze cholelithen vaak bruine pigment calculi genoemd (Roussel et al, 1984; Bolt, 1985; Trotman 1991). De precipitatie en/of aggregatie van oplosbare bestanddelen van gal vormt hoogstwaarschijnlijk de initiële stap in de vorming van cholelithen (Barton, 2010). Het enzym β-glucoronidase is nodig voor de omzetting van oplosbaar geconjugeerd bilirubine naar zijn ongeconjugeerde vorm. Vervolgens bindt het ongeconjugeerde bilirubine aan calcium met als eindproduct calcium bilirubine. In fysiologische omstandigheden is de biliaire concentratie van β-glucoronidase laag en is er bovendien de inhibitor glucaro-1,4-lactone aanwezig. Humane studies tonen aan dat een pathologisch verhoogde synthese van het enzym gevolgd wordt door excessieve vorming van ongeconjugeerd bilirubine. Synthese van dit cruciale enzym gebeurt door galgangepitheel en hepatocyten, maar ook door bepaalde bacteriën. Verder konden deze studies de verhoogde synthese en dus het ontstaan van cholelithen koppelen aan opklimmende bacteriële infecties vanuit de dunne darm (Roussel et al, 1984; Bolt, 1985; Trotman 1991). Verschillende diergeneeskundige post mortem en retrospectieve klinische studies leveren indirecte bewijzen dat dit soort infectie ook bij paarden de meest voorkomende oorzaak voor galstenen is. Deze studies identificeerden enterische gramnegatieve en anaerobe bacteriën, meer bepaald Escherichia coli, Salmonella sp, Aeromonas sp, en Citrobacter sp, als de vaakst met cholelithiasis en cholangiohepatitis geassocieerde pathogene organismen (Johnston et al, 1989; Peek 3

45 en Divers, 2000, Davis en Jones, 2003). Bij de meeste diersoorten is er een sfincter aanwezig die retrograde flow vanuit de dunne darm naar de galafvoergangen voorkomt. De afwezigheid van deze bij paarden resulteert in een significant hogere vatbaarheid voor opklimmende infecties. Verminderde galexcretie resulteert in een verhoogd risico op infectie. In fysiologische omstandigheden voorkomen bepaalde stoffen in de gal, in het bijzonder A-immunoglobulines en galzuren, kolonisatie van het proximaal gedeelte van de dunne darm. Een daling van de deze stoffen ter hoogte van de dunne darm is geassocieerd met een verhoogde vatbaarheid voor opklimmende infecties (Hanau en Steigbigl, 2000). De vermindering kan het gevolg zijn van onder andere ileus en verhoogde intraluminale druk die gepaard kunnen gaan met de accumulatie van vloeistof in de dunne darm. In het kader van deze accumulatie bestaat bovendien de mogelijkheid dat bacteriën in de galgangen geduwd worden waardoor de waarschijnlijkheid op infectie nog bijkomend verhoogd wordt (Barton, 2010). Een humane studie van Donovan (1999) kon bovendien aantonen dat langdurige intermitterende anorexie en exogeen progesteron een significant negatief effect op de galexcretie kunnen hebben en dus predisponerend kunnen zijn voor het ontstaan van pigment calculi. Verder onderzoek wat betreft het belang van deze factoren bij paarden is nodig. Initieel veroorzaakt de opklimmende infectie waarschijnlijk enkel een cholangitis. Deze wordt gekarakteriseerd door een sterke inflammatie van de wand van de galgangen en de aanwezigheid van grote aantallen van neutrofielen in het lumen van de galgangen. Door het uitbreiden van de inflammatoire reactie naar de periportale regio geeft de cholangitis in een verder gevorderd stadium aanleiding tot het ontstaan van cholangiohepatitis. Hoewel de aandoening zich dus initieel onder de vorm van een cholangitis voordoet, wordt de term cholangiohepatitis echter frequenter gebruikt en bovendien als geschikter aanzien. Dit omdat klinisch significante symptomen pas ontstaan indien ook een inflammatie van de periportale regio aanwezig is (Crawford, 1994; Peek 2004). Histopathologisch wordt cholangiohepatitis dan ook typisch gekenmerkt door de aanwezigheid van grote aantallen neutrofielen, vaak met gefagocyteerde bacteriën in de periportale regio. De destructie van hepatocyten gebeurt aan een hogere snelheid dan de vervanging ervan. Daarom is bridging de verbinding van de aangetaste delen van de lever door fibrotiserend weefsel, karakteristiek voor histopathologische coupes. Verder zijn biliaire hyperplasie, verlies van hepatocyten en fibrose in de periportale regio s typische microscopische bevindingen (Gardner, 2008, Davis en Jones, 2003; Gerros, 1996). Davis en Jones (2003) beschrijven een alternatieve infectieroute via de portale circulatie. Inflammatoire aandoeningen van de dunne darm zouden aan de basis liggen. Een verhoging van de permeabiliteit van de mucosa, resulterend uit de inflammatie, faciliteert de absorptie van bacteriën, bacteriële producten en inflammatoire mediatoren. Deze komen via de portale circulatie in de lever terecht (Davis en Jones, 2003). Volgens Zeuzem (2000) spelen IL-8, TNFα en IL-1β door hun effect op neutrofielen en endotheelcellen een cruciale rol in de initiatie van de cholangiohepatitis. Omdat absorptie van bacteriën en hun producten de inflammatie van de dunne darm verder onderhoudt ontstaat er een soort vicieuze cirkel (Madara, 1990). Volgens Davis en Jones (2003) is het mogelijk 4

46 om deze initiatie route op basis van histopathologisch onderzoek te onder scheiden van de eerder besproken route. De al dan niet aanwezigheid van intraluminale neutrofielen zou heplen in het maken van dit onderscheid. Ondanks het feit dat de beschreven theorie betreffende de etiopathogenese de meest aanvaarde is, ontbreekt een wetenschappelijk bewezen oorzakelijk verband. Het is mogelijk dat primair aanwezige cholelithen cholestase veroorzaken die het ontstaan van infecties begunstigt (Peek en Divers, 2000; Barton, 2010). Neoplasieën, parasitisme en bepaalde toxines zoals pyrrolizidine alkaloïd en Trifolium hybridum (alsike clover) toxines zijn in de literatuur eveneens als mogelijke oorzaken van cholangiohepatitis beschreven. Bij grote huisdieren is hun belang echter verwaarloosbaar (Gerros, 1996; Smith et al, 2003; Stalker en Hayes, 2007). Zoals hoger beschreven vormen neutrofielen de meest dominante cel populatie in gevallen van suppuratieve cholangiohepatitis. Er zijn echter ook gevallen beschreven die gekenmerkt worden door primaire infiltratie van mononucleaire cellen (lymfocyten en plasma cellen). Deze veel minder vaak voorkomende aandoening wordt als een niet-suppuratieve vorm van cholangiohepatitis beschreven (Davis en Jones, 2003; Gerros, 1996). Hoewel de exacte etiopathogense nog niet opgehelderd is, gaat men ervan uit dat progressie van de niet suppuratieve vorm auto-immuun gemedieerd is (Smith et al, 2003). Deze theorie is onder andere op het feit gebaseerd dat niet-suppuratieve cholangiohepatitis gepaard kan gaan met een auto-immuun gemedieerde vochtige dermatitis van de kroonrand (Carlson, 1989). Bij de mens bestaat er een vergelijkbare aandoening. Hier wordt aangenomen dat chronische hepatitis B virus infecties, Wilson s disease, virale non-a en non-b hepatitis, α1- antitrypsin deficiëntie en geneesmiddelen allergie een rol in de pathogenese zouden kunnen spelen. Veterinaire studies die een mogelijk verband tussen deze aandoeningen en niet suppuratieve cholangiohepatitis bij paarden kunnen aantonen ontbreken echter nog (Krawitt, 1996, Barton 2010). 2.2 Symptomen Hoewel 40% van de aangetaste paarden geen icterus tonen (Johnston et al, 1989), wordt een triade van koorts, koliek en icterus als typisch voor suppuratieve cholangiohepatitis aanzien (Traub et al, 1982, Johnston et al, 1989; Peek en Divers 2000). De ernst van de koliek is hierbij afhankelijk van de graad van galgangobstructie. Een volledige obstructie resulteert in sterke, niet door de gewoonlijk ingestelde koliekbehandeling te verzachten, symptomen van abdominale pijn. In de meerderheid van de gevallen wordt er echter een matig ernstige koliek en een klinische verbetering na een standaard koliekbehandeling gezien (Traub et al, 1982, 1983). Volgens Peek en Divers (2000) kan suppuratieve cholangiohepatitis zich ook uiten, onder de vorm van eerder vage klinische symptomen. Anorexie, die in chronische gevallen in significant gewichtsverlies kan resulteren, is vaak het enige klinische 5

47 symptoom. Bij deze minder duidelijke gevallen zijn bijkomende onderzoeken (bloedonderzoeken, biopsie en/of echografie) cruciaal om een juiste diagnose te kunnen stellen. Routinematig uitgevoerde hematologische en biochemische bloedonderzoeken tonen vaak een evenredige stijging van alkalische fosfatase (AP) en gamma-glutamyltransferase (GGT). Deze is doorgaans hoger dan de stijging van aspartaat aminotransferase (AST) en sorbitol dehydrogenase (SDH) (Van der Luer en Kroneman 1982, Peek en Divers 2000). Bovendien is er meestal een leukocytose met neutrofilie aanwezig. Ongeveer drie weken na het begin van de aandoening kunnen deze veranderingen gevolgd worden door een hyperglobulinemie en een hyperfibrinogemie. Stollingsparameters zijn doorgaans ongewijzigd. Indien een leverpathologie vermoed wordt, zijn bepalingen van de galzuurconcentratie en het ammoniakgehalte zeker geïndiceerd. Een stijging van de galzuurconcentratie is sterk indicatief voor cholangiohepatitis (Buote, 2003; Ryu et al, 2004). Een stijging van het ammoniakgehalte kan symptomen van encefalopathie uitlokken (Traub et al 1983; Peek en Divers 2000). Het optreden van symptomen zoals hepatische encefalopathie en hepatische fotosensibiliteit is, behalve in chronische gevallen van erge hepatische fibrose, heel zeldzaam (Traub et al 1982, 1983; Roussel et al 1984; Tulleners et al 1985; Johnston et al 1989; Reef et al 1990; Schneider 1997; Buote, 2003; Ryu et al, 2004). 2.3 Diagnose Hoewel de eerder besproken klinische symptomen en het bloedonderzoek diagnostisch indicatief zijn, zijn er bijkomende onderzoeken nodig om een definitieve diagnose te kunnen stellen. Echografisch onderzoek van de lever laat toe om de grootte, de vorm en de lokalisatie (parenchym/galgangen) te evalueren (Rantanen 1986; Reef et al, 1990; Barton, 2010). In het rechter abdomen is de lever ter hoogte van de zevende tot 16 de intercostaal ruimte en in het linker abdomen ter hoogte van de zesde tot negende intercostaal ruimte echografisch in beeld te brengen. Echografische beelden van een gezonde lever (figuur 1) tonen een karakteristiek vertakkend vaatstelsel, echogene poortaderwanden en een homogeen parenchym met een gemiddelde echogeniciteit (Reef, 1998; Schmitz, 1998). Het parenchym is echogener dan de renale cortex en medulla maar minder echogeen dan de renale pelvis en de milt. Heel kleine gecalicifieerde calculi worden in afwezigheid van klinische of biochemische symptomen voor leverpathologie als toevalsbevindingen aanzien (Schmitz, 1998). 6

48 Figuur 1: Echografisch beeld (linker abdomen ter hoogte van 8de intercostaal ruimte) van een gezonde lever. De lever (liver) ligt tegen de milt (spleen) aan. Het miltparenchym is hyperechogener en bevat minder bloedvaten dan het parenchym van de lever (Freeman, 2003). Bij paarden met cholangiohepatitis zijn er typische echografische veranderingen terug te vinden (figuur 2). Tijdens de acute fase van de inflammatoire respons kan een duidelijke hepatomegalie aanwezig zijn. In minder acute fases is de grootte variabel. Een verhoging van de echogeniciteit en een verlies van de homogeniteit van het parenchym is kenmerkend voor cholangiohepatitis (Peek en Divers, 2000; Barton, 2010). Echografisch aantoonbare gedilateerde galgangen worden als pathognomonisch aanzien voor deze obstructies. Gedilateerde galgangen kunnen zowel wijzen op intra (hepatolith) als op extrahepatische (choledocholith) obstructies. Het in beeld brengen van vertakkingen van de galgangen en van discrete calculi kan, ook met de nodige ervaring, moeilijk tot onmogelijk zijn (Rantanen 1986; Reef et al 1990). Indien er echogene gecalicifieerde hepatolithen zichtbaar zijn, gaat hun aanwezigheid vaak gepaard met een akoestische schaduw. Interpretatie van echografische beelden dient bij oudere individuen voorzichtig te gebeuren omwille van leeftijds gerelateerde atrofie en fibrose van het parenchym door voorgaande pathologiën. Een leverbiopt wordt gezien als de gouden standaard voor het stellen van een diagnose en het inschatten van de prognose (Durham et al, 2003). Om het risico op iatrogene abdominale of thoracale complicaties te minimaliseren gebeurt de percutane staalname onder echografische begeleiding. In de literatuur worden de 12 de 14 de intercostaal ruimte aan de rechter abdominale kant als veiligste lokalisatie voor de procedure vermeld (Pearson, 1999). Volgens Peek (2004) is de lever op verschillende plaatsen, waaronder links en ventraal, veilig bereikbaar. Hoewel het risico op hemorragieën klein is, worden er voorafgaande bloedstollingstesten aanbevolen (West, 1996, Tennant et al, 1973). 7

49 Figuur 2: Echografisch beeld van een door cholangiohepatitis aangetaste lever. Het parenchym is heterogeen. Er zijn gedilateerde galgangen aanwezig. Een echogene calculi (witte pijlen) wekt een akoestische schaduw op (Peek, 2004). De biopsie wordt gevolgd door bacteriologisch en histologisch onderzoek van het weefsel. Om de kans op identificatie van het etiologische agens te maximaliseren dient het staal best zowel onder aerobe als onder anaerobe omstandigheden gecultiveerd te worden. Identificatie van het agens maakt het opstellen van een antibiogram mogelijk. Vergelijkt men coupes van gezond leverweefsel (figuur 3) met histopathologische coupes van aangetast weefsel (figuur 4, figuur 5, figuur 6), dan zijn voornamelijk Haematoxyline eosine of Masson s trichome gekleurde coupes gekenmerkt door structurele veranderingen. Laatst genoemde kleuringen laten een betere beoordeling van de graad van fibrose toe, die rechtstreeks gekoppeld is aan de prognose (Peek en Divers, 2000). Figuur 3: Histopathologische coupe van gezond leverweefsel van een paard (Trichome). Er zijn galgangen (bile ducts) en aftakkingen van de portale vene (branch of portal vein) en de lever arterie (branch of hepatic artery) te zien. Collageenvezels (blauw) zijn in normale hoeveelheid aanwezig ( Bowen, 2003). 8

50 Figuur 4: Histologische coupe van een door cholangiohepatitis aangetaste lever (Trichome). Er is minimale periportale en bridging fibrose te zien (witte pijlen)(peek, 2004). Figuur 5: Histologische coupe van een door cholangiohepatitis aangetaste lever (Trichome). Er is een uitgebreide portale en periportale (zwarte pijl) en bridging (witte pijl) fibrose te zien (Peek, 2004). Figuur 6: Histologische coupe van een door cholangiohepatitis aangetaste lever (Trichome). Er is een uitbreiding van de fibrose naar het centrolobulair gebied te zien (witte pijl) (Peek, 2004). 9

51 2.4 Behandeling en opvolging In oudere publicaties wordt voornamelijk de chirurgische excisie van obstructieve cholelithen als therapeutische maatregel bij paarden besproken (Traub et al 1982, 1983; Roussel et al 1984; Tulleners et al 1985; Holland et al 1991; Schneider 1997). Vooral de intra hepatisch gelegen calculi zijn echter chirurgisch vaak moeilijk tot niet bereikbaar. Verschillende studies beschrijven de succesvolle toepassing van choledocholithotripsie (verbrijzeling van de stenen in de afvoergang) en choledochotomie (chirurgisch openen van de afvoergang) in het kader van een exploratieve laparotomie (Roussel, 1984; Tulleners, 1985; Green, 1989). Ook externe massage van de afvoergang om met als gevolg een verplaatsing van deze naar het duodenum is beschreven. Omdat deze techniek het uitvoeren van een choledochotomie overbodig maakt is het risico op choleperitoneum kleiner (Barton, 1999). In het geval van multiple hepatolithen die verspreid zijn in de biliaire vertakkingen is chirurgische interventie meestal moeilijk tot onmogelijk. Recurrente obstructies zijn het gevolg van onvolledige chirurgische extracties. Volgens Peek (2004) zijn dergelijke chirurgische ingrepen vandaag de dag enkel nog bij patiënten met sterke abdominale pijn en/of echografische tekenen van een volledige obstructie van de galgangen geïndiceerd (Peek, 2004). Hoewel er in de humane geneeskunde al geruime tijd non-invasieve technieken voor verschillende typen van calculi worden toegepast, verscheen pas in 2004 een publicatie die een poging tot het gebruik van een relatief non-invasieve endoscopische procedure bij een paard beschreef. Carr et al (2004) zijn erin geslaagd om met behulp van een twee tot drie meter lang fiberoptiek endoscoop een distale cholelith in beeld te brengen. Hiervoor werd de endoscoop via de pylorus naar de sfincter van Oddi geleid. Hoewel het niet mogelijk was de galsteen op endoscopische manier te verwijderen, laat deze publicatie toch hopen op een mogelijke ontwikkeling van een minimaal invasieve endoscopische techniek. Een dergelijke techniek zou het risico op fatale gal peritonitis verkleinen (Peek, 2004). Baserend op de hoger besproken etiopathogenese beschrijft Peek (2000) de farmacologische behandeling als meest fundamenteel voor het genezen van cholangiohepatitis. Pas in het jaar 2000 kon een retrospectieve studie van Peek en Divers (2000) bewijzen dat langdurige farmaceutische behandeling uiterst succesvol kan zijn in veel gevallen van suppuratieve cholangiohepatitis en cholelithiasis. In het kader van deze studie werden negen paarden van verschillende rassen, waarvan vijf mannelijke en vier vrouwelijke, met een gemiddelde leeftijd van 13 jaar (4-18) behandeld met antibiotica en opgevolgd. Bij zeven ervan leidde dit niet alleen tot een genezing maar werd zelf een terugkeer naar het voormalig prestatieniveau geobserveerd. Voor het al dan niet slagen van een behandeling is volgens de auteurs voornamelijk de behandelingsduur de meest cruciale factor. Ze beschouwen het vroegtijdig stopzetten van de behandeling als reden voor herval in de daarop volgende maanden of jaren. Een gemiddelde behandelingsduur bedraagt 51 dagen ( dagen). Peek en Divers (2000) baseerden de bepaling van deze duur op de serum GGT concentraties. Pas na de normalisatie van dit enzym, dat als merker voor de aantasting van de lever werd aanzien, werd de behandeling stop gezet. Gebaseerd op de halfwaardetijd van het enzym is een tweewekelijkse 10

52 opvolging van de evolutie van GGT aangewezen (Peek, 2004). In de publicatie van Peek en Divers (2000) werd een correlatie tussen de initiële fase van het klinisch herstel en een stijging van de GGTconcentratie aangetoond. Bij de zeven succesvol behandelde paarden werd al een aantal dagen tot enkele weken vóór de normalisatie van de biochemische bloedparameter (GGT, AP, galzuren, serum bilirubine) klinisch herstel geobserveerd. Ook de keuze van het antibioticum, op basis van een antibiogram, speelt een belangrijke rol. Isolatie van kiemen is niet altijd mogelijk. Hierdoor moet vaak een empirische keuze betreffende het antimicrobieel middel gemaakt worden. Hoewel ascenderende bacteriële enterische infecties ook geassocieerd kunnen zijn met Gram positieve bacteriën, zijn antibiotica met een voornamelijk Gram negatief spectrum volgens Reef et al (1990) en Johnston et al (1989) een geschikte initiële keuze. In de studie van Peek en Divers (2000) werd een groot aantal verschillende antibiotica waaronder sulfonamiden, derde generatie cefalosporines, fluoroquinolones en β-lactam/aminoglycoside combinaties op succesvolle manier gebruikt. In zes van de zeven paarden die herstelden werd meer dan één soort antibioticum gebruikt. De klinische respons van de patiënt tijdens de therapie dient te worden opgevolgd en indien nodig moet worden overgestapt naar een ander antibioticum. Ook ondersteunende therapie met intraveneuze vloeistoffen en analgesie zijn belangrijk in de behandeling (Peek en Divers, 2000). In de humane geneeskunde worden galzouten, chenodeoxycholine zuur en ursodeoxycholine zuur gebruikt om cholesterolrijke galstenen op te lossen. Deze therapeutische agentia hebben echter geen effect op calcium bilirubine calculi. Het gebruik van galzouten zou bij paarden zelfs tegenaangewezen kunnen zijn. Studies met andere diersoorten, waaronder konijnen, toonden aan dat metabolisatie van galzuren door de flora van de dikke darm tot het ontstaan van lithocholine zuur leidt. Dit zuur heeft hepatotoxische eigenschappen (Sarva et al 1980; Miyai et al 1982). Voor paarden zijn er in de literatuur een aantal bijkomende therapeutische middelen beschreven. Doel van deze bijkomende behandeling is voornamelijk een vermindering en/of vertraging van de fibrogenese van de lever. Een eerste behandelingsoptie vormt de toediening van de fosfodiesterase inhibitor pentoxyfilline. Het methylxanthine derivaat is in staat om belangrijke signaaltransductieroutes, betrokken bij de fibrosering van de lever, te remmen. Deze remming wordt door een vermindering van de TNF-α geïnduceerde collageensynthese in hepatische macrofagen bereikt (Peterson 1993; Preaux et al 1997; Bataller, 2001). De toediening van dimethylsulfoxide (DMSO) vormt een tweede bijkomende optie. Volgens Igimi et al (1994) zou de bipolaire stof omwille van zijn oplossend vermogen waardevol kunnen zijn en kan gelijktijdige toediening van DMSO (calcium chelator) resulteren in het oplossen van calcium bilirubinate calculi. Ook colchicine wordt omwille van zijn anti-fibrotische en anti-inflammatoire eigenschappen als mogelijke behandeling voorgesteld. Zowel humane als ook diergeneeskundige studies betreffende het nut van deze therapie zijn echter niet eenduidig (Peek, 2004). Volgens Peek (2004) is de keuze voor deze bijkomende therapieën vaak gebaseerd op persoonlijke voorkeur van de clinicus. 11

53 Met het oog op behandeling en/of voorkomen van deficiënties is ook supplementatie met water- en vet-oplosbare vitaminen (D2/D3 of K3) is beschreven. Deze dient echter voorzichtig te gebeuren omdat er bij paarden klinische toxiciteit beschreven is (Peek, 2004). Opvolging van patiënten wordt best gedaan aan de hand van echografie. Dit geldt voornamelijk voor gevallen waar het in beeld brengen van goed gecalcifieerde choleltihen tijdens het initieel onderzoek mogelijk was. Volgens Peek (2004) is ook het opleiden van de eigenaar belangrijk. Vroegtijdig herkennen van klinische symptomen en snel starten met antimicrobiële therapie zijn cruciaal om schade van het parenchym tot een minimum te beperken of de fibrosering te vertragen. 2.5 Prognose De prognose voor cholangiohepatitis wordt bepaald door verschillende factoren waaronder de graad van de klinische symptomen, het aantal en de lokalisatie van de cholelithen en de uitgebreidheid van de leverfibrose. Een groot aantal slecht bereikbare cholelithen worden als prognostisch negatief aanzien. Door de slechte bereikbaarheid van equine cholelithen en het risico op choleperitoneum zijn volledige obstructies van de galafvoer die een chirurgische ingreep indiceren gekoppeld aan een slechtere prognose (Barton, 2010). De aanwezigheid van symptomen van hepatische encefalopathie beïnvloedt de prognose eveneens op een negatieve manier. Een uitgebreide periportale fibrose en/of bridging fibrose wordt aanzien als sterke indicator voor een slechte prognose (Johnston et al, 1989; Schneider 1997, Barton, 1999). Deze associatie werd ook in de studie van Peek en Divers (2000) terug gevonden. De auteurs vonden in de paarden die geen positief respons op de medicamenteuze therapie toonden een uitgebreide fibrose terug (Peek en Divers, 2000). Peek (2004) ziet een histologische beoordeling van een biopt zelfs als essentieel aan om een uitspraak over de prognose te kunnen maken (Peek, 2004). Dit staat in contrast met studies die bij patiënten met een fibrose van de lever succesvolle therapie en zelfs terugkeer tot prestatie op voormalig niveau beschrijven (Barton, 1999; Bonis et al, 2001). Volgens oudere publicaties overlijden 70% van de door cholangiohepatitis aangetaste paarden ongeacht de toegepaste therapie (medicamenteus of chirurgisch) (Johnston, 1989). Dit staat in contrast met recentere publicaties, die na medicamenteuze respectievelijk gecombineerde therapie (medicamenteus en chirurgisch) van maar 23% (Peek, 2000) tot 15% (Barton, 1999) mortaliteit spreken. Vandaag wordt er in afwezigheid van histologische veranderingen en bij het vroegtijdig toepassen van een agressieve medicamenteuze therapie een vrij goede prognose aan de aandoening toegekend (Peek en Divers, 2000; Niedermaier, 2009). 12

54 3 Casuïstiek 3.1 Signalement en Anamnese Een 21 jaar en 10 maand oude ruin met een gewicht van 540kg en een schofthoogte van 170cm werd wegens recurrente episodes van koorts bij de universitaire paardenkliniek in Wenen aangeboden. Het paard was sinds zes jaar in bezit van de eigenaar, was niet gevacineerd en de laatste ontworming gebeurde drie maand geleden. De eerste koorts periode vond plaats één maand geleden en ging gepaard met sufheid en anorexie. Door de eigenaar werd toen een lichaamstemperatuur van 39,3 C gemeten en dit werd behandeld met flunixine meglumine aan een onbekende concentratie gedurende vier dagen. De klinische symptomen verdwenen. Twee dagen na begin van de behandeling werd er een bloedonderzoek uitgevoerd (tabel 1). Twee dagen na het stopzetten van de behandeling had de ruin opnieuw koorts (39,3 C) en werd een nieuw bloedonderzoek (tabel1) gedaan. Een bloeduitstrijkje voor bloedparasieten en een cogginstest waren negatief en er konden geen antilichamen tegen het equine virale arteritis virus aangetoond werden. 2 dagen na begin van de behandeling GGT Meting 48,8 U/l Referentie <25 GLDH 40,0 U/l <8 Bilirubine (totaal) 128,5 µmol/l 8, Glucose 6,0 mmol 3,05 4,99 LDH 487,0 U/l <400 Hematocriet 0,29l/l 0, Hemoglobine 99 g/l Lymfocyten 10 % Neutrofiele 2 dagen na stopzetten van de behandeling 86% Meting Referentie 13

55 GGT U/l <25 Bilirubine (totaal) 45.6 µmol/l Tabel 1: Afwijkende hematologische en biochemische parameters twee dagen na begin en twee dagen na stopzetten van de eerste behandeling. Ondanks verschillende verdere behandelingen met flunixine meglumine (dosis onbekend) en meloxicam (dosis onbekend) werden steeds weer koortspieken geobserveerd. Een behandeling met penicilline en gentamycine (dosis onbekend) en omeprazol (dosis onbekend) deden de klinische symptomen tijdelijk verdwijnen. Na het stopzetten herviel de ruin echter weer en werd daarom bij de universitaire kliniek aangeboden. 3.2 Klinisch onderzoek Tijdens het eerste klinisch onderzoek bedroeg de hartfrequentie 56/min, de ademhalingsfrequentie16/min en de capillaire vullingstijd 2sec. De mucosa was bleek, de lymfeknopen waren niet opgezet. Auscultatie van abdomen en longen was normaal. Twee hartruizen werden vastgesteld tijdens de auscultatie van het hart: Links was een holodiastolisch, muzikaal hartruis (graad 5/6) met een punctum maximum ter hoogte van de vierde intercostaal ruimte hoorbaar. Rechts werd een mesosystolisch, blazend hartruis (graad 2/6) opgemerkt met een punctum maximum ter hoogte van de vierde intercostaal ruimte. De lichaamstemperatuur bedroeg 38,0 C. 3.3 Aanvullende onderzoeken Bloedonderzoek en urineonderzoek Een urinestaal (midstream) werd met behulp van een urinestick geanalyseerd. Het staal had een ph van 9, was licht positief voor glucose en voor bilirubine. Op de eerste dag van de hospitalisatieperiode werd een bloedstaal voor hematologisch en biochemisch onderzoek genomen (tabel 2). Verder werd op verschillende tijdstippen op steriele manier bloed voor bacteriologisch onderzoek afgenomen. Het bacteriologisch onderzoek was telkens negatief. 14

56 dag 1 van hospitalisatieperiode Erythrocyten Meting 5,43 x 10 6 /µl Referentie 6,50 11,0 Hemoglobine 9,3 g7dl 10,0-18 Hematocriet 26,6% Leucocyten 13860,0/µl Lymfocyten 4,2% 20,0 45 Monocyten 7,0% <6 Glucose 109,0 mg/dl 55,0-95 Alkalische fosfatase 462 U/L <250 GLDH 20,05 U/L <13 GGT 214,00 U/l <30 SAA 1434,9 mg/l <10 Tabel 2: Afwijkende hematologische en biochemische parameters op dag één van de hospitalisatieperiode Abdominale en thoracale echografie en abdominocentesis Tijdens het echografisch onderzoek van longen en pleura werden geen abnormaliteiten vastgesteld. Echografisch onderzoek van het abdomen toonde geen afwijkingen aan milt, maag, nieren en darmen. Het caudale uiteinde van de lever was in het linker abdomen zichtbaar ter hoogte van de 12 de intercostaal ruimte. Het leverweefsel vertoonde focaal verspreide hyperechogene zones en gedilateerde galgangen. Een hyperechogene structuur (0,5x0,5cm) met grote akoestische schaduw was zichtbaar ter hoogte van de 13 de intercostaalruimte van het rechter abdomen. Craniaal ervan waren bovendien verschillende kleinere hyperechogene structuren aanwezig (figuur7). Hoewel er echografisch geen abnormale hoeveelheden vrij vocht aantoonbaar waren, werd er na dit onderzoek een abdominocentese uitgevoerd. Het buikvocht leek macroscopisch normaal en ook 15

57 verder onderzoek betreffende de proteïne- en lactaatconcentratie en het soortelijk gewicht konden geen afwijkingen aantonen. Figuur 7: Echografisch beeld van de lever (rechter abdomen). Er is een hyperechogene structuur (witte pijl) met akoestische schaduw (gele pijlen) te zien (Universitaire paardenkliniek Wenen) Cardiologisch onderzoek Tijdens een echocardiografisch onderzoek werd een insufficiëntie van de aortaklep (graad 2), van de mitralisklep (graad 1) en van de tricuspidalisklep (graad 1) gediagnosticeerd. Met behulp van de M-modus werd een dilatatie van het linker ventrikel en het linker atrium aangetoond. De diameter van het linker ventrikel in diastole (LVDd) was 17,5cm (11,6 ±1,3cm) en de diameter van het linker atrium (LA) was 14,8cm (11,4 ±0,5cm). De fractional rate (FS) was 41% (36,2 ±3,9%) (Marr en Bowen, 2010). Er waren geen indicaties voor endocarditis. 16