Therapeutic drug monitoring van tamoxifen

Transcriptie

1 146 Therapeutic drug monitoring van tamoxifen Therapeutic drug monitoring of tamoxifen C.L. Braal, BSc 1, dr. A. Jager 2, prof. dr. R.H.J. Mathijssen 3 en dr. S.L.W. Koolen 4 SAMENVATTING Tamoxifen speelt een belangrijke rol bij de behandeling van oestrogeenreceptor-positieve borstkanker. De meest potente metaboliet is endoxifen, dat een keer hogere bindingsaffiniteit heeft voor de oestrogeenreceptor dan tamoxifen. In de farmacokinetiek van tamoxifen wordt een grote interindividuele variabiliteit waargenomen. In dit artikel wordt uiteengezet of implementatie van geïndividualiseerde dosering met behulp van therapeutic drug monitoring gewenst en wetenschappelijk gerechtvaardigd is in de kliniek. (NED TIJDSCHR ONCOL 2017;14:146-50) SUMMARY Tamoxifen plays a major role in the treatment of estrogen receptor-positive breast cancer. The most potent metabolite is endoxifen, which has times greater binding affinity with the estrogen receptor than tamoxifen. A significant inter-individual variability is observed in the pharmacokinetics of tamoxifen. This article discusses whether the implementation of dosage individualisation based on therapeutic drug monitoring is desirable and justified in the clinic based on the evidence currently available. INLEIDING Vrouwen met een primair oestrogeenreceptor-positief (ER+) mammacarcinoom krijgen vaak het advies om adjuvante endocriene therapie te starten ter verkleining van de kans op recidief ziekteactiviteit. Adjuvante behandeling met tamoxifen reduceert significant de kans op ziekteterugkeer, waardoor tamoxifen een prominente plaats inneemt in (inter)nationale oncologierichtlijnen. Bij premenopauzale vrouwen is tamoxifen geïndiceerd, terwijl postmenopauzale vrouwen vaak een sequentiële behandeling van tamoxifen gevolgd door een aromataseremmer wordt geadviseerd. 1-3 Ondanks de adjuvante endocriene behandeling keert bij 11-23% van de patiënten de ziekte binnen vijf jaar terug en bij ongeveer 30% binnen 15 jaar. 1,2 Hoewel al jaren onderzoek wordt gedaan naar de variatie in klinische effectiviteit van tamoxifen, is het mechanisme achter de variatie in tamoxifen-farmacologie nog onvoldoende verklaard. Tamoxifen is als prodrug onderhevig aan metabolisme door het cytochroom P450-enzymsysteem. Met name CYP2D6 en CYP3A4 zijn betrokken bij de omzetting van tamoxifen naar de actieve metabolieten. Na fase 1- en 2-oxidatie en conjugatie wordt tamoxifen tot meer dan 22 metabolieten getransformeerd. 4 De meest potente actieve metaboliet die hierbij ontstaat is N-desmethyl-4-hydroxytamoxifen (endoxifen), dat een keer hogere bindingsaffiniteit heeft voor de oestrogeenreceptor dan tamoxifen. 5 Binding van endoxifen aan de oestrogeenreceptor leidt tot suppressie van de oestrogeen-geïnduceerde celproliferatie. 5,6 Uit de 1 student farmacie, 2 internist-oncoloog/klinisch epidemioloog, 3 internist-oncoloog/klinisch farmacoloog, 4 ziekenhuisapotheker/klinisch farmacoloog, afdeling Interne Oncologie, Erasmus MC Kanker Instituut. Correspondentie graag richten aan dhr. dr. S.L.W. Koolen, ziekenhuisapotheker/klinisch farmacoloog, afdeling Interne Oncologie, Erasmus MC Kanker Instituut, s Gravendijkwal 230, 3015 CE Rotterdam, tel.: , adres: s.koolen@erasmusmc.nl Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Trefwoorden: borstkanker, dosisindividualisatie, endoxifen, tamoxifen, therapeutic drug monitoring (TDM) Keywords: breast cancer, dosage individualisation, endoxifen, tamoxifen, therapeutic drug monitoring (TDM)

2 THERAPIE ACTUEEL 147 literatuur blijkt dat een minimale endoxifen-concentratie van 16 nmol/l nodig is voor een therapeutische effect. 5,7 Dit impliceert dat endoxifen-plasmaspiegels van individuele patiënten boven deze drempelwaarde moeten liggen gedurende de (gehele) behandelperiode. Dosisindividualisatie op basis van gemeten geneesmiddelspiegels en/of actieve metabolieten bij een patiënt wordt therapeutic drug monitoring (TDM) genoemd. Recentelijk werd de meerwaarde van TDM bij behandelingen met tyrosinekinaseremmers (TKI s) uiteengezet. 8 In dit artikel wordt besproken of de implementatie van een geïndividualiseerde dosering met behulp van TDM gewenst en gerechtvaardigd is. VARIABILITEIT FARMACOKINETIEK Er wordt een grote interindividuele variabiliteit waargenomen in de farmacokinetiek van tamoxifen. Hoewel genetische variatie een belangrijk deel van de variabiliteit in endoxifen-spiegel kan verklaren, zijn er nog vele andere factoren betrokken. Factoren die tot een lage concentratie endoxifen kunnen leiden zijn onder andere therapieontrouw, comedicatie (sterke CYP2D6-remmers), tijdstip waarop de endoxifen-spiegel wordt bepaald (circadiaan ritme), hoge leeftijd, lage BMI, genotype en fenotype In een studie met 39 patiënten werd een grote interindividuele variatie in de plasmaconcentratie tamoxifen en endoxifen aangetoond (respectievelijk nmol/l en 8,5-51,0 nmol/l). 12 In een andere studie werd een nog grotere variabiliteit in endoxifen-spiegels (5-180 nmol/l) aangetoond. 13 Pathologisch onderzoek heeft uitgewezen dat de concentratie van endoxifen in plasma en de concentratie in het tumorweefsel verschillend zijn. In het tumorweefsel werd een 5-10 maal hogere concentratie endoxifen gemeten dan in het plasma. 14 Uitgaande van een endoxifen-ondergrens van 16 nmol/l, heeft naar schatting 20% van de patiënten die wordt behandeld met tamoxifen (20 mg 1 dd) subtherapeutische endoxifen-spiegels. 5,7 GENOTYPERING Er zijn veel studies gedaan naar dosisindividualisatie aan de hand van genotypering. Patiënten met een traag CYP2D6-metabolisme - zogenoemde poor metabolizers of intermediate metabolizers - kunnen 60 tot 74% lagere endoxifen-spiegels vertonen dan extensive metabolizers Uit verschillende studies blijkt dat er een associatie is tussen het CYP2D6-genotype en lage endoxifen-spiegels Er zijn echter meerdere studies die dit tegenspreken. Henning et al. toonden aan dat CYP2D6-genotypering een beperkte waarde heeft om patiënten met subtherapeutische endoxifen-spiegels te identificeren. Maar liefst 30% van de patiënten met een normaal CYP2D6-metabolisme vertoonde een subtherapeutische endoxifen-spiegel (<16 nmol/l). 19 De genetische variatie van het CYP2D6-gen kan 26-40% van de intraindividuele endoxifen-variabiliteit verklaren. 15,19,20 In een epidemiologisch onderzoek werden de resultaten van 31 studies nader onderzocht of er een associatie bestaat tussen het CYP2D6-genotype, tamoxifen-gebruik en overleving van borstkanker. Uit dit onderzoek werd geconcludeerd dat er (nog) geen klinisch relevante associatie is aangetoond tussen het CYP2D6-genotype en de overleving van borstkanker bij vrouwen die werden behandeld met tamoxifen. 21 Aangezien CYP2D6-genotypering in meerdere studies tegenstrijdige uitkomsten geeft en ook niet het overgrote deel aan farmacokinetische variatie kan verklaren, is genotypering-gestuurde dosisverhoging op dit moment niet opportuun Zonder overtuigende bewijslast voor klinische validiteit van CYP2D6-genotypering is er ons inziens geen plaats voor genotypering-gestuurde dosisaanpassing van tamoxifen. DOSIS-RESPONSRELATIE Endoxifen heeft in vitro een bewezen concentratie-afhankelijke antitumoractiviteit. In MCF7-cellijnen werd onder invloed van een oplopende concentratie endoxifen (20, 100 en 1000 nmol/l) meer down -regulatie van genen aangetoond. 26 Dit suggereert een relatie tussen dosering en effectiviteit. In een MCF7-xenograft farmacokinetiek-farmacodynamiek (PK-PD)-model, waarbij preklinisch kan worden onderzocht wat mogelijk minimale en optimale concentraties zijn voor verschillende farmaca, werd tumorcelgroei geremd bij een minimale concentratie endoxifen van 15 nmol/l en een volledige stase van tumorcellen bereikt bij een endoxifen-concentratie van 53 nmol/l. 4 Ook in vivo is de concentratie-afhankelijke antitumoractiviteit van endoxifen aangetoond. In de Women s Healthy Eating and Living (WHEL)-studie werden oestrogeengevoelige borstkankerpatiënten adjuvant behandeld met tamoxifen. De groep met de 80% hoogste endoxifen-spiegels ( 16 nmol/l) had een significant lager risico op een recidief dan patiënten met een endoxifen-spiegel in het laagste quintiel (<16 nmol/l). 5 Uit de TADE-studie blijkt dat 19% van de geïncludeerde patiënten subtherapeutisch zijn ingesteld als de minimale effectieve dosering van endoxifen op 16 nmol/l wordt gesteld. 7 Dit percentage komt nagenoeg overeen met de WHEL-studie. Er zijn dus steeds meer aanwijzingen 4

3 148 dat een minimale concentratie endoxifen in het bloed aantoonbaar moet zijn om werkzaam te zijn. Aangezien ongeveer 20% van de vrouwen die 20 mg tamoxifen gebruikt onder deze waarde zit, dringt een belangrijke vraag zich op of het verhogen van de dosering tamoxifen wellicht leidt tot een stijging van de endoxifen-spiegel tot een waarde in de therapeutische range. DOSISESCALATIE TAMOXIFEN In een studie waarbij de dosis van tamoxifen werd geëscaleerd van 20 mg naar 40 mg per dag is aangetoond dat de endoxifen-spiegel toenam en dat deze toename relatief het grootste was bij poor metabolizers vergeleken met intermediate metabolizers. 27 In andere studies is bevestigd dat verhoging van de dagelijkse dosering tamoxifen van 20 mg naar 30 of 40 mg per dag op populatieniveau leidt tot een groter percentage patiënten met therapeutische endoxifen-spiegels. 28,29 Een dosering van 20 mg resulteerde bij 78% van de patiënten tot een endoxifen-spiegel 16 nmol/l; dit percentage was 96% bij een dosering van 30 of 40 mg. 28 Zoals eerder aangegeven is de concentratie van endoxifen 5-10 keer hoger in de lymfeklieren, het endometrium en op tumorniveau dan in het plasma. 14,30 Dosisescalatie van tamoxifen leidt vermoedelijk tot hogere lokale endoxifen-spiegels. Adjuvante tamoxifen-behandeling is geassocieerd met een verhoogd risico op endometriumcarcinoom (oddsratio 1,74-4,02). In een periode van 15 jaar na aanvang met de therapie wordt het absolute risico op endometriumcarcinoom geschat op 2-3%. Of de verhoogde incidentie samenhangt met de dosis of de totale behandelduur is op dit moment nog onduidelijk. 31 Andere (dosisescalatie)onderzoeken hebben met name naar de tolerantie gekeken, waarbij is aangetoond dat dosisescalatie naar 40 mg per dag veilig kan zonder dat er negatieve effecten zijn gemeld met betrekking tot de levenskwaliteit of toxiciteit. Een dosering van 40 mg per dag laat geen toename in ernst of frequentie van bijwerkingen zien in vergelijking met de standaarddosering. 7,27,29,32 Belangrijk om te vermelden is dat een hogere dosering tamoxifen niet wordt geassocieerd met een toename van hot flashes. 33 Omgekeerd blijkt de bijwerking hot flashes geen voorspellende waarde voor de plasmaconcentratie van tamoxifen of actieve metabolieten. Tamoxifen is voor de behandeling van borstkanker geregistreerd tot een dosering van 40 mg per dag en dosisverhoging lijkt geen nadelig effect te hebben op het veiligheidsprofiel. 34 Deze gegevens ondersteunen het implementeren van TDM-gestuurde dosisescalatie in de adjuvante setting. TDM Endoxifen heeft een lage intra-individuele variatie, waardoor een eenmalige spiegelbepaling voldoende is voor een doseringsadvies. 12 De vraag is of het toepassen van TDM ertoe kan leiden dat significant meer patiënten een therapeutische endoxifen-spiegel behalen om daarmee de kans op ziekteterugkeer te verminderen. Zowel preklinische als klinische studies tonen aan dat de plasmaspiegel endoxifen 16 nmol/l moet liggen om effectief te kunnen zijn. 28 Dat deze interventie ook daadwerkelijk leidt tot lagere ziekteterugkeer en langere overleving, is strikt genomen nog niet aangetoond. Wel is aangetoond dat TDM haalbaar is en dat meer patiënten een endoxifen-spiegel bereiken 16 nmol/l. 7 Tamoxifen bereikt na ongeveer 1 maand een steady-state -concentratie. Indien men TDM overweegt, wordt geadviseerd om 1 maand na aanvang met de therapie de spiegel tamoxifen/endoxifen te laten bepalen. 30 Mogelijk moeten patiënten met hoge endoxifen-spiegels een dosisreductie krijgen, zodat de kans op het vroegtijdig staken van de therapie of het ontwikkelen van endometriumcarcinoom wordt verkleind. Er is echter meer onderzoek nodig om de maximale endoxifen-concentratie vast te stellen. Op dit moment zijn er geen gegevens bekend over de bovengrens van het therapeutisch venster van endoxifen. Derhalve wordt een dagelijkse dosering tamoxifen >40 mg afgeraden. Of TDM kosteneffectief is, is vooralsnog niet bekend. Dit dient nader te worden onderzocht door een kosteneffectiviteitsstudie. CONCLUSIE Preklinische en klinische studies lijken een ondergrens voor een therapeutische endoxifen-spiegel te hebben aangetoond. Farmacologisch gezien is het ook zeer aannemelijk dat een minimale endoxifen-spiegel noodzakelijk is voor therapeutische effectiviteit. TDM lijkt op basis van de beschikbare literatuur een veilige en doelmatige strategie om de dosering te individualiseren tot een therapeutische spiegel. Bovendien biedt TDM perspectief om therapieontrouw vroegtijdig te signaleren. Er zijn geen aanwijzingen dat dosisescalatie (tot een maximale verhoging van 40 mg per dag) leidt tot meer toxiciteit of verslechtering van de levenskwaliteit. 32,34 De aanname is dat een verhoging van deze endoxifen-spiegel tot in therapeutische range, de kans op recidief ziekteactiviteit doet verkleinen. Hoewel dit nog in een prospectieve studie zou moeten worden aangetoond, is het onwaarschijnlijk dat een dergelijke studie ook daadwerkelijk kan worden gerealiseerd. Dit gezien de grote aantallen patiënten die benodigd zijn om rela

4 THERAPIE ACTUEEL 149 AANWIJZINGEN VOOR DE PRAKTIJK 1 Een lage endoxifen-concentratie (<16 nmol/l) is geassocieerd met een hoger risico op ziekteterugkeer dan bij een hogere concentratie bij patiënten die adjuvant worden behandeld voor oestrogeenreceptor-positieve borstkanker. 2 Over genotypering-gestuurde dosisaanpassing bestaat geen consensus in de literatuur. 3 TDM-gestuurde dosisindividualisatie ondervangt in principe alle farmacokinetische variabiliteit en biedt daardoor maatwerk voor de patiënt. 4 Indien men TDM overweegt, is het advies om 1 maand na de start van tamoxifen de endoxifen-spiegel te laten bepalen. tief kleine verschillen in terugkomst van ziekte aan te tonen met een medicament dat al jaren van patent af is. Daarmee dringt de vraag zich op of in afwezigheid van een dergelijke studie het nog wel te verantwoorden is om TDM achterwege te laten, wetende dat daarmee ruim 20% van de patiënten wordt onderbehandeld. Naar onze mening is het, met de huidige stand van de wetenschap, onwenselijk om lage endoxifen-spiegels te accepteren en niet over te gaan tot verhogen van de tamoxifen-dosering ten einde een poging te doen om een endoxifen-spiegel 16 nmol/l te realiseren. 35 Wij adviseren derhalve om bij iedere borstkankerpatiënt die recent is gestart met tamoxifen te overwegen een endoxifen-spiegel te bepalen en zo nodig de tamoxifen-dosering te verhogen tot een maximum van 40 mg per dag. REFERENTIES 1. Breast E, Trialists C, Group C. Relevance of breast cancer hormone receptors and other factors to the efficacy of adjuvant tamoxifen: patient-level meta-analysis of randomised trials. Lancet 2011;378(9793): Breast E, Trialists C, Group C. Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 2005;365: Burstein HJ, Termin S, Anderson H, et al. Adjuvant endocrine therapy for women with hormone receptor-positive breast cancer: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline focused update. J Clin Oncol 2014;32(21): Gong IY, Teft WA, Ly J, et al. Determination of clinically therapeutic endoxifen concentrations based on efficacy from human MCF7 Breast Cancer xenografts. Res Treat 2013;139(1): Madlensky L, Natarajan L, Tchu S, et al. Tamoxifen metabolite concentrations, CYP2D6 genotype, and breast cancer outcomes. Clin Pharmacol Ther 2011;89(5): Mandelblatt JS, Cronin KA, Berry DA, et al. Modeling the impact of population screening on breast cancer mortality in the United States. Breast 2011;20(Suppl 3):S Fox P, Balleine RL, Lee C, et al. Dose escalation of tamoxifen in patients with low endoxifen level: evidence for therapeutic drug monitoring - the TADE study. Clin Cancer Res 2016;22(13): Yu H, Steeghs N, Nijenhuis CM, et al. Practical guidelines for therapeutic drug monitoring of anticancer tyrosine kinase inhibitors: focus on the pharmacokinetic target. Clin Pharmacokinet 2014;53: Binkhorst L, Mathijssen RH, Jager A, et al. Individualization of tamoxifen therapy : much more than just CYP2D6. Cancer Treat Rev 2015;41(3): Borges S, Desta Z, Jin Y, et al. Composite functional genetic and comedication CYP2D6 activity score in predicting tamoxifen drug exposure among breast cancer patients. J Clin Pharmacol 2010;50(4): Binkhorst L, Bannink M, De Bruijn P, et al. Augmentation of endoxifen exposure in tamoxifen-treated women following SSRI switch. Clin Pharmacokinet 2016;55(2): Fotoohi AK, Karim H, Lafolie P, et al. Pronounced interindividual but not intraindividual variation in tamoxifen and metabolite levels in plasma during adjuvant treatment of women with early breast cancer. Ther Drug Monit 2016;38(2): Stearns V. Active tamoxifen metabolite plasma concentrations after coadministration of tamoxifen and the selective serotonin reuptake inhibitor paroxetine. Cancer Spectrum Knowl Environ 2003;95(23): Gjerde J, Gandini S, Guerrieri-Gonzaga A, et al. Tissue distribution of 4-hydroxy-N-desmethyltamoxifen and tamoxifen-n-oxide. Breast Cancer Res Treat 2012;134(2): Mürdter TE, Schroth W, Bacchus-Gerybadze L, et al. Activity levels of tamoxifen metabolites at the estrogen receptor and the impact of genetic polymorphisms of phase I and II enzymes on their concentration levels in plasma. Clin Pharmacol Ther 2011;89(5): Borges S, Desta Z, Li L, et al. Quantitative effect of CYP2D6 genotype and inhibitors on tamoxifen metabolism: implication for optimization of breast cancer treatment. Clin Pharmacol Ther 2006;80(1): Lim HS, Lee HJ, Lee KS, et al. Clinical implications of CYP2D6 genotypes predictive of tamoxifen pharmacokinetics in metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2007;25(25): Johansson H, Gandini S, Serrano D, et al. A pooled analysis of CYP2D6 genotype in breast cancer prevention trials of low-dose tamoxifen. Breast Cancer Res Treat 2016;159(1):

5 150 THERAPIE ACTUEEL 19. Hennig EE, Piatkowska M, Karczmarski J, et al. Limited predictive value of achieving beneficial plasma (Z)-endoxifen threshold level by CYP2D6 genotyping in tamoxifen-treated Polish women with breast cancer. BMC Cancer 2015;15(1): Antunes MV, Linden R, Santos RV, et al. Endoxifen levels association with CYP2D6 genotype and phenotype: evaluation of a southern Brazilian population under tamoxifen pharmacotherapy. Ther Drug Monit 2012;34: Ahern TP, Hertz DL, Damkier P, et al. Cytochrome P-450 2D6 (CYP2D6) genotype and breast cancer recurrence in tamoxifen-treated patients: evaluating the importance of loss of heterozygosity. Am J Epidemiol 2017;185(2): Province MA, Goetz MP, Brauch H, et al. CYP2D6 genotype and adjuvant tamoxifen: meta-analysis of heterogeneous study populations. Clin Pharmacol Ther 2014;95(2): Del Re M, Citi V, Crucitta S, et al. Pharmacogenetics of CYP2D6 and tamoxifen therapy: Light at the end of the tunnel? Pharmacol Res 2016;107: Lash TL, Lien EA, Sørensen HT, et al. Genotype-guided tamoxifen therapy: time to pause for reflection? Lancet Oncol 2009;10(8): Hertz DL, Rae JM. One step at a time: CYP2D6 guided tamoxifen treatment awaits convincing evidence of clinical validity. Pharmacogenomics 2016;17(8): Hawse JR, Subramaniam M, Cicek M, et al. Endoxifen s molecular mechanisms of action are concentration dependent and different than that of other anti-estrogens. PLoS One 2013;8(1):e Irvin WJ Jr, Walko CM, Weck KE, et al. Genotype-guided tamoxifen dosing increases active metabolite exposure in women with reduced CYP2D6 metabolism: a multicenter study. J Clin Oncol 2011;29(24): Jager NG, Rosing H, Schellens JH, et al. Tamoxifen dose and serum concentrations of tamoxifen and six of its metabolites in routine clinical outpatient care. Breast Cancer Res Treat 2014;143(3): Martinez de Duenas E, Ochoa Aranda E, Blancas Lopez-Barajas I, et al. Adjusting the dose of tamoxifen in patients with early breast cancer and CYP2D6 poor metabolizer phenotype. Breast 2014;23(4): Furlanut M, Franceschi L, Pasqual E, et al. Tamoxifen and its main metabolites serum and tissue concentrations in breast cancer women. Ther Drug Monit 2007;29(3): Sestak I, Cuzick J. Endometrial cancer risk in postmenopausal breast cancer patients treated with tamoxifen or aromatase inhibitors. Expert Rev Endocrinol Metabol 2016;11(5): Hertz DL, Deal A. Tamoxifen dose escalation in patients with diminished CYP2D6 activity normalizes endoxifen concentrations without increasing toxicity. Oncologist 2016;21(7): Jager N, Koornstra R, Vincent A, et al. Hot flashes are not predictive for serum concentrations of tamoxifen and its metabolites. BMC Cancer 2013;13: Ellis AJ, Hendrick VM, Williams R, et al. Selective estrogen receptor modulators in clinical practice: a safety overview. Expert Opin Drug Saf 2015;14(6): Koolen SL, Bins S, Mathijssen RH. Individualized tamoxifen dose escalation-letter. Clin Cancer Res 2016;22(24):6300. ONTVANGEN 24 FEBRUARI 2017, GEACCEPTEERD 11 MEI 2017.