Ministerie van LNV, De directeur VVA, Dr. Ir. H. Paul Postbus 20401, 2500 EK 's-gravenhage.

Transcriptie

1 Ministerie van LNV, De directeur VVA, Dr. Ir. H. Paul Postbus 20401, 2500 EK 's-gravenhage BD /JT CBD/03.200/HL Nader advies BD (G02), BD (G03) 1 Hierbij doe ik u toekomen de reacties op de bedenkingen ten aanzien van het ontwerp-besluit BD03.47 (G02) en BD03.90 (G03) voorzover deze enerzijds betrekking hebben op de adviezen van de Commissie biotechnologie bij dieren die ten grondslag hebben gelegen aan het genoemde ontwerp-besluit en anderzijds uit de door u aan de Commissie gezonden brieven zijn te destilleren. Met name met betrekking tot dat laatste wenst de Commissie op te merken dat er in sommige brieven stukken tekst zijn opgenomen waarvan de strekking of relevantie soms niet geheel duidelijk was. Voorzover dat mogelijk was heeft de Commissie dergelijke passages geïnterpreteerd en erop gereageerd. Echter, de Commissie acht het niet haar taak om voor anderen bedenkingen te formuleren. Passages waaruit geen bedenking viel te destilleren zijn voor kennisgeving aangenomen. Bedenkingen tegen Ontwerpbesluit G02 afkomstig van de heer Wösten namens de Vereniging AVS Proefdiervrij. 1. Er is onvoldoende onderscheid gemaakt tussen de korte en lange termijn doelstelling. Het College van beroep voor het bedrijfsleven heeft in een aantal beroepen die voor het College hebben gediend aangegeven dat het voor haar, gelet op (de toelichting) op de Regeling biotechnologie bij dieren (Stcrt. 1997, 54), van belang is dat duidelijk wordt wat de korte termijndoelstelling is van het onderzoek waarvoor vergunning wordt aangevraagd. Ook deze bedenking richt zich op deze problematiek. Alhoewel de Commissie het onderscheid ziet tussen de doelstelling op korte en op lange termijn gaat het haar vooral om het gewicht dat aan de doelstelling in zijn algemeenheid kan worden

2 CBD/03.200/HL 2 toegekend. Bij het onderzoek dat de laatste jaren bij haar voor advies is ingediend ging het vrijwel altijd om onderzoek dat van belang kon en kan zijn voor de strijd tegen ziekten, aandoeningen en letsels. Die doelstelling wordt door de Commissie een groot gewicht toegekend omdat een verbeterde diagnostiek wellicht ziekten, aandoeningen en letsels kan voorkomen en een verbeterde therapie mensen kan genezen dan wel symptomen in ernst kan laten verminderen. Het is die op de langere termijn gerichte doelstelling die de Commissie met name in haar afwegingen betrekt. Dat is ook bij het onderhavige onderzoek gebeurd. Er zijn veel auto-immuunziekten en ook veel patiënten. Een auto-immuunziekte, zoals reumatoïde artritis, vormt een zware belasting voor de patiënt. Behandelingen die nu beschikbaar zijn, zijn vaak niet of maar zeer ten dele gebaseerd op inzicht in de oorzaken en het precieze verloop van de aandoening. De behoefte aan verbetering in preventieve en therapeutische interventies is derhalve ook groot en lijkt dringend noodzakelijk. Op wetenschappelijke gronden heeft de Commissie geconcludeerd dat dit onderzoek daar een bijdrage aan kan leveren. Daarbij moet echter wel aangetekend worden dat de precieze bijdrage niet te voorspellen valt. Het is inherent aan wetenschappelijk onderzoek dat de resultaten niet bij voorbaat vaststaan. Zoals al aangegeven is het dus vooral die wat verder weg gelegen, lange termijn doelstelling, die de Commissie met name toetst. De korte termijndoelstelling is voor haar wat minder van belang want veelal (en ook hier) zal deze niet meer zijn dan de ontwikkeling van een wetenschappelijk gevalideerd proefdiermodel (een transgene lijn) waar zeer gericht onderzoek mee kan worden gedaan ten dienste van de doelstelling op langere termijn. Bij de beoordeling van de haalbaarheid van die korte termijndoelstelling gaat het met name om de kwaliteit van de onderzoeksgroep, de faciliteiten binnen het laboratorium die de Commissie in dit kader weegt en de relevantie voor de lange termijn doelstelling. Die zijn voor de Commissie echter ook om andere redenen van belang en daarom werd tot nu toe de korte termijndoelstelling niet altijd expliciet door de Commissie van de lange termijn doelstelling onderscheiden. Nu dat kennelijk wel van belang wordt geacht heeft de Commissie in haar advies in paragraaf II.1 (Met betrekking tot de doelstelling) in paragraaf II.5 (Finale afweging) duidelijk onderscheid gemaakt tussen de korte en de lange termijndoelstelling.

3 CBD/03.200/HL 3 2. De aanvrager heeft onvoldoende gegevens overgelegd met betrekking tot de te verwachten schade voor de dieren. De wet vereist een effectrapportage. De Commissie wijst erop dat zij waar nodig extra informatie vraagt over de gevolgen van de modificaties voor de dieren. Zij achtte het in dit geval niet nodig daar apart naar te vragen. Enerzijds omdat uit de aanvraag blijkt dat niet of nauwelijks effecten te verwachten zijn, anderzijds, omdat uit de brief met aanvullende informatie (BD 03/124, 28 april 2003) van de aanvrager voor de Commissie voldoende duidelijk blijkt welke gevolgen voor de dieren te verwachten zijn. De Commissie vermeldt dat in haar advies. Daar gaat de Commissie ook nog uitvoeriger in op de schade die te verwachten valt (deels bij andere muizen!) bij de vervolghandelingen. Voor zover ernstige schadelijke gevolgen onvoorzien toch zouden optreden, stelt de Commissie dat de dieren onverwijld dienen te worden gedood. De handelingen die door de heer Wösten genoemd worden in de derde alinea van deze bedenking zijn, in tegenstelling tot wat hij veronderstelt, voor het overgrote deel geen vergunningplichtige biotechnologische handelingen. De Commissie staat in haar advies uitsluitend stil bij deze handelingen, omdat zij zichtbaar wil maken hoeveel dieren er gebruikt worden voor het genereren van een transgene lijn en welke handelingen deze dieren ondergaan. Met betrekking tot de aantallen dieren heeft de Commissie al op 8 maart 2001 een brief gestuurd naar de toenmalige Directeur VVM van het Ministerie van LNV. Hieronder treft u de relevante passages uit de brief aan. Voor wat betreft het genereren van genetisch gemodificeerde muizen maakt de Commissie onderscheid tussen het genereren van een transgene founder, het genereren van een knock-out founder en de vervolghandelingen. Het genereren van een transgene founder Naar het oordeel van de Commissie zijn er bij de huidige stand van de techniek 30 tot 50 dieren nodig om een transgene founder te genereren. De volgende categorieën dieren worden daarbij meegeteld: dekmannen gevasectomeerde mannetjes embryodonoren fosters (draagmoeders) niet-transgene pups

4 CBD/03.200/HL 4 Het genereren van een knock-out founder Voor het genereren van een knock-out founder heeft men te maken met een extra generatie (chimeren). De Commissie houdt daarvoor vooralsnog aan dat in totaal 50 dieren nodig zijn. Dit aantal wordt gevormd door de volgende dieren: dekmannen gevasectomeerde mannetjes blastocystdonoren fosters (draagmoeders) niet-chimere pups chimere pups fokdieren (dit zijn de dieren die gekruist worden met de chimeer om een agouti mutant te maken). agouti's niet mutant De Commissie neemt aan dat per lijn (zowel transgeen als knock-out) drie founders gegenereerd worden en komt op grond daarvan tot een aantal van 150 dieren, dat maximaal nodig is om een lijn te maken. De getallen in de vergunning zijn dus steeds een veelvoud van 150. De Commissie merkt hierbij, wellicht ten overvloede, nog op dat de genoemde aantallen slechts betrekking hebben op de diersoort muis. In het kader van de Registratie Dierproeven en Proefdieren vallen de handelingen met deze dieren onder kolom 9, code 04 (technieken en ingrepen ter verkrijging van transgene dieren). Het zou de duidelijkheid ten goede komen indien kolom 9, code 04 uitsluitend gebruikt werd voor de handelingen ter verkrijging van transgenen met deze dieren (en dus niet voor bijvoorbeeld de daaropvolgende fok). Vervolghandelingen De daarop volgende fok met de dieren (F1, F2 etc.) valt onder de zogenaamde vervolghandelingen (net als de experimenten die vervolgens met de dieren gedaan worden). Deze vervolghandelingen zijn, indien er kans bestaat op ongerief, een dierproef waarover de Dierexperimenten commissie (DEC) advies dient uit te brengen. De aantallen die daarbij in het geding zijn, zijn niet inbegrepen bij de aantallen die in de vergunning genoemd worden.

5 CBD/03.200/HL 5 3. Onvoldoende wordt gemotiveerd waarom een vergunningstermijn van 5 jaar in de rede ligt. Uit de vergunningaanvraag blijkt dat de biotechnologische handelingen verricht zullen worden gedurende een periode van vijf jaar. De Commissie meent om een aantal redenen dat dit een redelijke termijn is. Die redenen worden hieronder weergegeven. Het gaat in deze aanvragen voor een belangrijk deel om innovatief en exploratief wetenschappelijk onderzoek. Dat maakt het erg moeilijk om een project vooraf zo in fasen in te delen, dat zeer nauwkeurig aangegeven kan worden hoe lang de uitvoering van het project vergt. Elke stap in het project leidt tot nieuwe inzichten die medebepalend zijn voor de volgende stappen die men gaat zetten. Bovendien worden in de wetenschappelijke literatuur en tijdens congressen voortdurend nieuwe ontwikkelingen bekend gemaakt op basis waarvan onderzoekers beslissingen nemen over de exacte richting waarin hun project wordt voortgezet. Zo kan op een bepaald moment blijken dat het niet langer zinvol is om een bepaalde lijn te maken, omdat andere onderzoekers ontdekt hebben dat onderzoek in die richting niet de gewenste resultaten oplevert. Ook kan op die manier bijvoorbeeld blijken dat het beter is om een bepaalde transgeen induceerbaar te maken. Wil men de mogelijkheid houden om op basis van de eigen resultaten en die van anderen gerichte vervolgstappen te maken, dan is het niet mogelijk om vooraf tot in detail te plannen welke lijnen wanneer gemaakt gaan worden en een noodzakelijke minimumduur voor de vergunning aan te geven. Meer dan de globale planning die de aanvragers geven in de meegezonden projectvoorstellen is niet mogelijk. Het maken van een lijn vergt tussen de 10 en de 27 maanden. De globale planning en de periode die nodig is voor het maken van een transgene lijn in aanmerking nemende, is vijf jaar naar de mening van de Commissie een redelijke en werkbare periode. Een aanvullende argument voor een termijn van vijf jaar is dat ook de subsidieverlenende instanties (bijvoorbeeld NWO of het KWF) vaak een evaluatiecyclus van vijf jaar hanteren. Na vijf jaar vindt vaak een tussentijdse evaluatie plaats, waarop een beslissing over verdere financiering van het onderzoeksprogramma gebaseerd wordt. Verder is het zo dat op het gebied waarop dit wetenschappelijk onderzoek zich richt, nogal wat ontwikkelingen plaatsvinden. Ook de wijze waarop transgene dieren gegenereerd worden zal zich naar verwachting de komende jaren verder ontwikkelen. Dat is althans in de afgelopen jaren het geval gebleken.

6 CBD/03.200/HL 6 Een belangrijke overweging is ook dat de ethiek met betrekking tot de beoordeling van biotechnologische handelingen bij dieren zich de komende jaren verder zal ontwikkelen. Deze ontwikkeling vloeit voort uit de aard van de toegepaste ethiek, dat immers een vakgebied is dat in reactie op ontwikkelingen in de samenleving ontstaat. Juist omdat het vakgebied dat hier getoetst wordt sterk in ontwikkeling is, kan de ethiek van dit vakgebied eveneens aan veranderingen onderhevig zijn. Concluderend meent de Commissie dat gelet op de wijze waarop het onderzoek in deze tak van de wetenschap wordt uitgevoerd en gepland, gelet op de te verwachten ontwikkelingen in het onderzoek, gelet op de snelle ontwikkeling in de techniek aangaande de biotechnologische handelingen bij dieren en de daarmee verband houdende ontwikkeling in de ethische beoordeling, een vergunningstermijn van vijf jaar redelijk is. De Commissie zal haar advies op dit punt wijzigen. 4. Er wordt onvoldoende aandacht besteed aan de alternatieventoets In paragraaf 2 van haar advies gaat de Commissie uitgebreid in op de alternatieven. Omdat deze bedenking verder niet wordt onderbouwd, wordt niet duidelijk waar deze zich precies op richt. De Commissie blijft derhalve bij haar mening dat, gelet op de doelstelling van de biotechnologische handelingen er, in het licht van de stand van het wetenschappelijk en technologisch onderzoek, naar haar mening op dit moment geen reële alternatieven beschikbaar zijn. 5. De rapporten van de beoordeling van het onderzoek door derden, zoals NWO en ZONmw, mogen niet ontbreken. De Commissie verlaat zich in aanzienlijke mate op deze beoordelingen. Naar het oordeel van de Commissie mogen die wel ontbreken. Overigens heeft de Commissie met de opmerking dat ze veel waarde hecht aan de beoordeling door onafhankelijke vakgenoten niet willen aangeven dat ze de motivering van dat oordeel volgt en deelt, maar dat ze waarde hecht aan het feit dat een dergelijke beoordeling heeft plaatsgevonden. In de vergunningaanvraag wordt aangegeven dat NWO het onderzoek financiert. Een dergelijke financiering vindt slechts plaats nadat onafhankelijke vakgenoten een oordeel hebben gegeven over de onderzoeksprotocollen aan de subsidieverlenende instanties waar de projectaanvragen zijn ingediend. Dat oordeel was positief want de projecten worden door genoemde instanties gefinancierd. De Commissie is op de hoogte van de geldende procedures en heeft deze in haar afwegingen betrokken.

7 CBD/03.200/HL 7 De Commissie heeft reeds eerder aangegeven dat zij daarnaast ook zelfstandig het wetenschappelijk belang van het onderzoek beoordeelt. Op grond van de antwoorden op de vragen van het aanvraagformulier en de meegezonden projectvoorstellen blijkt naar de mening van de Commissie in voldoende mate dat het gaat om onderzoek dat wetenschappelijk van belang, van goede kwaliteit en haalbaar is. 6. Een verantwoording van de gekozen aanpak in relatie tot de genoemde doelstelling ontbreekt. Naar de mening van de Commissie is dit nauwelijks vol te houden. De aanvrager wil slechts drie transgene lijnen maken. Hij geeft in de aanvraag, en met name ook in de aanvullende informatie die de Commissie gevraagd heeft, precies aan welke lijnen dit zijn en wat hij met die lijnen wil onderzoeken. De onderliggende projectvoorstellen met werkplannen en fasering van het onderzoek zijn bijgevoegd. Het is dus niet vol te houden dat onduidelijkheid bestaat over de doelstellingen van het onderzoek en het is ook volstrekt duidelijk hoe deze aanpak moet leiden tot het realiseren van de genoemde doelstellingen. Bedenkingen tegen Ontwerpbesluit G02 afkomstig van de heer Destrée. 1. Muizen krijgen geen RA. De Commissie vat dit op als een bedenking die zich richt tegen de veronderstelling dat in muizen een goed model gecreëerd kan worden voor reumatoïde artritis bij mensen. Uit het feit dat muizen gewoonlijk geen RA krijgen volgt niet dat men niet middels genetische modificatie in muizen een goed model voor RA zou kunnen creëren. De Commissie meent dat de aanpak die de aanvrager voorstelt een model voor RA in muizen kan opleveren. 1a. Het onderzoek tot nu toe heeft niets opgeleverd. Dat zegt de aanvrager zelf. De aangehaalde uitspraak van de aanvrager heeft geen betrekking op RA onderzoek, maar op het onderzoek naar darmflora als regulator van T-cel activiteit. Het is op zich mogelijk dat verschillende onderzoeken van verschillende groepen in het verleden moeilijk te interpreteren of tegenstrijdige resultaten hebben opgeleverd. Daarmee is echter niet gezegd dat verder onderzoek zinloos is. Met evenveel recht kan gesteld worden dat dat verder onderzoek noodzakelijk maakt.

8 CBD/03.200/HL 8 Voorwaarde is dan natuurlijk wel dat men eerst goed onderzoekt wat in voorgaand onderzoek verkeerd gegaan zou kunnen zijn en dan voor een betere benadering of voor geheel nieuwe invalshoeken kiest. De aanvrager legt in het projectvoorstel uit wat er nieuw en anders is aan zijn benadering. 2. Dit onderzoek heeft geen voorzienbaar maatschappelijk belang. Het Reumafonds ondersteunt het niet, omdat het niet praktisch genoeg is. Dit onderzoek is eerder fundamenteel van aard dan toegepast. Dat wil echter niet zeggen dat het een onderzoek is dat uitsluitend gericht is op het verwerven van kennis om de kennis. Fundamentele kennis over de oorzaak en het verloop van auto-immuunziekten is van essentieel belang voor het zoeken naar vormen van behandeling die zich richten op de oorzaak van de aandoeningen en niet slechts op de symptomen, zoals nu vaak het geval is. Het ligt voor de hand dat een organisatie als NWO vernieuwend fundamenteel onderzoek als dit financiert en dat het Reumafonds eerder onderzoek financiert dat gericht is op het ontwikkelen van nieuwe vormen van behandeling. 3. RA is geen dodelijke ziekte. Er bestaan reeds goede therapieën. RA is inderdaad geen acuut dodelijke ziekte, maar is wel een levensbekortende aandoening. Bovendien is het een ongeneeslijke, pijnlijke en invaliderende aandoening. Dit onderzoek gaat overigens niet alleen over RA. Het is juist dat er nu reeds vormen van behandeling voor autoimmuunziekten bestaan. Door een gebrek aan kennis over de oorzaken en het verloop van deze aandoeningen gaat het echter vaak om een bestrijding van de symptomen of in een enkel geval om behandelingen die de ziekte vertragen, maar waarvan men niet goed begrijpt waarom ze dat doen. Er is dringend behoeft aan behandelingen die gebaseerd zijn op kennis over de oorzaken en het verloop van deze aandoeningen. 5/6. Doordat de aanvragers al tijdens de procedure de omvang van hun onderzoek sterk verkleinen ontstaat in feite een geheel nieuwe aanvraag. Dit moet allerlei consequenties hebben voor gegevens die van belang zijn voor de beoordeling van de aanvraag. Wat die consequenties zijn wordt echter volstrekt niet duidelijk. De Commissie wijst erop dat de aanvragers, nadat de Commissie tot twee keer toe kritische vragen had gesteld, hun aanvraag hebben beperkt tot dat onderzoek waarvoor reeds concrete plannen bestonden en financiering was verkregen. De Commissie ziet dit niet als een bezwaar, maar juist als een voordeel. Door de aanvullende informatie van de aanvragers is namelijk juist veel duidelijker geworden waarvoor vergunning wordt gevraagd.

9 CBD/03.200/HL 9 7. De Commissie is zich in het geheel niet bewust geweest van de wijzigingen in de aanvraag. De Commissie heeft bij de vorige bedenking al aangegeven dat deze wijzigingen zijn aangebracht naar aanleiding van kritische vragen van de Commissie. Het ligt dus niet voor de hand dat deze wijzigingen de Commissie ontgaan zijn.. Dat dit de Commissie niet ontgaan is blijkt uit de opsommingen van de genen in deel 1 van het advies en uit de uiteenzettingen over de doelstelling in paragraaf 1 van deel II van het advies. Het is overigens juist dat de Commissie over het hoofd gezien heeft dat in het advies op twee plaatsen een verwijzing stond naar het maken van knock-out muizen. Deze passages hadden moeten worden verwijderd. De Commissie zal dat alsnog doen. Bedenkingen tegen Ontwerpbesluit G03 afkomstig van de heer Wösten namens de Vereniging AVS Proefdiervrij. 1. Er is onvoldoende onderscheid gemaakt tussen de korte en lange termijn doelstelling. Het College van beroep voor het bedrijfsleven heeft in een aantal beroepen die voor het College hebben gediend aangegeven dat het voor haar, gelet op (de toelichting) op de Regeling biotechnologie bij dieren (Stcrt. 1997, 54), van belang is dat duidelijk wordt wat de korte termijndoelstelling is van het onderzoek waarvoor vergunning wordt aangevraagd. Ook deze bedenking richt zich op deze problematiek. Alhoewel de Commissie het onderscheid ziet tussen de doelstelling op korte en op lange termijn gaat het haar vooral om het gewicht dat aan de doelstelling in zijn algemeenheid kan worden toegekend. Bij het onderzoek dat de laatste jaren bij haar voor advies is ingediend ging het vrijwel altijd om onderzoek dat van belang kon en kan zijn voor de strijd tegen ziekten, aandoeningen en letsels. Die doelstelling wordt door de Commissie een groot gewicht toegekend omdat een verbeterde diagnostiek wellicht ziekten, aandoeningen en letsels kunnen voorkomen en een verbeterde therapie mensen kan genezen dan wel symptomen in ernst kan laten verminderen. Het is de haalbaarheid van die op de langere termijn gerichte doelstelling die de Commissie met name in haar afwegingen betrekt. Dat is ook bij het onderhavige onderzoek gebeurd. Hersenschade als gevolg van het afsterven van hersencellen komt bij veel aandoeningen voor. Onderzoek naar mechanismen op moleculair niveau die de hersencellen tegen afsterven beschermen is in potentie van groot belang. Op wetenschappelijke gronden heeft de Commissie geconcludeerd dat dit onderzoek daar een bijdrage aan kan leveren.

10 CBD/03.200/HL 10 Daarbij moet echter wel aangetekend worden dat de precieze bijdrage niet te voorspellen valt. Het is inherent aan wetenschappelijk onderzoek dat de resultaten niet bij voorbaat vaststaan. Zoals al aangegeven is het dus vooral die wat verder weg gelegen, lange termijn doelstelling, die de Commissie met name toetst. De korte termijndoelstelling is voor haar wat minder van belang want veelal zal deze niet meer zijn dan de ontwikkeling van een wetenschappelijk gevalideerd proefdiermodel (een transgene lijn) waar zeer gericht onderzoek mee kan worden gedaan ten dienste van de doelstelling op langere termijn. Bij de beoordeling van die korte termijndoelstelling gaat het met name om de kwaliteit van de onderzoeksgroep, de faciliteiten binnen het laboratorium die de Commissie in dit kader weegt en de relevantie voor de lange termijn doelstelling. Die zijn voor de Commissie echter ook om andere redenen van belang en daarom wordt de korte termijndoelstelling niet altijd expliciet door de Commissie van de lange termijn doelstelling onderscheiden. Nu dat kennelijk wel van belang wordt geacht heeft de Commissie haar advies in paragraaf II.1 (Met betrekking tot de doelstelling) en in paragraaf II.5 (Finale afweging) gewijzigd en wordt onderscheid gemaakt tussen de korte en de lange termijndoelstelling. 2. De aanvrager heeft onvoldoende gegevens overgelegd met betrekking tot de te verwachten schade voor de dieren. De wet vereist een effectrapportage. De Commissie wijst erop dat zij waar nodig extra informatie vraagt over de gevolgen van de modificaties voor de dieren. In dit geval heeft de Commissie de aanvrager gevraagd om per gen aan te geven wat de verwachte gevolgen zijn voor de gezondheid, het welzijn en de integriteit van de dieren. In zijn brief met aanvullende informatie (BD 03/134, 8 mei 2003) geeft de aanvrager voor de Commissie voldoende duidelijk aan welke gevolgen voor de dieren te verwachten zijn. De Commissie vermeldt dat in haar advies. Daar gaat de Commissie ook nog uitvoeriger in op de schade die te verwachten valt bij de vervolghandelingen. Voor zover ernstige schadelijke gevolgen onvoorzien toch zouden optreden, stelt de Commissie dat de dieren onverwijld dienen te worden gedood. De handelingen die door de heer Wösten genoemd worden in de derde alinea van deze bedenking zijn, in tegenstelling tot wat hij veronderstelt, voor een groot deel geen vergunningplichtige biotechnologische handelingen. De Commissie staat in haar advies uitsluitend stil bij deze handelingen, omdat zij zichtbaar wil maken hoeveel dieren er gebruikt worden voor het genereren van een transgene lijn en welke handelingen deze dieren ondergaan.

11 CBD/03.200/HL 11 Met betrekking tot de aantallen dieren heeft de Commissie al op 8 maart 2001 een brief gestuurd naar de toenmalige Directeur VVM van het Ministerie van LNV. Hieronder treft u de relevante passages uit de brief aan. Voor wat betreft het genereren van genetisch gemodificeerde muizen maakt de Commissie onderscheid tussen het genereren van een transgene founder, het genereren van een knock-out founder en de vervolghandelingen. Het genereren van een transgene founder Naar het oordeel van de Commissie zijn er bij de huidige stand van de techniek 30 tot 50 dieren nodig om een transgene founder te genereren. De volgende categorieën dieren worden daarbij meegeteld: dekmannen gevasectomeerde mannetjes embryodonoren fosters (draagmoeders) niet-transgene pups Het genereren van een knock-out founder Voor het genereren van een knock-out founder heeft men te maken met een extra generatie (chimeren). De Commissie houdt daarvoor vooralsnog aan dat in totaal 50 dieren nodig zijn. Dit aantal wordt gevormd door de volgende dieren: dekmannen gevasectomeerde mannetjes blastocystdonoren fosters (draagmoeders) niet-chimere pups chimere pups fokdieren (dit zijn de dieren die gekruist worden met de chimeer om een agouti mutant te maken). agouti's niet mutant De Commissie neemt aan dat per lijn (zowel transgeen als knock-out) drie founders gegenereerd worden en komt op grond daarvan tot een aantal van 150 dieren, dat maximaal nodig is om een lijn te maken. De getallen in de vergunning zijn dus steeds een veelvoud van 150. De Commissie merkt hierbij, wellicht ten overvloede, nog op dat de genoemde aantallen slechts betrekking hebben op de diersoort muis.

12 CBD/03.200/HL 12 In het kader van de Registratie Dierproeven en Proefdieren vallen de handelingen met deze dieren onder kolom 9, code 04 (technieken en ingrepen ter verkrijging van transgene dieren). Het zou de duidelijkheid ten goede komen indien kolom 9, code 04 uitsluitend gebruikt werd voor de handelingen ter verkrijging van transgenen met deze dieren (en dus niet voor bijvoorbeeld de daaropvolgende fok). Vervolghandelingen De daarop volgende fok met de dieren (F1, F2 etc.) valt onder de zogenaamde vervolghandelingen (net als de experimenten die vervolgens met de dieren gedaan worden). Deze vervolghandelingen zijn, indien er kans bestaat op ongerief, een dierproef waarover de Dierexperimenten commissie (DEC) advies dient uit te brengen. De aantallen die daarbij in het geding zijn, zijn niet inbegrepen bij de aantallen die in de vergunning genoemd worden. 3. Onvoldoende wordt gemotiveerd waarom een vergunningstermijn van vier jaar in de rede ligt. Uit de vergunningaanvraag blijkt dat de biotechnologische handelingen verricht zullen worden in het kader van één specifiek project dat onderdeel uitmaakt van een serie projecten. Het project loopt naar verwachting van oktober 2003 tot oktober De Commissie meent om een aantal redenen dat vier jaar een redelijke termijn is. Die redenen worden hieronder weergegeven. Het gaat in deze aanvragen voor een belangrijk deel om innovatief en exploratief wetenschappelijk onderzoek. Dat maakt het erg moeilijk om een project vooraf zo in fasen in te delen, dat zeer nauwkeurig aangegeven kan worden hoe lang de uitvoering van het project vergt. Elke stap in het project leidt tot nieuwe inzichten die medebepalend zijn voor de volgende stappen die men gaat zetten. Bovendien worden in de wetenschappelijke literatuur en tijdens congressen voortdurend nieuwe ontwikkelingen bekend gemaakt op basis waarvan onderzoekers beslissingen nemen over de exacte richting waarin hun project wordt voortgezet. Zo kan op een bepaald moment blijken dat het niet langer zinvol is om een bepaalde lijn te maken, omdat andere onderzoekers ontdekt hebben dat onderzoek in die richting niet de gewenste resultaten oplevert. Ook kan op die manier bijvoorbeeld blijken dat het beter is om een bepaalde transgeen induceerbaar te maken.

13 CBD/03.200/HL 13 Wil men de mogelijkheid houden om op basis van de eigen resultaten en die van anderen gerichte vervolgstappen te maken, dan is het niet mogelijk om vooraf tot in detail te plannen welke lijnen wanneer gemaakt gaan worden en een noodzakelijke minimumduur voor de vergunning aan te geven. In aanmerking nemende dat het maken van een lijn tussen de 10 en de 27 maanden vergt is vier jaar naar de mening van de Commissie een redelijke en werkbare periode. Verder is het zo dat op het gebied waarop dit wetenschappelijk onderzoek zich richt, nogal wat ontwikkelingen plaatsvinden. Ook de wijze waarop transgene dieren gegenereerd worden zal zich naar verwachting de komende jaren verder ontwikkelen. Dat is althans in de afgelopen jaren het geval gebleken. Een belangrijke overweging is ook dat de ethiek met betrekking tot de beoordeling van biotechnologische handelingen bij dieren zich de komende jaren verder zal ontwikkelen. Deze ontwikkeling vloeit voort uit de aard van de toegepaste ethiek, dat immers een vakgebied is dat in reactie op ontwikkelingen in de samenleving ontstaat. Juist omdat het vakgebied dat hier getoetst wordt sterk in ontwikkeling is, kan de ethiek van dit vakgebied eveneens aan veranderingen onderhevig zijn. Concluderend meent de Commissie dat gelet op de wijze waarop het onderzoek in deze tak van de wetenschap wordt uitgevoerd en gepland, gelet op de te verwachten ontwikkelingen in het onderzoek, gelet op de snelle ontwikkeling in de techniek aangaande de biotechnologische handelingen bij dieren en de daarmee verband houdende ontwikkeling in de ethische beoordeling, een vergunningstermijn van vier jaar redelijk is. De Commissie zal haar advies op dit punt wijzigen. 4. Er wordt onvoldoende aandacht besteed aan de alternatieventoets In paragraaf 2 van haar advies gaat de Commissie uitgebreid in op de alternatieven. Omdat deze bedenking verder niet wordt onderbouwd, wordt niet duidelijk waar deze zich precies op richt. De Commissie blijft derhalve bij haar mening dat, gelet op de doelstelling van de biotechnologische handelingen er, in het licht van de stand van het wetenschappelijk en technologisch onderzoek, naar haar mening op dit moment geen reële alternatieven beschikbaar zijn. 5. Een verantwoording van de gekozen aanpak in relatie tot de genoemde doelstelling ontbreekt. In de aanvraag en in de aanvullende informatie wordt aangegeven wat men wil onderzoeken: de rol van de eiwitten PTEN, p85 en verschillende

14 CBD/03.200/HL 14 vormen van Akt in het proces van bescherming tegen celdood van hersencellen. Ook blijkt uit de aanvraag waar dit uiteindelijk aan bijdraagt. Er wordt aangegeven welke muizenlijnen men daarvoor nodig heeft, hoe men die muizenlijnen gaat maken en hoeveel dieren daarvoor nodig zijn. Naar de mening van de Commissie is daarmee een duidelijke relatie gelegd tussen de gekozen aanpak en de doelstelling. Bedenkingen tegen Ontwerpbesluit G03 afkomstig van de heer Destrée. 1. De Commissie biotechnologie onderzoek niet in hoeverre continuïteit van de financiële ondersteuning van het onderzoekt gewaarborgd is. De Commissie meent dat dit niet haar taak is en ziet ook niet wat de relevantie daarvan is voor de ethische toetsing van het onderzoek. 2. Het onderzoek wordt noch door Duitse noch door Nederlandse collectebusfondsen ondersteund. De Commissie vermeldt dit ten onrechte in haar advies. Het onderzoek ontbeert kennelijk voldoende maatschappelijk belang. De aanvrager geeft inderdaad aan dat er geen financieringscontracten met derden zijn afgesloten. De Commissie zal haar advies op dit punt wijzigen. 3. De aanvrager gaat zeer onzorgvuldig te werk bij het noemen van de aantallen dieren die hij nodig denkt te hebben voor zijn onderzoek. De aanvrager noemt als aantal dieren dat hij nodig denkt te hebben voor het genereren van een lijn 180 tot 200 dieren. Dat is dat meer dan de standaard van 150 dieren die de Commissie hanteert. Dit kan te verklaren zijn uit het feit dat men in Duitsland een ander standaard hanteert, zoals de aanvrager veronderstelt. Het kan echter ook (gedeeltelijk) te maken hebben met een misverstand over de vraag welke dieren meegeteld dienen te worden. Wat uiteindelijk voor de Commissie van belang is, is dat de aanvrager aangeeft dat in het Laboratorium voor dierfysiologie van de Rijksuniversiteit Groningen, waar hij zijn onderzoek doet, voldaan kan worden aan de standaard van 150 dieren per lijn die de Commissie hanteert. Verder noemt de aanvrager een aantal van ca tot 3600 dieren die betrokken zullen zijn bij de experimenten die gedaan worden met de genetische gemodificeerde dieren. Het gaat hierbij om vervolghandelingen met dieren uit volgende generaties. Het precieze aantal dieren dat men nodig heeft in een experiment dat pas over enkel jaren uitgevoerd zal worden en waarvan zelfs de opzet op dit moment nog niet tot in detail

15 CBD/03.200/HL 15 duidelijk is, is moeilijk in te schatten. De Commissie vindt in dat licht de aanduiding van het aantal dieren zelfs vrij precies. De Commissie wijst er verder op dat deze vergunning de aanvrager op geen enkele wijze toestemming geeft om in de vervolgexperimenten 3600 dieren te gebruiken. Deze procedure heeft daarop geen betrekking. De vervolgexperimenten dienen te worden voorgelegd aan een dierexperimentencommissie. Die bepaalt uiteindelijk, onder andere op basis van statistiek, of het aantal dieren dat men in een experiment wil gebruiken niet te hoog is. 4. De aanvrager kan onmogelijk de capaciteit hebben om in vier jaar 24 lijnen te maken. De Commissie meent dat dit wel kan. De heer Destrée verwart in zijn bedenking de aantallen dieren die nodig zijn om de lijnen te maken (3600) met de huisvestingscapaciteit van het lab waar de dieren gemaakt worden. Deze 3600 dieren hoeven daar niet allemaal tegelijk gehuisvest te worden. 7. De Commissie acht de ethische bezwaren nimmer doorslaggevend. De Commissie heeft meer dan eens geadviseerd geen vergunning te verlenen. De Commissie heeft overigens al eerder aangegeven dat uit het feit dat zij positief adviseert over het overgrote deel van de aanvragen, niet kan worden afgeleid dat zij in feite geen ethische afweging maakt en eenvoudigweg altijd de belangen van mensen laat prevaleren. Vrijwel alle aanvragen tot nu toe hadden betrekking op biomedisch onderzoek dat direct of indirect relevant was voor gezondheidsproblemen bij mensen. In de afweging stond steeds een substantieel gezondheidsbelang van mensen tegenover de schade voor de dieren en mogelijke andere ethische bezwaren. 8. De afweging die de Commissie maakt staat gelijk aan het opsteken van een natte vinger. Ook voor deze bedenking geldt dat de Commissie daar al eerder op ingegaan is. Het maken van een ethische afweging is niet te vergelijken met een wiskundige berekening. De metafoor van de weegschaal, waarbij het substantiële belang van mensen in de ene schaal ligt en de schade voor de dieren en eventuele andere ethische bezwaren in de nadere schaal, gaat slechts zeer ten dele op. De Commissie doorloopt het toetsingskader, weegt alle facetten en concludeert uiteindelijk dat er goede redenen zijn om het onderzoek alles afgewogen ethisch toelaatbaar te achten. Meer dan dat mag van een ethische afweging niet verwacht worden.

16 CBD/03.200/HL 16 Op grond van nadere overwegingen, die in bovengenoemde tekst zijn aangegeven, heeft de Commissie gemeend haar oorspronkelijke adviezen op een aantal punten te moeten wijzigen. Aan beide adviezen is een paragraaf toegevoegd met betrekking tot de duur van het onderzoek. In advies G03 is, naar aanleiding van een bedenking van de heer Destrée, een wijziging aangebracht in het begin van paragraaf 5 van deel II. In advies G02 werd ten onrechte de techniek voor het maken van knock-out muizen (injectie van gemodificeerde ES-cellen in blastocysten) vermeld als een van de technieken waarvoor vergunning zou worden gevraagd. Deze techniek kwam in de oorspronkelijke aanvraag wel voor, maar in latere correspondentie heeft de aanvrager aangegeven uitsluitend transgenen te zullen maken. Daarvoor is deze techniek niet nodig. De Commissie heeft daarom alle verwijzingen naar deze techniek uit het advies verwijderd en adviseert dus ook om geen vergunning te verlenen voor deze techniek. De gewijzigde adviezen treft u bijgaand aan. De Adjunct-Secretaris, Drs. R. Tramper