Gelet op de feiten en overwegingen als opgenomen in bijlage I bij deze beschikking,

Transcriptie

1 BESLUIT BD nr (E18) Gelet op!" de Gezondheids- en welzijnswet voor dieren alsmede het Besluit biotechnologie bij dieren en de Regeling vergunning biotechnologie bij dieren;!" de aanvraag d.d. 13 september 2001 met de aanvulling van 29 november 2001 van de Universiteit Utrecht;!" het advies van de Commissie biotechnologie bij dieren uitgebracht op 31 januari 2002, kenmerk CBD/02.44/HL;!" het ontwerpbesluit van 6 maart 2002;!" de tegen het ontwerpbesluit ingebrachte schriftelijke bedenkingen van de Vereniging AVS/Proefdiervrij van 28 maart 2002;!" de reactie op de bedenkingen van de Commissie biotechnologie bij dieren van 23 mei 2002, kenmerk CBD/02.160/RT; Gelet op de feiten en overwegingen als opgenomen in bijlage I bij deze beschikking, BESLUIT: 1. Een vergunning als bedoeld in artikel 66, eerste lid, onderdelen a en b, van de Gezondheids- en welzijnswet voor dieren wordt verleend aan de Universiteit Utrecht. 2. De vergunning wordt verleend voor de werkzaamheden omschreven in beperking 2 en zoals beschreven in de aanvraag van 13 september 2001 met de aanvulling van 29 november 2001 met inachtneming van de in deze vergunning opgenomen voorschriften en beperkingen. Beperking 1 De biotechnologische handelingen mogen uitsluitend plaatsvinden in het Gemeenschappelijk Dierenlaboratorium, Bolognalaan 50 te Utrecht. Beperking 2 1. De onderhavige vergunning heeft uitsluitend betrekking op het navolgende, zoals beschreven in de aanvraag van 13 september 2001 met de aanvulling van 29 november 2001 van de Universiteit Utrecht: a) het vervaardigen van genetisch gemodificeerde muizen door het inbrengen van DNA in bevruchte muizen-oöcyten door middel van micro-injectie; b) daarbij wordt gebruik gemaakt van genconstructen gebaseerd op:!" het Nef-gen;!" genconstructen uit het moleculaire standaardinstrumentarium (zie bijlage I bij het advies van de Commissie ); 2. waarbij in het kader van deze vergunning bij de biotechnologische handelingen maximaal 600 muizen per jaar gebruikt mogen worden. 3. de biotechnologische handelingen bij dieren, zoals beschreven in lid1 van deze beperking, dienen binnen vijf jaar na dagtekening van dit besluit te zijn verricht. Voorschrift 1 Het bij de werkzaamheden betrokken personeel dient van de bepalingen van deze vergunning op de hoogte te zijn. Voorschrift 2 Indien zich (bij-)effecten voordoen, waardoor de gezondheid of het welzijn van de betrokken dieren ernstig benadeeld wordt, worden de dieren waarvan de gezondheid of het welzijn 1

2 ernstig benadeeld wordt, onverwijld gedood. Van deze dieren wordt een pathologie-rapport opgesteld dat toegevoegd wordt aan het in voorschrift 5 genoemde logboek. Voorschrift 3 Van (bij)effecten die niet als beoogd of verwacht genoemd worden in de aanvraag van 13 september 2001 met de aanvulling van 29 november 2001 van de Universiteit Utrecht en derhalve onverwacht zijn en waardoor de gezondheid of het welzijn van de betrokken dieren ernstig benadeeld wordt, wordt onverwijld door middel van een aangetekend schrijven aan de Minister van Landbouw, Natuurbeheer en Visserij melding gemaakt, onder vermelding van het nummer van deze vergunning, het gebruikte genconstruct en de waargenomen onverwachte effecten. Tevens dienen de betrokken dieren conform voorschrift 2 onverwijld te worden gedood en dient een pathologie-rapport opgesteld te worden dat toegevoegd moet worden aan het in voorschrift 5 genoemde logboek. Voorschrift 4 Indien door de vergunninghouder dieren die in het kader van deze vergunning vervaardigd zijn, dan wel nakomelingen daarvan, aan derden ter beschikking worden gesteld, dan dient de vergunninghouder dit te melden aan de Minister van Landbouw, Natuurbeheer en Visserij, onder vermelding van het nummer van deze vergunning, de naam van de rechtspersoon waaraan de dieren ter beschikking worden gesteld, de lijn die beschikbaar gesteld wordt en, indien bekend, het doel waarvoor de betreffende dieren gebruikt zullen worden. Voorschrift 5 1. Gedurende het uitvoeren van de in beperking 2, eerste lid, beschreven handelingen en gedurende het onderzoek dat door de vergunninghouder met de vervaardigde genetisch gemodificeerde dieren wordt verricht, wordt een logboek of database bijgehouden. 2. Het logboek of de database, beschreven in het eerste lid, omvat tenminste de volgende gegevens:!" het aantal dieren gebruikt bij de biotechnologische handeling;!" het aantal dieren dat de genetische modificatie (chimaera en transgenen) bezit;!" gegevens met betrekking tot de algemene gezondheids- en welzijnstoestand van de bij het onderzoek betrokken dieren, te weten: de eetlust, het gewichtsverloop, het gedrag van de dieren, en gegevens met betrekking tot eventuele opvallende kenmerken of afwijkingen van de genetisch gemodificeerde dieren (chimaera en transgenen). 3. Het logboek of de database, beschreven in het eerste lid, dient aanwezig te zijn in de inrichting waar de betrokken dieren gehuisvest zijn. 4. De vergunninghouder is verplicht aan toezichthoudende ambtenaren op hun verzoek inzage te verlenen in het logboek of de database. Op grond van artikel 72, aanhef en onder d, Gezondheids- en welzijnswet voor dieren bestaat in ieder geval de bevoegdheid tot onmiddellijke schorsing, intrekking of wijziging van deze beschikking indien wordt gehandeld in strijd met de aan deze vergunning verbonden voorschriften of met de beperkingen waaronder deze vergunning is verleend. Een belanghebbende kan tegen dit besluit beroep instellen bij het College van Beroep voor het bedrijfsleven. Het beroepschrift moet -vergezeld van een afschrift van dit besluit- binnen zes weken na de dag van verzending van dit besluit worden verzonden naar: Het College van Beroep voor het bedrijfsleven Postbus EZ Den Haag. 2

3 Voor de behandeling van het beroepsschrift is een griffierecht verschuldigd, dat voor natuurlijke personen 109 bedraagt en voor andere dan natuurlijke personen 218 bedraagt. s-gravenhage, DE MINISTER VAN LANDBOUW, NATUURBEHEER EN VISSERIJ, mr L.J. Brinkhorst 3

4 Bijlage I bij besluit BD nr (E18) Gelezen de aanvraag van 13 september 2001 met de aanvulling van 29 november 2001 van de Universiteit Utrecht met het verzoek om een vergunning als bedoeld in artikel 66, eerste lid, onderdeel a en b, van de Gezondheids- en welzijnswet voor dieren, in het kader van het Besluit biotechnologie bij dieren; en gelet op het ontwerpbesluit van 6 maart 2002 en de ingebrachte schriftelijke bedenkingen van de Vereniging Proefdiervrij van 28 maart 2002 en de reactie van de Commissie biotechnologie bij dieren op deze bedenkingen van 23 mei 2002; Aan het besluit liggen de volgende feiten en overwegingen ten grondslag, I. Aanvraag De aanvraag, waarvan een afschrift is bijgevoegd, en de aanvulling hebben betrekking op a) het vervaardigen van genetisch gemodificeerde muizen door het inbrengen van DNA in bevruchte muizen-oöcyten door middel van micro-injectie; b) daarbij wordt gebruik gemaakt van genconstructen gebaseerd op:!" het Nef-gen;!" genconstructen uit het moleculaire standaardinstrumentarium (zie bijlage I bij het advies van de Commissie ); c) waarbij in het kader van deze vergunning bij de biotechnologische handelingen per jaar maximaal 600 muizen nodig zijn voor het verkrijgen van vier transgene lijnen (maximaal 150 dieren per lijn); d) waardevolle transgene lijnen zullen behouden blijven door middel van cryopreservatie (invriezen) van embryo s en sperma en onder voorwaarden ter beschikking worden gesteld aan andere onderzoekers; e) de biotechnologische handelingen bij dieren maken deel uit van doorlopend onderzoek. Er wordt vergunning gevraagd voor een periode van vijf jaar. Doel van het onderzoek is het maken van transgene muismodellen waarin de rol van Nef, een HIV-eiwit, bij de verspreiding van het Humaan Immunodeficiëntievirus (HIV) in het lichaam kan worden bestudeerd. Kenmerkend voor HIV-infectie is de activatie van T-cellen, een bepaald type afweercel. Het lijkt erop dat het Nef-eiwit de normale remmende werking van bepaalde moleculen, onder andere CTLA-4, op de ontwikkeling van deze T-cellen verstoort. Doordat de remmende invloed wegvalt, gaan de T-cellen zich vermeerderen en dragen zo bij aan de verspreiding van het virus door het lichaam. In dit onderzoek zullen genetisch gemodificeerde muizen worden gegenereerd om te identificeren met welke moleculen Nef interfereert om zijn functie te kunnen uitoefenen. De verkregen kennis kan nieuwe aangrijpingspunten opleveren voor de ontwikkeling van geneesmiddelen die in een vroeg stadium van HIV-infectie de verspreiding door het lichaam kunnen tegengaan en wellicht voorkomen dat infectie met HIV ook daadwerkelijk leidt tot AIDS (Acquired Immune Deficiency Syndrome). II. Procedure De procedure is conform en krachtens het bepaalde in het Besluit biotechnologie bij dieren uitgevoerd. Overzicht van de procedure Ontvangst aanvraag Publicatie ontvangst aanvraag Verzoek aanvullende informatie naar aanvrager Ontvangst aanvullende informatie 4

5 Ontvangst advies van de Commissie Biotechnologie bij dieren Ontwerpbesluit Ontvangst schriftelijke bedenkingen van de vereniging AVS Proefdiervrij Ontvangst reactie op de bedenkingen van de Commissie biotechnologie bij dieren III.Ingewonnen advies en ingebrachte bedenkingen Het ontwerpbesluit is genomen op basis van de aanvraag met de aanvulling hierop en het advies van de Commissie biotechnologie bij dieren (verder: de Commissie) van 31 januari 2002, kenmerk CBD/02.44/HL. Het ontwerpbesluit is gepubliceerd en ter inzage gelegd. Door gebrek aan belangstelling heeft er geen hoorzitting plaatsgevonden. Op 16 april 2002 zijn schriftelijke bedenkingen ingebracht. Deze bedenkingen en de reactie van de Commissie hierop, kenmerk CBD/02.160/RT, zijn bijgevoegd (bijlagen II en III). De Commissie heeft in de ingebrachte bedenkingen geen aanleiding gezien haar advies te herzien. Het besluit verschilt echter op één punt van het ontwerpbesluit. Besloten is de bepaling onder voorschrift vier dat de vergunninghouder bij overdracht van dieren aan derden dient te bedingen dat deze derden, indien zij betreffende dieren ook weer aan anderen ter beschikking stellen, dit ook dienen te melden aan de minister van Landbouw, Natuurbeheer en Visserij, te laten vervallen om hieronder genoemde reden. Ingebrachte bedenkingen In het algemeen merkt de Commissie ten aanzien van de bedenkingen die zijn ingediend tegen het ontwerpbesluit op dat: er in de brieven stukken tekst zijn opgenomen waarvan de strekking of relevantie soms niet geheel duidelijk was. Voor zover het in haar vermogen lag, heeft ze geprobeerd uit sommige teksten een bedenking te destilleren. Somtijds was het echter onmogelijk op een eenduidige manier uit een bepaalde passage uit de brief een bedenking te formuleren. Aangezien de Commissie het niet haar taak acht om voor anderen bedenkingen te formuleren heeft ze dergelijke passages voor kennisgeving aangenomen.!" De vereniging AVS Proefdiervrij dient als eerste bedenking in dat de aanvraag niet voldoende toegankelijk is, aangezien aanzienlijke delen in een buitenlandse taal zijn opgesteld. Verder is het haar niet duidelijk waarom de vergunning wordt verleend aan de Universiteit Utrecht, terwijl in het aanvraagformulier dr. Oosterwegel als aanvrager worden genoemd. De Commissie wijst erop dat: het aanvraagformulier volledig in het Nederlands is ingevuld. De aanvrager heeft op eigen initiatief, als illustratie bij de aanvraag een aantal artikelen bijgevoegd om de gevolgen voor de dieren, de stand van zaken op dit onderzoeksterrein en het tot nu toe door hem verrichte onderzoek nader toe te lichten. De Commissie stelt dit zeer op prijs. De belangrijke informatie in deze Engelstalige artikelen wordt ook in het aanvraagformulier in het Nederlands behandeld. De vergunningverlener voegt hieraan toe dat zij weliswaar de bevoegdheid heeft een vertaling te verlangen van een aanvraag of bescheiden bij die aanvraag die in een buitenlandse taal zijn opgesteld maar niet gehouden is hiervan gebruik te maken, tenzij belangen van derden kunnen worden geschaad door het werken met een tekst in een vreemde taal. Dat doet zich in dit geval niet voor, omdat de betreffende wetenschappelijke artikelen in het Engels zijn opgesteld en Engels de gangbare taal is in de wetenschap. Verder wijst vergunningverlener erop dat in het aanvraagformulier onder gegevens aanvrager de organisatie dient te worden genoemd waarvoor de vergunning wordt aangevraagd. Dit staat ook in de toelichting op het aanvraagformulier. In dit geval is de organisatie waarvoor vergunning is aangevraagd de Universiteit Utrecht, aangezien de eerstverantwoordelijke voor het onderzoek in dienst is van de Universiteit Utrecht. " 5

6 !" De vereniging AVS Proefdiervrij dient vervolgens als bedenking in dat de aanvraag onvoldoende gegevens bevat over de effecten van de biotechnologische handelingen op de dieren. Volgens artikel 67, lid 1 onder b van de GWWD dient een effectrapportage te worden opgesteld. Deze ontbreekt. Bovendien kan niet worden gesteld dat alle handelingen hetzelfde schadelijk effect op de proefdieren zullen hebben. Het verzamelen van embryo s en het terugplaatsen van embryo s in schijnzwangere muizen heeft geheel andere effecten dan genetische modificatie. Verder kunnen de gevolgen per genconstruct verschillen. De Commissie antwoordt: De Commissie wijst erop dat in deel II, 3 van haar advies zeer precies aangegeven wordt wat de gevolgen zijn voor de gezondheid en het welzijn van een genetisch gemodificeerde muizenlijn met het Nef-gen. De Commissie baseert zich daarbij op wetenschappelijke publicaties en op informatie van de aanvrager zelf. Het verzamelen van embryo s uit zwangere muizen en het terugplaatsen van die embryo s in schijnzwangere muizen zijn geen biotechnologische handelingen in de zin van de wet. Bij de biotechnologische handelingen wordt slechts één werkzaam genconstruct gebruikt. De Commissie begrijpt dan ook niet wat bedoeld wordt met de opmerking dat de gevolgen per genconstruct kunnen verschillen. Van onderzoek aan muizenembryo s is noch in het advies van de Commissie, noch in de aanvraag sprake.!" De vereniging AVS / Proefdiervrij dient verder als bedenking in dat de DEC- en COGEMadviezen niet bij de aanvraag zijn gevoegd. De Regeling vergunning biotechnologie bij dieren schrijft dit echter wel voor. De Commissie antwoordt: De aanvrager vermeldt in de aanvraag de nummers van de betreffende vergunningen. De Commissie meent dat daarmee voldoende informatie is verschaft voor de beoordeling van deze aanvraag. De Commissie doet navraag naar het advies van de DEC, omdat de Commissie weet welke aandachtspunten de DEC hanteert bij het beoordelen van een onderzoeksprotocol. Die aandachtspunten zijn wettelijk vastgelegd. Als het DEC-advies positief is, dan weet de Commissie dus dat het onderzoek op een aantal punten door de DEC getoetst en positief beoordeeld is. Het zal overigens zelden voorkomen dat ten tijde van de aanvraagprocedure reeds een DEC-advies beschikbaar is. De VROM-vergunning, die wordt verstrekt na advies van de COGEM, is een noodzakelijke voorwaarde voor het onderzoek. Deze vergunning heeft betrekking op de veiligheids- en milieuaspecten van het maken van genetisch gemodificeerde organismen. De Commissie biotechnologie bij dieren en de COGEM hebben verschillende taken. De Commissie wijst er overigens op dat de toelichting bij artikel 3, lid 1 onder i van de Regeling vergunning biotechnologie bij dieren aangeeft dat naar adviezen en oordelen van de DEC en de COGEM wordt gevraagd met het oog op het zoveel mogelijk stroomlijnen van de verschillende toetsingsprocedures. Het geschiedt dus om te voorkomen dat er dubbel werk gedaan wordt en onnodige vertraging optreedt. Uit het bovenstaande en uit de adviezen van de Commissie komt duidelijk naar voren dat de Commissie reeds al het mogelijke doet om de verschillende toetsingsprocedures te stroomlijnen.!" Vervolgens dient de vereniging AVS / Proefdiervrij als bedenking in dat ten onrechte in het besluit niet is aangegeven op grond van welk toetsingskader tot het besluit is gekomen. De reactie van de Commissie is als volgt: De Commissie heeft voor de aanvang van haar werkzaamheden in 1997 een rapport laten opstellen door een werkgroep van ethici afkomstig van verschillende universiteiten in Nederland. Deze ethici hadden tot taak om te verkennen hoe een ethische toetsing van biotechnologische handelingen bij dieren gestalte zou kunnen krijgen, kijkend naar de bepalingen in de Gezondheids- en welzijnwet voor dieren en het Besluit biotechnologie bij dieren. Het resulterende rapport bevat een eerste aanzet tot een toetsingskader. Dit rapport is openbaar en wordt verstrekt aan eenieder die informatie vraagt over de werkzaamheden van de Commissie. De Commissie is niet gehouden om bij haar advisering gebruik te maken van dit toetsingskader. Het betreft immers een rapport van een Commissie van externe deskundigen en de Commissie heeft zelf een eigen verantwoordelijkheid. Maar het spreekt vanzelf dat de Commissie grote waarde hecht aan de opvatting van deze deskundigen over de vraag hoe een 6

7 toetsingskader voor biotechnologie bij dieren eruit zou moeten zien. In grote lijnen volgt de Commissie nog steeds de verschillende stappen van dit rapport. Op basis van voortschrijdend inzicht is in de loop der tijd de volgorde van de stappen enigszins veranderd en zijn op een aantal punten, soms belangrijke, nuanceringen aangebracht. De Commissie heeft op basis van het Besluit biotechnologie onder andere tot taak om stap voor stap de morele positie van het dier ten opzichte van de opkomende biotechnologie te verhelderen. Dat betekent dat zij in de loop der tijd, op basis van voortschrijdend inzicht, veranderingen aan kan brengen in het toetsingskader, mits zij dat voldoende beargumenteert. De Commissie meent dat uit haar adviezen (met name uit de opbouw ervan) duidelijk blijkt welk toetsingskader zij hanteert.!" Een andere bedenking van de vereniging AVS / Proefdiervrij luidt dat het haar niet duidelijk is wat in voorschrift 1 wordt bedoeld met bij de werkzaamheden betrokken personeel. Verder is volgens de vereniging onvoldoende duidelijk is wanneer er sprake is van een ernstige benadeling van de gezondheid en het welzijn van de dieren. De Commissie wijst erop dat: er een Guidance Document van de OECD beschikbaar is waarin uitvoerig wordt ingegaan op de herkenning, beoordeling en het gebruik van klinische symptomen als criterium voor de vraag wanneer er sprake is van ernstig ongerief (of dat verwacht mag worden) en het proefdier gedood zou moeten worden (OECD ENV/JM/MONO (2000)7). Daarmee is naar het oordeel van de Commissie voldoende duidelijk wat verstaan zou moeten worden onder een ernstige benadeling van gezondheid en welzijn die dient te leiden tot het onverwijld doden van de dieren. Overigens was ook voor het verschijnen van dit rapport een duidelijke consensus onder deskundigen (met name artikel 14 functionarissen, dus proefdierdeskundigen, die op de werkvloer toezicht houden op het welzijn van de dieren in experimenten) over de vraag wanneer gesproken kan worden van ernstig ongerief. Vergunningverlener merkt op dat met bij de werkzaamheden betrokken personeel wordt bedoeld, personeel dat is betrokken bij het verrichten van de biotechnologische handelingen en het toezicht op de dieren. "!" In de laatste bedenking van de Vereniging AVS/Proefdiervrij maakt zij bezwaar tegen voorschrift 4 van de vergunning. Hierin wordt de vergunninghouder verplicht de overdracht van dieren aan derden aan het ministerie van Landbouw te melden. Bovendien moet de vergunninghouder bij die overdracht aan derden bedingen dat indien deze derden betreffende dieren weer aan anderen ter beschikking stellen, ook zij dit aan het ministerie melden. De vereniging is van mening dat geen rekening is gehouden met het feit dat dieren door onderzoeker ook aan derden in het buitenland ter beschikking kunnen worden gesteld. Het is onduidelijk of het meldingsbeding in het buitenland rechtskracht heeft, waardoor de handhaafbaarheid van voorschrift 4 valt te betwijfelen. De vergunningverlener merkt op dat het de verantwoordelijkheid van de vergunninghouder is om te bedingen dat derden, indien zij de betreffende dieren weer overdragen aan anderen, hiervan melding doen. Deze derde heeft de privaatrechtelijke verplichting om die melding te doen. Hierbij wordt geen onderscheid gemaakt tussen Nederlandse of buitenlandse afnemers. Daar echter het doel van voorschrift 4 is het verkrijgen van meer inzicht in het verkeer van transgene dieren en sinds 1 januari 2001 het monitoringsysteem in werking is getreden en op deze wijze informatie wordt verkregen over het verkeer van transgene dieren binnen en naar Nederland, meent vergunningverlener dat deze laatste bepaling van voorschrift vier kan komen te vervallen. De vergunningverlener heeft erop toegezien dat de bovenstaande argumenten van de Commissie, in reactie op de ingebrachte bedenkingen, zorgvuldig tot stand zijn gekomen. De vergunningverlener onderschrijft bovenstaande argumenten en neemt deze over. 7

8 Samengevat meent de Commissie dat de aanvraag een onderzoek betreft dat wetenschappelijk van belang is, omdat het een bijdrage kan leveren aan het verwerven van nieuwe inzichten in de verspreiding van het HIV-1 dat AIDS veroorzaakt. Maatschappelijk acht de Commissie het onderzoek van belang omdat getracht wordt een muismodel te ontwikkelen waarmee het mogelijk lijkt een aanknopingspunt (target) te vinden voor de ontwikkeling van geneesmiddelen die in ieder geval de verspreiding van het HIV-1 in het lichaam sterk terugdringen. Verder stelt de Commissie vast dat het onderzoek mede wordt gefinancierd door de Stichting AIDS fonds. Deze organisatie maakt bij het toekennen van subsidies en financiering voor onderzoek gebruik van onafhankelijke vakgenoten die het onderzoek beoordelen. Voor de Commissie is dat een reden om aan te nemen dat het onderzoek wetenschappelijk van belang, van goede kwaliteit en haalbaar is. Op grond van al hetgeen hiervoor is gesteld, is de Commissie van mening dat het hier gaat om onderzoek waarvoor het verbod op het verrichten van biotechnologische handelingen, zoals dat is omschreven in de Gezondheids- en welzijnswet voor dieren, kan worden opgeheven. De Commissie heeft vervolgens bekeken of er reële alternatieven voor dit onderzoek bestaan. Ze heeft geconstateerd dat dat niet het geval is. Het effect van de te onderzoeken genen kan op dit moment slechts onderzocht worden in een geheel (intact) dier. De vraag naar het bestaan van eventuele alternatieven is een belangrijk onderdeel van de ethische toets die de Commissie op grond van de wet dient uit te voeren. Omdat naar de mening van de Commissie zulke alternatieven niet bestaan, kan de opheffing van het verbod gehandhaafd blijven. De Commissie is ook nagegaan of de dieren als gevolg van de genetische modificaties eventueel schade aan gezondheid en welzijn zullen ondervinden. De Commissie heeft geconstateerd dat de dieren normaal gesproken geen schade aan gezondheid en welzijn zullen ondervinden als gevolg van de genetische modificaties. Tijdens de experimenten met de dieren kunnen bepaalde conditionele genetische veranderingen bij de dieren worden geïnduceerd. Dat zal naar verwachting tot ernstige aantasting van gezondheid en welzijn leiden. Deze zal echter van korte duur zijn. Verder kan niet geheel worden uitgesloten dat als gevolg van onvoorziene effecten, toch schade aan gezondheid en welzijn optreedt. De Commissie meent dat deze mogelijke schade, gelet op het belang van de doelstelling, niet onaanvaardbaar is, mits de onderzoekers de muizen intensief observeren en, in het geval ernstig ongerief optreedt, doden. De Commissie heeft verder bekeken of door de biotechnologische handelingen de genotypische en fenotypische integriteit aangetast zal worden. De Commissie constateert dat deze aangetast zullen worden. Hoewel de Commissie bij haar oordeel rekening houdt met het feit dat er in de samenleving met name ethische bezwaren bestaan tegen een dergelijke aantasting van de genoemde integriteit, bezwaren die geleid hebben tot wettelijke maatregelen op het terrein van biotechnologie bij dieren, gaat het er naar de mening van de Commissie om of deze ethische bezwaren doorslaggevend zijn, met andere woorden van groter moreel gewicht dan de waarde van de te verwachten baten. De Commissie meent dat het criterium genoemd in artikel 66, lid 3 onder b van de Gezondheids- en welzijnswet voor dieren aldus dient te worden uitgelegd. Op grond van het voorgaande komt de Commissie tot de conclusie dat het in de onderhavige aanvraag gaat om een onderzoek dat zowel wetenschappelijk als maatschappelijk van substantieel belang is en waarvoor geen reële alternatieven bestaan. De Commissie concludeert verder dat de gezondheid en het welzijn van de dieren kan worden aangetast en dat er in termen van de aantasting van de integriteit van dieren ethische bezwaren naar voren gebracht kunnen worden, maar dat deze beide overwegingen met betrekking tot deze vergunningaanvraag naar haar mening niet doorslaggevend zijn, en samen niet opwegen tegen het belang van het doel van het onderzoek. Dat belang is namelijk hierin gelegen dat de verworven inzichten kunnen leiden tot (een begin van) een realistische behandeling van een ernstige aandoening als AIDS. De Commissie acht derhalve de biotechnologische handelingen waarvoor vergunning is aangevraagd moreel aanvaardbaar. 8

9 Aanvullend wil de Commissie nog opmerken dat de hiervoor uiteengezette afweging met betrekking tot de aanvaardbaarheid van de biotechnologische handelingen uitsluitend betrekking heeft op het onderzoek waarvoor de aanvraag is ingediend. Ze is zich echter bewust van de mogelijkheid dat de aanvragers de gegenereerde muizenlijnen voor andersoortig onderzoek beschikbaar zullen stellen aan derden. Ze heeft daar in beginsel geen bezwaar tegen, omdat op die manier voorkomen kan worden dat dezelfde muizenlijn door anderen opnieuw gegenereerd wordt. Aangezien dit andersoortige onderzoeksdoel niet door de Commissie getoetst is, acht ze het echter wel van belang om op de hoogte te worden gesteld indien de gegenereerde muizenlijnen aan derden ter beschikking worden gesteld en voor welk doel dit geschiedt. De Commissie meent derhalve dat als voorwaarde in de vergunning opgenomen zou moeten worden, dat indien de gegenereerde muizenlijnen aan derden te beschikking worden gesteld, de vergunninghouder dit dient te melden. De Commissie biotechnologie bij dieren adviseert (...) een vergunning te verlenen onder de volgende voorwaarden: #" de dieren dienen indien ernstig ongerief ontstaat onverwijld te worden gedood; #" ten behoeve van het vaststellen van de schade aan de gezondheid en het welzijn van de dieren als gevolg van het onderzoek, dient een welzijnsdagboek conform het gestelde in de Code of Practice welzijnsbewaking proefdieren te worden bijgehouden; #" indien blijkt dat er elders een muizenlijn, die de aanvrager wenst te genereren, beschikbaar is, dan mag deze muizenlijn niet meer door de aanvrager gegenereerd worden; #" indien de dieren aan derden ter beschikking worden gesteld, dan dient de vergunninghouder dit te melden; De vergunningverlener deelt het standpunt van de Commissie en neemt dit advies over. IV. Wettelijk kader en beoordeling Een vergunning tot het verrichten van biotechnologische handelingen bij dieren kan op grond van artikel 66 van de Gezondheids- en welzijnswet bij dieren slechts worden verleend indien naar het oordeel van de Minister van Landbouw, Natuurbeheer en Visserij tegen de handelingen 1. geen ethische bezwaren bestaan en 2. de handelingen geen onaanvaardbare gevolgen hebben voor de gezondheid en het welzijn van dieren. Op grond van artikel 66, vijfde lid, Gezondheids- en welzijnswet voor dieren kunnen aan een vergunning voorschriften worden verbonden en kan een vergunning onder beperkingen worden verleend. Op grond van artikel 72, aanhef en onder d, Gezondheids- en welzijnswet voor dieren kan een vergunning in ieder geval met onmiddellijke ingang worden geschorst, gewijzigd of ingetrokken indien wordt gehandeld in strijd met de aan de vergunning verbonden voorschriften of met de beperkingen waaronder de vergunning is verleend. Voorafgaand aan zijn beslissing op een aanvraag voor een vergunning dient de Minister van Landbouw, Natuurbeheer en Visserij de Commissie biotechnologie bij dieren als bedoeld in artikel 69 van de Gezondheids- en welzijnswet voor dieren te horen (zie onderdeel III, voorgaand). Ad 1. Toetsing op ethische bezwaren Het oordeel of ethische bezwaren bestaan is afhankelijk van de (deels samenhangende) beantwoording van de volgende vragen: 9

10 1. Is de doelstelling van het onderzoek zodanig belangwekkend dat een opheffing van het verbod op het verrichten van biotechnologische handelingen bij dieren in principe acceptabel kan zijn? 2. Bestaat er een reëel alternatief voor het onderzoek? 3. Indien de handeling op korte of langere termijn negatieve effecten heeft of kan veroorzaken (aantasting van de integriteit van dieren, gevolgen voor individuele dieren, gevolgen voor gezondheid en welzijn van mensen), zijn deze effecten - in het licht van het belang van het onderzoek - zodanig dat de mogelijke gevolgen onaanvaardbaar zijn? Beoordeling Ten aanzien van de doelstelling is de Commissie biotechnologie bij dieren ondermeer van mening dat: Het onderzoek richt zich op het ontrafelen van de wijze waarop het virus dat AIDS veroorzaakt (HIV-1), wordt verspreid door het lichaam. Uit onderzoek is gebleken dat een van de viruseiwitten, Nef, daar (mede) voor verantwoordelijk is. Naar het zich laat aanzien heeft Nef een negatieve invloed op de normaal remmende invloeden van bepaalde moleculen (CTLA-4) op de vermeerdering van zogenaamde T-cellen. Dat zijn cellen die onderdeel uitmaken van het immunologische afweersysteem van mens en muis en die het virus (mede) verspreiden. Omdat de remmende invloed op de ontwikkeling van de T-cellen wegvalt, gaan deze zich vermeerderen en dragen zo bij aan de verspreiding van het HIV-1 in het lichaam. Dat is althans de aanname. Met behulp van de te genereren transgene muizen wordt getracht deze aanname te onderbouwen. Dat maakt het onderzoek wetenschappelijk van belang omdat het een bijdrage kan leveren aan het verwerven van nieuwe inzichten in de verspreiding van het HIV-1 dat AIDS veroorzaakt. Het onderzoek is ook maatschappelijk van belang. Indien namelijk blijkt dat het Nef inderdaad via bepaalde moleculen (CTLA-4) de verspreiding van het virus bevordert, kan doelgericht naar deze moleculen worden gezocht. Zo kan wellicht een aanknopingspunt (target) gevonden worden voor de ontwikkeling van geneesmiddelen die in ieder geval de verspreiding van het HIV-1 in het lichaam sterk terugdringen. Dat kan een eerste stap zijn in verschillende therapieën die wellicht voorkomen dat het HIV-1ook daadwerkelijk AIDS veroorzaakt bij de mensen die ermee zijn geïnfecteerd. Dan lijkt een nieuwe stap te zijn gezet in de richting van een behandeling van een ernstige ziekte.(...) Ten aanzien van de beschikbaarheid van reële alternatieven overweegt de Commissie ondermeer: Door de wijze waarop de directe doelstelling van het onderzoek is geformuleerd, is er in feite geen alternatief zonder het gebruik van dieren denkbaar. De hypothese is in vitro uitgebreid getest en vormt de aanleiding om de stap naar een proefdiermodel te zetten. Lagere diersoorten zijn voor dit onderzoek niet geschikt omdat ze geen immunologisch systeem bezitten dat vergelijkbaar is met dat van de mens. Muizen zijn als diermodel voor dit soort genetisch onderzoek een geschikte kandidaat gebleken. Verder vertonen deze dieren een ziektebeeld dat veel overeenkomsten vertoont met de ziekte AIDS bij de mens. Uit antwoorden op de vragen in het aanvraagformulier wordt aangegeven dat er al een Nef transgene muizenlijn bestaat. Dat is echter een zogenaamde niet-conditionele transgene lijn. Deze lijn is voor dit onderzoek niet geschikt en vormt dus geen reëel alternatief. Gelet op de doelstelling van de biotechnologische handelingen zijn er, in het licht van de stand van het wetenschappelijk en technologisch onderzoek, naar de mening van de Commissie dan ook op dit moment geen reële alternatieven beschikbaar. De Commissie wenst echter wel op te merken dat de aanvrager nauwlettend in de gaten dient te houden of, op het ogenblik dat de biotechnologische handelingen uitgevoerd gaan worden om een bepaalde muizenlijn te maken, een dergelijke muizenlijn elders al niet aanwezig en beschikbaar is. Indien elders een relevante muizenlijn beschikbaar is, dan is de Commissie van mening dat er een reëel alternatief bestaat en dient de aanvrager de houder van die muizenlijn te verzoeken om daarvan gebruik te mogen maken. (...) De Commissie wenst daarmee aan te 10

11 geven dat doublures in de biotechnologische handelingen bij dieren zoveel mogelijk voorkomen dienen te worden. Ten aanzien van de mate van aantasting van de integriteit van de dieren overweegt de Commissie ondermeer: In het Nee, tenzij beleid ten aanzien van biotechnologie bij dieren zijn biotechnologische handelingen bij dieren niet alleen problematisch vanwege de mogelijke effecten op de gezondheid en welzijn van de dieren, maar ook omdat door middel van het veranderen van genetisch materiaal de eigenheid van het dier door de mens wordt veranderd. Door het genetisch modificeren van dieren, zoals hier wordt bedoeld, worden hun eigenschappen doelbewust en gericht gewijzigd ten nutte van de mens. Deze genetische modificaties worden omschreven als een aantasting van de genotypische integriteit van het dier. Daarbij gaat het om andere zaken dan die bij de beoordeling van de aantasting van gezondheid en welzijn een rol spelen. In dit onderzoek worden aan het genoom van de muis DNA-constructen toegevoegd. Hierdoor zal de genotypische integriteit van het dier aangetast worden. Om vervolgens de mate van aantasting van de fenotypische integriteit te beoordelen let de Commissie vooral op de veranderingen in fenotypische kenmerken zoals het gedrag, het uiterlijk, de mate van zelfredzaamheid, de fenotypische identiteit en de (toegenomen) bevattelijkheid voor ziekte(n) van het dier. Als gevolg van de biotechnologische handelingen zullen naar verwachting bij de meeste muizen geen verstoringen optreden in de normale fysiologie. Dat is echter niet zeker. Daarnaast wordt gebruik gemaakt van conditionele genetische modificaties in de muizen waardoor als het ware een in de tijd te manipuleren negatieve eigenschap bij de muis tot expressie kan worden gebracht. Dat betekent dat de zelfredzaamheid van de dieren, waarbij die negatieve eigenschap niet tot expressie is gebracht, niet aangetast zal zijn. Het feit echter dat die kans (op het zich ontwikkelen van een negatieve eigenschap) bij de gemodificeerde muizen is ingebouwd, beschouwt de Commissie als een aantasting van de fenotypische integriteit van de dieren. Bij de muizen zal dus naast de genotypische integriteit ook de fenotypische integriteit aangetast zijn. Conclusie: Gelet op de bovenvermelde overwegingen van de Commissie biotechnologie bij dieren, gelet op het doel van het beschreven onderzoek, gelet op het ontbreken van reële alternatieven, gelet op de niet op voorhand onaanvaardbaar geachte aantasting van integriteit van de dieren, gelet op het aantal dieren dat ten behoeve van het vervaardigen van de genetisch gemodificeerde muizen wordt gebruikt en gelet op de conclusie van de Commissie biotechnologie bij dieren dat genoemde ethische bezwaren niet opwegen tegen het belang van de doelstelling van onderzoek en derhalve niet onaanvaardbaar worden geacht- welke conclusie wordt onderschreven en overgenomen door de vergunningverlener-, wegen de ethische bezwaren tegen het generen van genetisch gemodificeerde muizen, waarin genen worden ingebracht die betrokken zijn bij de verspreiding van het HIV-virus door het lichaam, niet op tegen het belang van de doelstelling van het onderzoek. Ad 2. Toetsing op gezondheid en welzijn van dieren Het oordeel of onaanvaardbare effecten op de gezondheid en het welzijn van dieren optreden wordt geveld op grond van een beoordeling van de mogelijke gezondheids- en welzijnsrisico s verbonden aan de voorgenomen werkzaamheden en is afhankelijk van de (deels samenhangende) beantwoording van de volgende vragen: 1. In welke mate wijzigen de biotechnologische handelingen de normale fysiologie van het dier? 2. Heeft de wijziging van de normale fysiologie van het dier naar verwachting negatieve gezondheids- en welzijnseffecten? 3. Indien de biotechnologische handelingen naar verwachting negatieve gezondheids- en welzijnseffecten kunnen hebben, zijn deze effecten zodanig dat de gevolgen - gelet op het belang van het onderzoek - onaanvaardbaar zijn? 11

12 Beoordeling De Commissie biotechnologie bij dieren overweegt ondermeer het volgende: Uit de bij het aanvraagformulier meegestuurde publicaties blijkt dat er bij muizen waarbij het Nef gen in het genoom is ingebracht ernstige aantastingen van de gezondheid en het welzijn kunnen optreden. Dat vormt ook een belangrijke reden om bij dit onderzoek gebruik te maken van zogenaamde conditionele genetische modificaties. Dit is een methode waarmee het tot expressie komen van een genetische modificatie niet alleen wat betreft plaats (bepaalde celtypen), maar ook wat betreft tijdstip gereguleerd kan worden. Er wordt dus als het ware een gezonde muis geboren die niet afwijkt van niet-transgene soortgenoten. Door de muis een bepaalde stof (in dit geval tetracycline) toe te dienen wordt de conditionele modificatie gerealiseerd en zullen de aantastingen van de gezondheid en het welzijn ontstaan. Omdat de dieren daarna echter snel zullen worden gedood en onderzocht zal slechts sprake zijn van een gering ongerief. Onvoorspelbaar is echter of er nog andere nadelige gevolgen zullen optreden en hoe ernstig die zullen zijn. Naar de mening van de Commissie valt dan ook niet uit te sluiten dat toch ernstig ongerief kan ontstaan. De Commissie meent op grond hiervan dat, indien als gevolg van de biotechnologische handelingen, voorzien of onvoorzien, ernstig ongerief optreedt, de dieren onverwijld dienen te worden gedood, zodat de schade aan de gezondheid en het welzijn van de dieren van korte duur zal zijn. Om de schade aan de gezondheid en het welzijn, die bij dit onderzoek eventueel optreedt, vast te kunnen stellen, meent de Commissie dat door de onderzoekers een welzijnsdagboek conform het gestelde in de Code of Practice welzijnsbewaking van proefdieren van de Keuringsdienst van Waren dient te worden bijgehouden, waarin de verrichte handelingen (ingrepen) en het verloop van het welzijn alsmede de genomen maatregelen worden vastgelegd. Conclusie: De mogelijk optredende negatieve effecten op de gezondheid en het welzijn van de dieren in het kader van dit onderzoek worden, gelet op bovenstaande overwegingen van de Commissie biotechnologie bij dieren, welke overwegingen door de vergunningverlener worden onderschreven en overgenomen, gelet op het doel van het onderzoek, gelet op het ontbreken van reële alternatieven, gelet op het aantal dieren dat ten behoeve van het vervaardigen van de genetisch gemodificeerde muizen wordt gebruikt en gelet op de conclusie van de Commissie biotechnologie bij dieren dat de bezwaren op grond van de aantasting van de gezondheid en het welzijn van de dieren niet opwegen tegen het belang van het onderzoek, mits ernst en duur van de schade voor de dieren beperkt wordt, niet onaanvaardbaar geacht, mits de dieren gedood worden bij verdenking van ernstig leed (zie voorschrift 2 en het navolgende onder V). De procedure is krachtens en conform het bepaalde in het Besluit biotechnologie bij dieren uitgevoerd. Door de aanvraag, de aanvulling daarop en het advies van de Commissie heeft de vergunningverlener de nodige gegevens omtrent de relevante feiten en de af te wegen belangen verzameld. Tevens heeft hij er op toe gezien dat de advisering door de Commissie zorgvuldig heeft plaats gevonden. De vergunningverlener onderschrijft de argumenten van de Commissie en neemt deze over. Gelet op het bovenstaande is de vergunningverlener van mening dat er geen sprake is van handelingen die onaanvaardbare gevolgen hebben voor de gezondheid of het welzijn van dieren. De ethische bezwaren wegen niet op tegen het belang van de doelstelling van het onderzoek. Derhalve kan een vergunning verleend worden, onder de navolgende beperkingen en voorschriften. V Beperkingen en voorschriften 12

13 Beperkingen De bij beperking 1 en 2 gestelde beperkingen zijn in overeenstemming met het gestelde in de aanvraag en de aanvulling hierop. In de overwegingen bij haar advies merkt de Commissie op dat door de aanvrager nauwlettend in de gaten gehouden dient te worden of er niet al, op het ogenblik dat de biotechnologische handelingen uitgevoerd gaan worden om een bepaalde muizenlijn te maken, een dergelijke muizenlijn elders (bijvoorbeeld in het buitenland) bestaat. Indien elders een relevante muizenlijn bestaat, is de Commissie van mening dat er een reëel alternatief bestaat en dient de aanvrager de houder van die muizenlijn te verzoeken om daarvan gebruik te mogen maken. De Commissie wenst daarmee aan te geven dat doublures in de biotechnologische handelingen bij dieren zoveel mogelijk voorkomen dienen te worden. Vergunningverlener onderschrijft dat doublures in het verrichten van biotechnologische handelingen zoveel mogelijk voorkomen dienen te worden, maar is van mening dat het onnodig is dit onderdeel van het advies van de Commissie in de vorm van een beperking over te nemen. Op het moment van beoordeling van een vergunningaanvraag voor het verrichten van biotechnologische handelingen bij dieren wordt er gekeken of er alternatieven voor deze handelingen bestaan. Indien dit het geval is, wordt geen vergunning verleend. Naast de Gezondheids- en welzijnswet voor dieren is de Wet op de Dierproeven (WOD) onverkort van toepassing. Het maken van transgene dieren is een dierproef in het kader van de Wet op de Dierproeven (WOD). De vergunninghouder ex. artikel 2 WOD is, op grond van artikel 10a WOD, verplicht dierproeven voor advies voor te leggen aan een dierexperimentencommissie ex. artikel 18a WOD. Bij de beoordeling van een dergelijk verzoek dienen de meest recente ontwikkelingen met betrekking tot de beschikbaarheid van de in het kader van een dierproef te vervaardigen genetisch gemodificeerde muizen betrokken te worden. Bovendien mag, op grond van artikel 10, eerste lid, aanhef en onder a, van de Wet op de Dierproeven een dierproef niet worden verricht indien naar de algemene kenbare, onder deskundigen heersende opvatting, het doel ook kan worden bereikt door middel van een dierproef waarbij minder dieren kunnen worden gebruikt. Derhalve dient in het geval een te vervaardigen transgeen dier reeds beschikbaar is, daarvan gebruik gemaakt te worden. Dit laat onverlet dat op grond van artikel 72, aanhef en onder d, Gezondheids- en welzijnswet voor dieren de bevoegdheid bestaat tot wijziging van een beschikking, indien na de verlening van de vergunning is gebleken van feiten en omstandigheden die, waren zij bekend op het moment van de verlening van de vergunning, aanleiding zouden zijn geweest om de aanvraag te wijzigen dan wel af te wijzen. Voorschriften Er worden 5 voorschriften bij de vergunning gesteld. Op grond van artikel 72, aanhef en onder d, Gezondheids- en welzijnswet voor dieren kan een vergunning ondermeer met onmiddellijke ingang geschorst of gewijzigd worden dan wel worden ingetrokken indien na de verlening van de vergunning is gebleken van feiten en omstandigheden die, waren zij bekend op het moment van de verlening van de vergunning, aanleiding zouden zijn geweest om de aanvraag te wijzigen dan wel af te wijzen. Omdat veranderingen in de integriteit, de normale fysiologie en het functioneren van de proefdieren ten gevolge van het toevoegen van de genoemde genen niet te voorspellen zijn, wordt het- overeenkomstig het gestelde in de aanvraag en advies van de Commissie biotechnologie bij dieren- van belang geacht dat de dieren die onnodig ernstig ongerief ondervinden worden gedood. De Commissie meent dat bij ernstig ongerief de dieren onverwijld dienen te worden gedood. De vergunningverlener onderschrijft dit advies. Hiertoe is voorschrift 2 opgenomen. Omdat vergunningverlener meer inzicht wil krijgen in de aard van mogelijk optredend ernstig ongerief, is zowel voorschrift 2 als voorschrift 3 uitgebreid met de eis dat van de dieren die onverwijld gedood werden vanwege ernstig ongerief een pathologie-rapport dient te worden 13

14 opgesteld. Dit pathologie-rapport dient toegevoegd te worden aan het logboek zoals bijgehouden wordt op grond van voorschrift 5, zodat het inzichtelijk is voor bevoegde ambtenaren van de controlerende instanties. Daarnaast wordt het van belang geacht dat onverwachte effecten op de gezondheid of het welzijn van dieren gemeld worden. Hiertoe is voorschrift 3 opgenomen en dient de vergunninghouder, in overeenstemming met het advies van de Commissie biotechnologie bij dieren, op basis van voorschrift 5 een logboek of een database als bedoeld in de Code of Practice welzijnsbewaking van proefdieren van de Keuringsdienst van Waren bij te houden. In het logboek of de database dienen gegevens over de gezondheids- en welzijnstoestand [eetlust, gewichtsverloop, het gedrag van de dieren en eventuele opvallende kenmerken of afwijkingen van de genetisch gemodificeerde dieren (chimaera's en transgenen)] doelmatig, dat wil zeggen inzichtelijk voor de controlerende instantie en met een zodanige regelmaat dat het verloop van de gezondheids- en welzijnstoestand weergegeven wordt, vermeld te worden. Eveneens dient in het logboek vermeld te worden!" het aantal dieren gebruikt bij de biotechnologische handeling!" het aantal dieren dat de genetische modificatie (chimaera's en transgenen) bezit. Hierbij kan gebruik worden gemaakt van de Code of Practice welzijnsbewaking van proefdieren van de Keuringsdienst van Waren (zie hoofdstuk 6) en indien gewenst kan ook gebruik gemaakt worden van de aantekeningen die reeds gemaakt dienen te worden op basis van artikel 15 WOD juncto artikel 10 Dierproevenbesluit, welke aantekeningen daartoe zodanig aangevuld dienen te worden dat alle voorgenoemde gegevens vermeld worden. Vergunningverlener heeft overeenkomstig het advies van de Commissie besloten tot het toevoegen van voorschrift 4 waarin wordt gesteld dat indien vergunninghouder door hem gegenereerde muizenlijnen ter beschikking stelt aan derden hij dit dient te melden aan vergunningverlener, onder vermelding van het nummer van deze vergunning, de naam van de rechtspersoon waaraan de lijn beschikbaar wordt gesteld en, indien bekend, het doel waarvoor de dieren gebruikt gaan worden. Het doel van dit voorschrift is het verkrijgen van meer inzicht in hoe vaak, waarom en aan wie transgene dieren worden afgestaan, omdat er nog veel onbekend is omtrent terbeschikkingstelling aan derden. Opdat de beperkingen en voorschriften van deze vergunning nageleefd worden, wordt in voorschrift 1 bepaald dat het bij de werkzaamheden betrokken personeel van de bepalingen van deze vergunning op de hoogte dient te zijn