Courante vragen en hun antwoorden, versie

Transcriptie

1 Hormonale anticonceptie: Courante vragen en hun antwoorden, versie Betrouwbaarheid combinatiepreparaat versus minipil: is de minipil minder betrouwbaar dan de combinatiepil? Er zijn bijna geen studies die de combinatiepil vergelijken met de minipil. De studies die gevonden werden (prescrire) zijn uitgevoerd met minipillen die niet beschikbaar zijn in België. Er is dus geen rechtstreeks vergelijkend onderzoek tussen levonorgestrel of desogestrel minipil en combinatiepreparaten. Men baseert zich op indirecte vergelijkingen om te zeggen dat de minipil iets minder betrouwbaar zou zijn dan de combinatiepil bij correct gebruik. Het is wel zo dat er met de combinatiepil meer fouten mogen gebeuren alvorens de 2 betrouwbaarheid wordt aangetast (meerdere pillen mogen vergeten worden naargelang cyclus versus 3 tot 12 u te laat voor levonorgestrel en desogestrel minipil) Je mag niet vergeten dat de dosis progestageen in de minipil lager ligt dan in de combinatiepil; het is het progestageen dat de ovulatie onderdrukt; het oestrogeen wordt gegeven voor betere cycluscontrole. Minipillen werden aanvankelijk zelfs ontworpen om ovulatie en menstruatie toe te staan (werd natuurlijker geacht). Jamaar, wanneer je de lijst van contraindicaties van de combinatiepil vergelijkt met progesteronalleen, lijken deze veel veiliger te zijn en lijkt het logisch de minipil of progesteron-alleen methodes te promoten als eerste keuze. Waarom gebeurt dit dan niet? Bij minipil alvast toch omwille van vermoeden van verminderde betrouwbaarheid? Er zijn duidelijk minder contra-indicaties voor de POP s, maar dat is dan ook hun enige voordeel tov de COC s. Tenzij we de continue inname (en het kleinere risico op vergeten pillen: niet bewezen) ook als een theoretisch voordeel zien. Nadelen zijn dat indirecte vergelijkingen een mindere betrouwbaarheid tonen dan COC (bij afwezigheid van directe vergelijkingen moeten we het hiermee doen; de enige bruikbare direct vergelijkende studie toont overigens een niet significante trend in dezelfde richting). Daarnaast mogen we niet vergeten dat de POP ontwikkeld en vooral onderzocht is voor vrouwen die geen COC mogen krijgen; een aantal van deze categoriën vrouwen kennen een verminderde vruchtbaarheid (oudere vrouwen, borstvoedende vrouwen). We hebben dus nood aan een hele grote direct vergelijkende studie bij jonge, niet borstvoedende vrouwen om de grootte van het verschil in betrouwbaarheid exact in te kunnen schatten. Daarnaast is er ook het feit dat de minipil door veel vrouwen niet getolereerd wordt omwille van het effect op de cyclus (onregelmatige bloedingen of amenorree): dit dient als een groot nadeel beschouwd te worden.

2 Vergelijking van betrouwbaarheid van minipillen onderling? Is desogestrel beter? Er zou maar 1 studie zijn die LNG vergelijkt met desogestrel. (zie syllabus en presentatie). Het verschil tussen LNG en desogestrel is niet significant. Dit komt omdat de studiepopulatie te klein is om een significant verschil te kunnen aantonen. Wanneer we het relatief risico bekijken zien we dat dit in het voordeel van desogestrel pleit, al zijn de betrouwbaarheidsintervallen te groot. Op basis van studies is dus geen uitspraak te doen of desogestrel meer betrouwbaar is dan levonorgestrel-minipil. De diverse richtlijnen die een voorkeur aangeven (voor desogestrel), of de argumenten die gebruikt worden om een voorkeur aan te geven, zijn de volgende De oude NHG richtlijn(wetenschappelijk comité) besluit uit bovenstaande studie (ondanks het niet significante verschil) dat de minipil met desogestrel meer betrouwbaar is dan de levonorgestrel minipil. Nieuwe domus medica richtlijn zegt mogelijk niet veel over minipillen maar als ze iets zeggen zullen ze desogestrel minipil verkiezen. Wanneer men naar de instructies vergeten pillen kijkt, is er ook een verschil tussen lng en desogestrel: een lng minipil is 3 u later nemen al te laat, terwijl een desogestrel minipil pas na 12 u innemen te laat is. Gezien het niet eenvoudig is maar 3 uur te mogen variëren is het handiger om desogestrel te nemen. Men aanziet dit ook als een argument qua betrouwbaarheid: de betrouwbaarheid van desogestrel vermindert pas indien 12 u te laat Men gebruikt soms het argument van ovulatieonderdrukking om desogestrel te verkiezen: men vindt bij lng 50% onderdrukking van de ovulatie en bij desogestrel 96% onderdrukking. In kader van obesitas: roeger werd gezegd: microlut dosis verdubbelen als meer dan 70 kg (gezien vermoeden verminderde betrouwbaarheid). Men argumenteerde dat dit met desogestrel niet moest. Voor verminderde werkzaamheid met levonorgestrel is geen bewijs en het advies >70 kg wordt nu niet meer weerhouden. acné met de verschillende combinatiepillen: wat zeggen de individuele studies? Antwoord van Joachim: Cochrane Arowojolu 2009: - onderzocht vs placebo : levonorgestrel, norgestimaat, drospirenon, norethidron (niet in B): allen meer werkzaam dan placebo - onderlinge vgl: nauwelijks noemenswaardige verschillen in hoofdzakelijk kortlopende studies (6 cycli)

3 - drospirenon = cyproteron - drospirenon > norgestimaat - cyproteron >= desogestrel - desogestrel = gestodeen - chlormadinon (niet in B) > levonorgestrel - cyproteron > levonorgestrel (brede BI) - desogestrel >=< levonorgestrel - levonorgestrel = norethindron (niet in B) - enkel met cyproteron is het effect van verschillende doses oestrogeen vergeleken: geen verschil - cyproteron is enige dat is vgl met andere anti-acne middelen (antibiotica): vergelijkbaar effect (kleine studie) Je kan hier echt niets meer uit concluderen dan wat er in de syllabus staat: Sommige individuele onderzoeken tonen een gunstig effect, maar ofwel is het klein, ofwel is niet NS, ofwel zijn er zeer brede betrouwbaarheidsintervallen, ofwel wordt het tegengesproken door resultaten van een ander onderzoek, ofwel is er onvoldoende power. Er worden ook tal van verschillende uitkomstmaten gehanteerd, waarvan het klinische belang niet steeds duidelijk is. Los hiervan waren het allemaal kort- tot zeer kortlopende studies. Mi blijft de boodschap: geen enkele pil is beter dan een andere voor acne, ook cyproteron niet. Meer kan je echt niet zeggen obv de voorliggende evidentie. Informatie en argumenten rond Qlaira (sequentiële pil: estradiolvaleraat + dienogest) Qlaira is geregistreerd als contraceptiemiddel en als behandeling van zware menstruele bloedingen bij vrouwen die anticonceptie wensen. Qlaira zou een natuurlijker milieu creëren, gezien de variatie in dosis (natuurlijk) oestrogeen en progestageen: Dit is niet echt een valabel argument: - Qlaira bevat als enige estradiol (natuurlijk oestrogeen) ipv ethinylestradiol (een synthetisch oestrogeen) - Dit estradiol wordt evenwel synthetisch aangemaakt - Het progestageen is van de vierde generatie en ook geheel synthetisch aangemaakt. Deze pil werd in 1 kleine studie bekeken ivm invloed op zware menstruele bloedingen (syllabus): Overvloedige menstruaties - Een Cochrane Review vond geen placebogecontroleerde studie die de invloed van orale contraceptiva op overvloedige menstruaties onderzocht. Bovendien vonden de auteurs ook maar één klein (45 deelnemers) vergelijkend onderzoek met andere geneesmiddelen gebruikt voor deze indicatie. In deze studie werd geen verschil gezien tussen orale contraceptiva, NSAID s (mefenaminezuur en naproxen) en danazol (Cochrane Farquhar 2009 via Domus). Op basis van deze ene studie kan geen uitspraak gedaan worden over het effect van orale contraceptiva bij overvloedige menstruaties. (studie met Qlaira in Obstet Gynecol 2011) Er zijn geen studies met andere pillen voor deze indicatie. We weten niet of qlaira het beter doet dan andere pillen in het verminderen van overvloedig bloedverlies.

4 Ondanks het feit dat er geen studies zijn (behalve deze ene) die een vermindering van bloedverlies onder orale anticonceptie onderzoeken, wordt toch algemeen aanvaard (gezien de ervaring uit de praktijk) dat de pil de hoeveelheid bloedverlies vermindert. Bloedingsonregelmatigheden Deze pil werd ook bestudeerd ivm bloedingsonregelmatigheden: In een groot vergelijkend onderzoek werd een sequentiële pil met estradiolvaleraatdiënogest (Qlaira ) vergeleken met een monofasische laaggedoseerde (20 µg EE) pil met ethinylestradiol-levonorgestrel. Vrouwen die de sequentiële pil innamen hadden significant minder bloedings- en spottingsdagen. Dit verschil werd vooral veroorzaakt door een vermindering in duur en een verlichting van de maandelijkse onttrekkingsbloeding en door een grotere amenorree-frequentie onder de gebruiksters van de sequentiële pil. Het aantal intracyclische bloedingen (doorbraakbloedingen en spotting) verschilde echter niet significant. Hoewel de verschillen voor een aantal eindpunten significant waren, concluderen de auteurs toch dat de sequentiële pil een vergelijkbaar bloedingspatroon heeft als andere combinatiepillen (Ahrendt 2009 via Domus). De kanttekening dient toch gemaakt te worden dat de pil waarmee vergeleken werd een lage dosis oestrogenen bevatte en dat deze pillen gekend zijn voor een mindere cycluscontrole en bloedingsonregelmatigheden (zie boven). Hoe de seqientiële pil zich voor deze eindpunten verhoudt tot een pil met een iets hogere dosis oestrogenen is niet gekend. (Prescrire 2009, DTB 2010) Met andere woorden: qlaira doet het zeker niet slecht qua menstruele bloedingen en bloedingsdagen, maar er zijn geen argumenten om te zeggen dat qlaira voor deze eindpunten superieur zou zijn aan andere pillen. Qlaira is daarenboven duurder, heeft een 4 e generatie progestageen, waarvan thromboserisico niet gekend is en men moet extra opletten bij vergeten pillen: de instructies bij qlaira zijn anders dan bij de gewone monofasische pillen. Drospirenon: informatie en argumenten Yasmin (30µg EE + 3mg drospirenon) is geregistreerd voor orale anticonceptie Yasminelle (20µg EE + 3mg drospirenon) is geregistreerd voor orale anticonceptie Yaz (20µg EE + 3mg drospirenon in 24+4 ) is geregistreerd als orale anticonceptie, in de VS heeft deze ook de indicatie: behandeling premenstrueel dysforia syndroom (niet zo ernstig als premenstrueel syndroom) Yaz wordt ook gepromoot met het argument dat het bloedverlies minder zou zijn (dit is niet zo vreemd met een kortere stopweek) Behandeling PMS Uit de syllabus Recent werd de pil met drospirenon voorgesteld als een mogelijke behandeling voor PMS. In kortlopende studies met een lage dosering waren er gunstige effecten bij vrouwen met eerder ernstige PMS-klachten. Vergelijkende studies met andere combinatiepillen tonen geen eenduidig positief resultaat. Het blijft dus onduidelijk of het effect van drospirenon langer dan 3 cycli aanhoudt, of het ook werkzaam is bij minder uitgesproken klachten en of het beter werkzaam is dan andere contraceptiva. (Cochrane Lopez 2009). Thromboserisico: de fabrikant heeft een studie laten uitvoeren waaruit blijkt dat het tromboserisico niet hoger zou zijn dan levonorgestrel. Er zijn evenwel studies die dat tegenspreken: Uit de syllabus Een grote Europese observationele studie (EURAS, vrouwen, gemiddelde leeftijd: 25 jaar; personenjaren) in opdracht van de producent onderzocht het risico op VTE met drospirenon. Deze studie vergeleek het tromboserisico met drospirenon met dat van levonorgestrel en met dat van alle andere progestagenen, specifiek bij vrouwen die startten met een nieuwe pil. Het gebruik van drospirenon bleek in

5 deze studie niet gepaard te gaan met een verhoogd risico van trombose tov gebruik van levonorgestrel (HR 1,0: 95%BI: 0,6-1,8) of gebruik van andere combinatiepreparaten (HR 0,8: 95%BI: 0,5-1,3) (Dinger 2007). Twee recentere case-control-studies tonen echter toch een verhoogd risico op veneuze trombose met drospirenon (in vergelijking met levonorgestrel). Een Amerikaanse studie (867 vrouwen tussen jaar) toonde een OR van 2,3 (95%BI: 1,6-3,2) (Jicks 2011), terwijl een Britse studie (276 vrouwen tussen jaar) een OR toonde van 3,3 (95%BI: 1,4-7,6) (Parkin 2011). Het is obv deze laatste studies dat de FDA en EMA het verhoogde tromboserisico met drospirenon verder gaan onderzoeken. Ivm doorbraakbloedingen bij pilgebruik: Wat zeggen de diverse aanbevelingen rond veranderen van pil bij doorbraakbloedingen? (het enige wat we leren uit onderzoek is dat dosis 15-20µg meer bloedingsonregelmatigheden geeft dan hogere doses. De richtlijnen variëren in hun aanbevelingen: Allen stellen ze eerste 3 m af te wachten (gebruikelijke periode van doorbraakbloedingen), en verder eerst compliance, gelijktijdig geneesmiddelengebruik, rookgedrag te controleren. En chlamydia uit te sluiten, natuurlijk. Indien aanhoudend tussentijds bloedverlies -oude domus richtlijn: 20µg is slechter dan 30µg, schakel over naar hoger gedoseerde pil. - oude NHG richtlijn: schakel over op andere pil. - CKS: ga naar pil met hoger E, of pil met hogere P of pil met ander P Wie of wat is FFPRHC en wat is hun band met NICE? De UK Medical eligibility criteria werden opgesteld door de FFPRHC (nieuwe naam: FSRH: Faculty of Sexual and Reproductive Healthcare), een onderdeel van het Royal College of Obstetricians and Gynaecologists; een academische vakvereniging dus. Zij zijn in Engeland de belangrijkste leveranciers van betrouwbare (EBM-)informatie ivm contraceptie. Blijkbare vindt de overheidsinstelling NICE het, gezien de goede kwaliteit van de FFPRHC-publicaties, niet nodig hiernaast nog richtlijnen te maken over contraceptie (met uitzondering van deze over langdurige reversiebele contraceptie. MEC: waar komt deze definitie vandaan? Voor vele artsen is het de eerste keer dat ze hierover horen spreken Antwoord Joachim Ook voor mij was het de eerste keer dat ik hoorde praten over medical eligibility criteria. Ik weet niet of dit concept in andere gebieden van de geneeskunde wordt gebruikt en weet er dus ook nauwelijks meer over. Als je googlet met medical eligibility criteria als zoekterm, vind je

6 ook enkel links naar sites over contraceptie. Ik vermoed dat het concept dan ook enkel hiervoor gebruikt wordt. Ik vermoed da t de term door het WHO is uitgevonden. Prikpil en implant kunnen langdurige bloedingen geven wanneer start vlak na bevalling. Zijn er ook meer langdurige bloedingen als de minipil vlak na bevalling wordt gestart? Dat wordt niet vermeld (maar er wordt eveneens niet vermeld dat het niet zo zou zijn). De lactatie-amenorree methode in detail (uit de syllabus): Het geven van borstvoeding werkt contraceptief. Een vrouw kan met grote zekerheid betrouwen op borstvoeding als enige contraceptiemiddel als voldaan is aan de volgende voorwaarden (FFPRHC Postnatal, CKS NFP): er wordt volledige (of bijna volledige) borstvoeding gegeven (borstvoeding op vraag, max. 4u interval (6u s nachts), geen bijvoeding (met uitzondering van water en vitaminen (FFPRHC Postnatal)), er is amenorree (geen bloedingen meer na de eerste 56 dagen postpartum) gedurende maximaal de eerste 6 maanden postpartum Indien aan deze voorwaarden voldaan is, is de zwangerschapskans 0,5% (perfect gebruik) tot 2% (courant gebruik) (ANAES, CKS NFP). CKS stelt dat een vrouw geen volledige of bijna volledige borstvoeding meer geeft vanaf minder dan 85% van de voedingen als borstvoeding wordt gegeven (CKS NFP) Combinatiepil en obesitas/geneesmiddeleninteracties: Wat met orlistat? Wat met alli? Antwoord Joachim : Cfr BCFI, CKS en FFPRHC: The anti-obesity drug orlistat (Xenical ), also available over the counter as Alli, may theoretically affect absorption of oral contraceptives by inducing diarrhoea. The SPC27 states that orlistat has the potential to reduce contraceptive efficacy and advises additional precautions in those with severe diarrhoea. Blijkbaar worden bijkomende maatregelen enkel aangeraden bij ernstige diarree. Domus vermeldt Orlistat niet. Persoonlijk zou ik, veiligheidshalve een andere methode aanraden. Waarom zijn er met de prikpil geen interacties met medicatie? Uit de NICE-richtlijn: The UK Summary of Product Characteristics (SPC) for DMPA states that the clearance of medroxyprogesterone acetate is approximately equal to the rate of hepatic blood flow. Because of this fact it is unlikely that drugs which induce hepatic enzymes will significantly affect the kinetics of medroxyprogesterone acetate. Therefore no dosage adjustment is recommended in patients receiving drugs known to affect hepatic metabolising enzymes.

7 Zijn er aparte aanbevelingen ivm contraindicaties pil bij familiale hypercholesterolemie? Antwoord Joachim De Domus-richtlijn stelt dat er onvoldoende evidentie is om hierover een uitspraak te doen. In de UKMEC wordt een score 2/3 gegeven, als is me niet duidelijk in welke gevallen 2 geldt en in welke gevallen 3. Dit is hun verklaring; Clarification: Routine screening is not appropriate because of the rarity of the conditions and the high cost of screening.while some types of hyperlipidaemias are risk factors for vascular disease, the category should be assessed according to the type, its severity, and the presence of other cardiovascular risk factors. Lipid levels alone are poor predictors of risk of coronary heart disease. In the UK screening and treatment are aimed towards those at greatest risk of coronary heart disease, and this may also influence hormonal contraceptive use. Risk categories will vary depending on risk of premature coronary heart disease and the presence of other risk factors.54 Common hypercholesterolaemia and Familial combined hyperlipidaemia are associated with an increased risk of coronary heart disease but usually this occurs over the age of 60 years.54 Familial hypercholesterolaemia (autosomal dominant) has a prevalence of about 1 in 500. People with this condition have a four-fold increase in the risk of premature coronary heart disease.54 Twee mogelijke verklaringen voor de verschillende categoriën, in mijn ogen: - familiale: UKMEC 3; andere UKMEC 2 - of in functie van bijkomende cardiale risicofactoren: 2 indien geïsoleerd, 3 indien ook andere risicofactoren (of een combinatie van beide interpretaties natuurlijk)