1.Welke argumenten worden er gebruikt om de pillen met de derde en vierde generatie progestagenen te verkopen?

Transcriptie

1 1.Welke argumenten worden er gebruikt om de pillen met de derde en vierde generatie progestagenen te verkopen? Ik weet dit niet goed, want zie zelf nooit vertegenwoordigers: Vaak zal het argument voor 3 e generatie toch te maken hebben met de theoretisch( moleculair) lagere androgene invloed (ook zo bij 4 e generatie) : dus minder nevenwerkingen als acné (al is hiervoor dus geen bewijs) Voor drospirenon: Anti-mineralocorticoide werking: minder vochtophoping: minder premenstruele symptomen. Er werd vroeger altijd gezegd dat je hiervan niet in gewicht zou bijkomen. Ik weet niet dat dit zo gepromoot wordt; Joachim: Ik zie zelf geen vertegenwoordigers Het vaakst terugkerende argument is minder bijwerkingen in het algemeen: minder androgene bijwerkingen (theoretisch; geen studies), maar ook minder cardiovasculaire (AMI/CVA; op basis van enkele studies, waaronder Khader 2003; maar ook hier beperkte evidentie en geen gegevens uit directe vergelijkingen tussen de verschillende generaties en bovendien tegengesproken door andere studies, waaronder Chan 2004). Vooral voor drospirenon (maar soms ook voor derde generatie progestagenen): minder gewichtstoename (geen evidentie) en minder stemmingswisselingen (ook maar beperkte evidentie). 2.Weet men hoe medroxyprogesteron het lipidemetabolisme beïnvloed? Joachim? Sorry, dit uitspitten zou ons te ver weg brengen. Ik kan en wil hier geen tijd meer in steken. Herneming antwoord opleidingsdag 4 : Dit is wat UKMEC hierover vertelt: Vascular disease, current and history of ischaemic heart disease and stroke: There is concern regarding hypoestrogenic effects and reduced HDL levels, particularly among users of DMPA and NET-EN. However, there is little concern about these effects with regard to POPs or implants. The effects of DMPA and NET-EN may persist for some time after discontinuation. Verder ben ik het eerlijk gezegd niet gaan zoeken en ik vraag me af of dit relevant is. Ik vermoed dat medroxyprogesteron toch andere eigenschappen heeft dan de progestagenen in de minipillen en het implant, zie ook de verschillen voor een nadelig effect op de botdensiteit en zie ook de verschillen (al dan niet vermeend) tussen de verschillende generaties progestagenen in de combinatiepreparaten. 3.In de Mectabel staat er bij huidig infarct, TIA en CVA voor de pop s 3/2 en voor de prikpil 2 eigenlijk 3 Een arts vroeg mij wat de reden daarvan was omdat het niet bewezen is dat de progestagenen een invloed hebben daarop?

2 Het gaat dus om een theoretisch risico. (zie ook definitie van de verschillende MEC categoriën: theoretische of bewezen risico s) Medroxyprogesteron zou een negatieve invloed hebben op het lipidenmetabolisme. Dit is geobserveerd in enkele studies. Daarom rubriek 3 (extra cardiovasculair risico) Voor de minipil en het staafje zijn deze invloeden niet geobserveerd. (ook enkele kleine studies) Daarom rubriek 2 in geval van vroeger infarct. Indien een infarct optreedt tijdens gebruik van minipil of staafje : rubriek 3, uit voorzichtigheid, omwille van de theoretische bijdrage van dit anticonceptiemiddel aan het infarct. Nb: de MEC tabel geeft richtlijnen, gebaseerd op de huidige evidenties. Een aantal van deze cijfers zijn dus een keuze, een consensus. Het is belangrijk dat de arts de evidentie kent, en zich bewust is van de aanbevelingen (vb rubriek 2 of 3), maar rekening houdend met de bestaande evidentie, plus wensen en situatie van de patiënt en klinische situatie kan de arts afwijken van de richtlijn 4. Op de slide met Andere interacties Braken-Diarree staat er : mogelijk de werkzaamheid en ongewenste effecten van voriconazol is dit niet zo voor alle azoolderivaten? De azoolderivaten zorgen voor een milde stijging in serumconcentraties van het oestrogeen- en progestageen van de combinatiepreparaten Omgekeerd is enkel voor voriconazol is een milde stijging van voriconazol zelf vastgesteld. Klinische betekenis nog onduidelijk. (FFPRHC jan 2011) Het is mij niet duidelijk of dit bestudeerd werd of niet voor andere azolen 5.Een patiënte heeft het druk gehad op seksueel vlak en -ze is 2 dagen te laat gestart met haar nieuwe strip (van de pil). De arts geeft haar Ellaone mee, hij vraagt zich af wanneer zij dan moet starten met haar pil. ze dient zo snel mogelijk te starten. Let wel op: - ze heeft ellaone genomen: De invloed van ulipristal op hormonale anticonceptie Ellaone(ulipristal) is een progesteronreceptormodulator die zich met hoge affiniteit aan de progesteronreceptor bindt en zal dus de werkzaamheid van de pil (theoretisch gezien) beïnvloeden. De interactie tussen ulipristal en hormonale anticonceptie is niet bestudeerd. Men weet niet (of en) hoe lang ulipristal de werking van hormonale anticonceptie zal verstoren. - De bijsluiter en CKS zeggen om bijkomende barrièremethode te gebruiken tot de volgende menstruatie. - Recente FFPRHC aanbevelingen rond interacties (januari 2011) gebruiken een meer pragmatische benadering : Deze zeggen om ged 14 dagen extra voorzorgsmaatregelen (condoom) te gebruiken. Bij qlaira is dat 16 dagen, bij pop 9 dagen.

3 Theoretische redenering: 1 week (voor volledige eliminatie uit lichaam) + tijd nodig om contraceptieve betrouwbaarheid te bekomen met hormonale anticonceptie: 7 d bij coc, (of 9d bij qlaira of 2d bij pop). (outside product license) De invloed van hormonale anticonceptie op de werking van ulipristal Nogmaals: de interactie tussen ulipristal en hormonale anticonceptie is niet bestudeerd. Gezien progestagenen en ulipristal binden aan dezelfde receptor (ulipristal weliswaar veel hogere affiniteit) is er een theoretische kans dat gelijktijdig of kort opeenvolgend gebruik van ulipristal en hormonale middelen, de werking van ulipristal kunnen verminderen. Nochtans is ulipristal goedgekeurd in België (en andere landen) voor gebruik in geval van falen van contraceptie (alle methodes). Ulipristal mag dus gegeven worden indien kort voordien nog pil gebruikt. Geen enkele richtlijn, ook niet bijsluiter zegt dat moet gewacht worden om hormonale anticonceptie terug te starten; In de bijsluiter staat wel dat combinatie met levonorgestrel noodpil niet aanbevolen is. - indien ze levonorgestrel had genomen ipv ulipristal: In dit geval dient ze ged 7 dagen extra voorzorgsmaatregelen te gebruiken (condoom). Dit is de normale tijdsduur voor een pil om volledige contraceptieve werkzaamheid te bereiken. Bij levonorgestrel zijn er dus niet alle problemen met mogelijke of ongekende interacties en is er sneller zekerheid dat de gebruikelijke hormonale anticonceptie weer zal werken. -ze heeft in de eerste pilweek meer dan 2 pillen vergeten. Hij geeft haar Ellaone mee, moet zij dan de pil doornemen of er mee stoppen? Niet stoppen met de pil, gewoon doornemen maar rekening houden twijfelachtige betrouwbaarheid van de pil nadien. Indien wel stoppen met de pil: Betrouwbaarheid condoom?: - Zal de vrouw dit gebruiken? - Condoom is minder betrouwbaar dan de pil in het voorkomen van zwangerschappen. Wachten tot volgende menstruatie?: - het kan zijn dat de patiënte lang dient te wachten (vlgs bijsluiter was bij 20% vd vrouwen een vertraging van meer dan 7 dagen in verwachte menstruatiedatum). - Indien een tussentijdse bloeding optreedt als gevolg van ellaone gebruik, (die dus geen echte menstruatiebloeding is), is er nadien nog een mogelijkheid van ovulatie (uitgestelde ovulatie door ulipristal). Indien deze bloeding als menstruatiebloeding wordt geïnterpreteerd, is er een probleem. In dit geval dient het (vroeg) herstarten van de pil dus toch gepaard te gaan met extra voorzorgsmaatregelen. (14-dagen regel van ffprhc kan hier nuttig zijn)

4 De kans ongewenst zwanger te worden is dus waarschijnlijk hoger met scenario stoppen met de pil. Besluit: bij het nemen van noodanticonceptie dient de patiënte NOOIT te stoppen met haar pil. Ik denk dat ze na het nemen van de noodpil gewoon haar menstruatie moet afwachten en dan de eerste dag starten met een nieuwe reeks. Ik heb dat toch zo voorgesteld. Juist? Neen, dit is niet correct Zie ook schema vergeten pil : er wordt steeds gezegd dat rest van pilstrip dient genomen te worden op het normale tijdstip. 6. een arts heeft een vraag gesteld over een eventueel verhoogd risico op kanker van het centraal zenuwstelsel (meningeoom, hypofysaire tumoren) Nergens in de MEC, andere aanbevelingen of bijsluiters is hierover informatie te vinden. De FFPRHC bespreekt de Hannaford studie: "The smaller GP data set was used to look at duration of oral contraceptive use and cancer risk. Comparatively few women less than a quarter of pill users in the study used oral contraceptives for + 8 years. In the GP data set long term oral contraceptive use ( 8 years) was associated with a 22% increase in the risk of any cancer (adjusted relative risk RR 1.22, 95% confidence intervals CI 1.07 to 1.39) and in particular cervical cancer (adjusted RR 2.73, 95% CI ) and central nervous system or pituitary cancers (adjusted RR 5.51, 95% CI ). As can be seen confidence intervals are wide. A statistically significant decrease in the risk of ovarian cancer is seen with prolonged use (adjusted RR 0.38, 95% CI ). The protective effect of OC use on ovarian cancer risk lasts for at least 15 years after stopping. For both ever and never users the risk of cancer increases with age and smoking." Ook zou er volgens diezelfde arts sprake zijn van verhoogd risico op otosclerose bij pilgebruik? Dit wordt vaag vermeld in bijsluiter van alle pillen, waarbij wordt gezegd dat er geen eenduidig bewijs is dat er verband bestaat met het gebruik van COAC aan cholestase gerelateerde geelzucht en/of pruritus; vorming van galstenen; porfyrie; systemische lupus erythematodes; hemolytisch uremisch syndroom; chorea van Sydenham; herpes gestationis; aan otosclerose gerelateerd gehoorverlies. Wat is het risico bij HPV-positieve vrouwen die combinatiepreparaten nemen? Op p. 51 van de syllabus staat dat het risico op cervixkanker toenam met duur van gebruik van de orale contraceptiva en dat pilgebruik minder dan 5 jaar niet geassocieerd was met verhoogd risico op

5 invasieve cervixkanker. Tien jaar na gebruik was risico op invasieve cervixkanker niet meer verhoogd. Cijfers voor carcinoma in situ waren vergelijkbaar, net als cijfers bij HPV-positieve vrouwen Wat ik met de zin in de syllabus bedoelde is inderdaad dat de trend die bij alle vrouwen wordt gezien (verhoogd risico indien gebruik gedurende meer dan 5 jaar, dat verdwijnt 10 jaar na stoppen), dat die ook bij HPV-positieve vrouwen wordt gezien. Of HPV-positiviteit en gebruik van hormonale contraceptie onafhankelijke risicofactoren zijn voor cervixkanker en of hun risico's addititef zijn, werd niet onderzocht en daarover kan ik dus ook geen uitspraak doen. - wat is de achterliggende motivatie of onderzoek om af te stappen van de aanbeveling dat breedspectrum antibiotica interageren met de combinatiepil? wat heeft men ontdekt? en indien de antibiotica toch veel diarree geven, geldt dan toch niet het advies bij diarree? Er was nooit bewijs van een causaal verband tussen antibiotica-gebruik en onbetrouwbaarheid van anticonceptie; enkel observaties van ongewenste zwangerschappen na antibiotica-gebruik. er zijn geen bewijzen voor significante farmacokinetische interacties tussen de combinatiepil en antibiotica; enkel zouden antibiotica de enterohepatische cyclus van ethinylestradiol vertragen door hun invloed op de darmflora: hiervoor is geen bewijs; de progestagenen worden niet beïnvloed (dit alles komt uit de Domusrichtlijn, die hierbij geen bronnen vermeldt...). Vroeger gold daarom het voorzichtigheidsprincipe bij antibioticagebruik. Dat wordt nu verlaten, nadat de WHO-MEC in zijn aanbevelingen hieromtrent aanpaste. WHOMEC states that there is intermediate level evidence that the contraceptive effectiveness of COCs is not affected by co-administration of most broadspectrum antibiotics, and advises no restriction on use (WHOMEC Category 1) of CHC with antibiotics Direct evidence 1 Several studies looking at combined hormonal methods have not demonstrated a decrease in levels of EE with antibiotic use Several small non-randomised trials have found no effect on the pharmacokinetics of EE or progestogens when combined contraceptives have been administered in conjunction with tetracycline,57,58 amoxicillin60 or doxycycline.59,60 3 Small, prospective, non-randomised studies61 63 have failed to show that ampicillin has any effect on gonadotrophin concentration or progesterone in women using a COC with 30 μg EE. 4 Three small randomised trials64 66 suggest that ciprofloxacin and ofloxacin may not affect COC. One study noted no differences in serum concentrations of gonadotrophins or estradiol with concomitant use of ciprofloxacin 500 mg daily.64 No evidence of ovulation was found in the two other studies when looking at interactions between hormonal contraception and ciprofloxacin65 and also ofloxacin.66

6 Uiteraard gelden de aanbevelingen bij diarree en braken ook bij antibiotica-geïndiuceerde diarree en braken.?is voor rifampicine en rifabutine bewezen dat de contraceptieve werkzaamheid wel afneemt? de FFPRHC richtlijn over contraceptie en interacties met geneesmiddelen zegt: - Rifabutine is geassocieerd met een milde reductie van ethinylestradiol of estradiol en progestageen. - Rifampicine heeft een meer uitgesproken effect; De belangrijkste bronnen die vermeld werden zijn nationale formularia en Stockley's Drug Interactions, maar toch zijn er ook publicaties verschenen over de interactie tussen rifampicine en hormonale anticonceptie. 1 vermelde studie is van dezelfde opzet als de studies over gewone antibiotica: er worden serumconcentraties van de hormonen gemeten en die zijn lager met rifampicine dan met niet-enzyminducerende antibiotica; enkele vrouwen in de studie zouden ovulatie doorgemaakt hebben met rifampicine.1 publicatie betreft een serie case-reports. Een kleine pubmed zoektocht toont al zeker 1 andere kleine studie die ook aantoont dat zowel rifampicine als rifabutine serumconcentraties van de toegediende hormonen EE en P doet dalen. In die groep werden 14 perimenopauzale vrouwen bestudeerd, die chronisch 35µg EE + 1mg norethindrone namen. Ze kregen ged 14 dagen rifampicin of rifabutine. Hoewel serumconcentraties van EE en P significant daalden (rifampicine meer dan rifabutine), werden in deze groep gedurende deze ene bestudeerde cyclus geen ovulaties vastgesteld. De opvolging van accuraat pilgebruik was in deze studie erg strikt. De evidentie over interacties is dus eerder schaars, gezien de duidelijke problemen die zich stellen als men wil onderzoeken of zwangerschap zou optreden wanneer enzyminducerende medicatie wordt gebruikt samen met contraceptie. Men moet zich dus baseren op zachtere eindpunten zoals serumconcentraties van toegediende hormonen en indicaties van optreden van ovulatie. Op basis van de huidige gegevens lijkt de waarschuwing voor rifampicine en rifabutine evenwel gerechtvaardigd. (FFPRHC, CEU guidance : drug interactions with hormonal contraception, jan 2011) (Barditch-Crovo P, Clin Pharmacol Ther, 1999) hoe lang moet men de pil stoppen vooraleer majeure chirurgie met langdurige immobilisatie? UKMEC stelt 4 weken voor, ik vermoed op basis van consensus? minipil niet zo betrouwbaar?

7