Pregabaline bij de behandeling van neuropathische pijn

Transcriptie

1 farmacotherapie Pregabaline bij de behandeling van neuropathische pijn M.Biegstraaten en I.N.van Schaik Zie ook het artikel op bl Pregabaline wordt in toenemende mate gebruikt voor de behandeling van neuropathische pijn en nogal eens als eerste keus. De vraag is of dit op wetenschappelijk bewijs stoelt. Er zijn 7 onderzoeken gepubliceerd naar de werkzaamheid van pregabaline bij postherpetische pijn en pijnlijke diabetische polyneuropathie. Een verbetering van 50% in pijnscore wordt in deze onderzoeken vaker bereikt bij patiënten behandeld met pregabaline dan bij degenen behandeld met placebo ( number needed to treat : 4,3). Duizeligheid en slaperigheid zijn de meest voorkomende bijwerkingen van pregabaline. De waarden van het number needed to harm voor bijwerkingen van pregabaline die hinderlijk genoeg zijn om met de medicatie te stoppen lopen uiteen van 3,7 tot 113,1. Pregabaline is niet vergeleken met andere middelen die voor neuropathische pijn worden toegepast. Indirecte vergelijkingen laten zien dat de werkzaamheid van pregabaline vergelijkbaar is met die van carbamazepine, tramadol en gabapentine en mogelijk slechter is dan die van amitriptyline. Gezien de prijs en het ontbreken van ruime klinische ervaring met pregabaline is het niet op zijn plaats dit middel als eerste voor te schrijven. Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151: Pregabaline is in juli 2004 door de European Medicines Agency (EMEA) toegelaten voor de behandeling van neuropathische pijn ( en eind 2004 beoordeeld door het College voor zorgverzekeringen (CVZ) ( nl). Uit de gegevens van de databank van het Genees- en hulpmiddeleninformatieproject (GIP) van het CVZ blijkt dat pregabaline in maal is voorgeschreven ( De getallen van 2006 zijn nog niet bekend, maar de indruk bestaat dat het middel in toenemende mate wordt toegepast voor de behandeling van neuropathische pijn, en nogal eens als eerste keus. In dit artikel gaan wij in op de vraag of pregabaline inderdaad een plaats verdient bij de behandeling van neuropathische pijn, en zo ja, welke. indeling van pijn Nociceptieve pijn. Pijn is onder te verdelen in nociceptieve en niet-nociceptieve pijn. 1 Nociceptieve pijn wordt veroorzaakt door ontsteking of compressie van perifere zenuwvezels, met als gevolg prikkeling van nociceptoren in de nervi nervorum, zoals bij een hernia nuclei pulposi. Nociceptieve pijn kan met niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID s) en opiaten worden behandeld. Academisch Medisch Centrum/Universiteit van Amsterdam, afd. Neurologie, Meibergdreef 9, 1105 AZ Amsterdam. Mw.M.Biegstraaten, assistent-geneeskundige; hr.dr.i.n.van Schaik, neuroloog. Correspondentieadres: hr.dr.i.n.van Schaik (i.n.vanschaik@amc.uva.nl). Niet-nociceptieve pijn. Niet-nociceptieve pijn noemt men ook wel neuropathische pijn. Deze wordt veroorzaakt door een letsel van perifere of centrale afferente zenuwvezels. Met neuropathische pijn bedoelt men in het algemeen pijn als gevolg van een letsel van perifere zenuwen. Voorbeelden hiervan zijn pijnlijke diabetische polyneuropathie en postherpetische neuralgie. Wij willen benadrukken dat het steeds gaat om aantoonbare schade van het perifere zenuwstelsel, en dus niet om onbegrepen pijn. Neuropathische pijn komt veel voor: de geschatte prevalentie in de algemene bevolking bedraagt 2%, oplopend tot 8% bij patiënten ouder dan 55 jaar. 2 De behandeling is veelal symptomatisch en vaak moeizaam. Neuropathische pijn reageert niet of nauwelijks op paracetamol of NSAID s. Ook tricyclische antidepressiva en anti-epileptica worden al vele jaren toegepast bij neuropathische pijn. In de in 2005 verschenen richtlijn Polyneuropathie die op initiatief van de Nederlandse Vereniging voor Neurologie en de Nederlandse Vereniging voor Klinische Neurofysiologie tot stand is gekomen, worden amitriptyline en carbamazepine aanbevolen als eerste keuze voor de symptomatische behandeling van pijnlijke, al dan niet diabetische polyneuropathie ( neuropathie/richtlijn%20pnp%20nvknf%20nvn% pdf ). Dit advies wordt ondersteund door gedegen wetenschappelijk bewijs (tabel 1). 3-7 Beide middelen hebben een beperkte werkzaamheid, met nogal wat bijwerkingen; de doseringen staan in tabel 2. Amitriptyline en carbamazepine zijn overigens in Nederland voor deze toepassing niet geregistreerd. 1561

2 tabel 1. Aanbevolen volgorde van medicijnen voor de behandeling van pijn bij een patiënt met een polyneuropathie (bewerking van tabel 20 uit de richtlijn Polyneuropathie ). 3 rangorde NNT NNH; schade rekeneenheid (in mg/dag)* prijs per maand (euro) gering ernstig 1 amitriptyline ,70 2 carbamazepine ,54 3 tramadol ,10 4 gabapentine ,93 NNT = number needed to treat ; NNH = number needed to harm. *De rekeneenheid is de dosering die gebruikt is om de prijs per maand uit te rekenen. Prijsgegevens: NNT of NNH niet bekend of niet te berekenen, meestal doordat dichotome gegevens (aantallen patiënten die verbeteren of verslechteren) in gepubliceerde onderzoeken ontbreken. pregabaline Het werkzame bestanddeel in pregabaline heeft dezelfde structuur als de lichaamseigen neurotransmitter gammaaminoboterzuur (GABA), maar heeft andere biologische effecten. Pregabaline bindt zich aan het α 2 -δ-eiwit van spanningsafhankelijke calciumkanalen, waardoor calciuminflux ter plaatse van de zenuwuiteinden verminderd wordt. Hierdoor worden de zenuwen minder prikkelbaar en neemt de afgifte van neurotransmitters af. 8 Dit leidt waarschijnlijk tot het pijndempende effect van pregabaline. Hier moet benadrukt worden dat pregabaline niet tot herstel leidt van beschadigde zenuwen en dus geen plaats verdient in de behandeling van polyneuropathie zónder pijnklachten. Werkzaamheid van pregabaline. De werkzaamheid van pregabaline bij neuropathische pijn is onderzocht bij diabetische polyneuropathie (DPN) en postherpetische neuralgie (PHN). Er zijn 7 gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde onderzoeken met pregabaline gepubliceerd: 3 onderzoeken bij DPN- patiënten, 3 bij PHN-patiënten en 1 onderzoek bij patiënten die DPN of PHN hadden In alle 7 onderzoeken werd een 11-puntspijnschaal gebruikt. Verder was het mogelijk om uit alle studies de aantallen responders te halen, gedefinieerd als patiënten met minimaal 50% reductie in pijnscore, een geaccepteerde uitkomstmaat in dit type onderzoeken. De resultaten uit de onderzoeken werden samengevoegd door de ruwe gegevens te combineren en om te zetten naar numbers needed to treat (NNT) en numbers needed to harm (NNH). De verantwoording van deze methode is elders beschreven. 16 De onderzoeken zijn alle van goede tot zeer goede kwaliteit. De belangrijkste resultaten zijn samengevat in tabel 3. Van alle patiënten die met mg pregabaline behandeld werden, ervoer 38% (459/1194) een verbetering van minimaal 50% in de pijnscore, vergeleken met tabel 2. Aanbevolen doseringen van medicijnen voor de behandeling van pijn bij een patiënt met een polyneuropathie dosering in mg opmerking start maximaal ophoging per keer amitriptyline 25 1 dd a.n dd 25 bij ouderen: nortriptyline vanwege minder antimax 100 cholinerge bijwerkingen of eerst carbamazepine; indien toch amitriptyline: start 10 mg a.n. carbamazepine dd dd bij ouderen voorzichtiger beginnen met 100 mg 2 dd tramadol dd dd 100 pregabaline 75 2 dd dd 150 na 3-7 dagen verhogen naar 150 mg 2 dd; na een week zonodig ophogen naar maximaal 300 mg 2 dd; dosering aanpassen bij verminderde klaring gabapentine dd dd 300 per dag met 300 mg verhogen tot 900 mg; daarna geleidelijk verder verhogen tot 3600 mg/dag a.n. = ante noctem. 1562

3 tabel 3. Resultaten van 7 onderzoeken naar de werkzaamheid van pregabaline bij neuropathische pijn e auteur ziekte C 50% pijnreductie NNT (95%-BI) uitvallers door bijwerkingen NNH pregabaline placebo pregabaline placebo Rosenstock 9 DPN 30/76 10/70 4,0 (2,6-8,7) 8/76 2/70 13 Lesser 10 DPN 76/163 17/97 3,4 (2,5-5,5) 13/163 3/97 20,5 Richter 11 DPN 47/161 12/85 6,6 (4,0-20,5) 9/161 4/85 113,1 Dworkin 13 PHN 44/89 17/84 3,4 (2,3-6,4) 28/89 4/84 3,7 Sabatowski 14 PHN 42/157 8/81 5,9 (3,8-13,6) 21/157 8/81 28,6 Van Seventer 15 PHN 83/275 7/93 4,4 (3,3-6,7) 41/275 5/93 10,4 Freynhagen 12 DPN+ PHN 137/273 16/65 3,8 (2,6-7,3) 57/273 5/65 7,6 gepoolde ruwe data PHN 169/521 32/258 5,0 (3,9-7,0) 90/521 17/258 9,4 gepoolde ruwe data DPN 153/400 39/252 4,4 (3,4-6,2) 30/400 9/252 25,5 gepoolde ruwe data DPN+ PHN 459/ /575 4,3 (3,7-5,2) 177/ /575 10,6 NNT = number needed to treat voor een verbetering van 50% in de pijnscore; NNH = number needed to harm voor bijwerkingen die hinderlijk genoeg zijn om met de medicatie te stoppen; DPN = diabetische polyneuropathie; PHN = postherpetische neuralgie. 15% (87/575) van de met placebo behandelde patiënten (DPN: 38% (153/400) versus 15% (39/252); PHN: 32% (169/521) versus 12% (32/258)). Dit resulteert in een NNT van 4,3 voor alle patiënten (DPN: 4,4 en PHN: 5,0). De NNT wordt kleiner naarmate de dosering pregabaline toeneemt; 7,4 voor patiënten behandeld met 150 mg pregabaline, 4,5 voor behandeling met 300 mg pregabaline en 3,4 voor behandeling met 600 mg pregabaline per dag. Dus: hoe hoger de dosering pregabaline, hoe groter de kans dat een patiënt meer dan 50% afname van de pijn ervaart. Duizeligheid en slaperigheid zijn de frequentste bijwerkingen. De NNH voor bijwerkingen die hinderlijk genoeg zijn voor de patiënt om met de medicatie te stoppen lopen in de verschillende onderzoeken uiteen van 3,7 tot 113,1 (zie tabel 3). Hoe hoger de dosering pregabaline per dag, hoe groter de kans dat een patiënt zal stoppen met de behandeling wegens hinderlijke bijwerkingen. Bij gebruik van 150, 300 en 600 mg pregabaline per dag is de NNH respectievelijk 138, 16 en 8. Daarbij dient te worden opgemerkt dat bijwerkingen zoals duizeligheid en slaperigheid van invloed kunnen zijn op de pijnperceptie: een verbetering van 50% in de pijnscore werd aanzienlijk vaker gevonden bij patiënten die last hadden van slaperigheid dan bij patiënten die deze klacht niet hadden. Wij concluderen dat bij perifere neuropathische pijn door DPN en PHN pregabaline werkzamer is dan placebo. Hoe hoger gedoseerd wordt, hoe meer patiënten een pijnvermindering van meer dan 50% hebben. Daar staat tegenover dat bij hogere doseringen meer patiënten deze therapie moeten staken in verband met bijwerkingen. Het effect van pregabaline is vergelijkbaar met dat van gabapentine, een stof met een soortgelijk werkingsmechanisme. Dit geldt ook voor het spectrum aan bijwerkingen, hoewel voorzichtigheid op zijn plaats is, voornamelijk wegens de zeldzame bijwerkingen en de langetermijnbijwerkingen van pregabaline die wellicht nog niet onderkend zijn aangezien pregabaline pas sinds 2004 voorgeschreven wordt. De klinische ervaring met pregabaline is om dezelfde reden nog beperkt, maar tot op heden lijken de bijwerkingen slaperigheid, duizeligheid, ataxie en tremor licht en voorbijgaand van aard. Pregabaline wordt niet gemetaboliseerd en wordt niet gebonden aan plasma-eiwitten. Hierdoor zijn farmacokinetische interacties niet te verwachten. In de afgelopen jaren is een klein aantal studies gepubliceerd waarin de werkzaamheid van pregabaline bij andere pijnsyndromen onderzocht werd, zoals peri- en postoperatieve pijn en fibromyalgie Het effect op deze niet-neuropathische pijn bleek zeer gering. de plaats van pregabaline Pregabaline is in Nederland het eerste geregistreerde middel voor de indicatie perifere neuropathische pijn. De fabrikant wilde het daarom niet vergelijken met andere middelen die in de praktijk off label voor deze indicatie worden toegepast ( Lyrica%20FTR_tcm pdf ). Er zijn dus geen direct vergelijkende onderzoeken gepubliceerd, waarin pregabaline is vergeleken met antidepressiva, anti-epileptica of opiaten bij de behandeling van perifere neuropathische pijn. Eén onderzoek is niet gepubliceerd, maar komt wel voor in het European public assessment report (EPAR) ( htm). In deze studie verschilde het effect van pregabaline 600 mg per dag niet significant van dat van de behandeling met een placebo bij DPN-patiënten, terwijl 75 mg amitriptyline per dag wel significant beter was dan placebo op dezelfde uitkomstmaten. Anders geformuleerd betekent dit dat 1563

4 pregabaline in dit onderzoek in ieder geval niet beter was dan amitriptyline. Op grond van tabel 1 en tabel 3 is het effect van pregabaline bij DPN- en PHN-patiënten ongeveer even groot als dat van de anti-epileptica carbamazepine en gabapentine. De gegevens uit de aangehaalde ongepubliceerde studie en de NNT s van pregabaline en de andere middelen in tabel 1 zouden een plaats tussen tramadol, een synthetisch opiaatagonist, en gabapentine rechtvaardigen. Er zijn geen grote verschillen in gebruikersgemak vergeleken met de andere anti-epileptica. Amitriptyline heeft het voordeel van een dosering eenmaal daags. De kosten van 300 mg pregabaline per dag voor een maand zijn 99,49 en vergelijkbaar met die van gabapentine. Met zowel amitriptyline als carbamazepine bestaat ruime ervaring en deze middelen zijn aanzienlijk goedkoper. De ervaring met pregabaline is beperkt. conclusie Gebaseerd op de eerdergenoemde richtlijn Polyneuropathie wordt bij patiënten met een diabetische polyneuropathie bij voorkeur gestart met amitriptyline s avonds en als tweede keus met carbamazepine. Bij ouderen is er een voorkeur voor nortriptyline in plaats van amitriptyline vanwege minder extracholinerge bijwerkingen. Bij DPN kan daarna tramadol geprobeerd worden. Pregabaline is een alternatief waarvan de werkzaamheid vergelijkbaar is met carbamazepine, tramadol en gabapentine. Deze aanbevelingen zijn gebaseerd op een indirecte vergelijking van de gepubliceerde onderzoeken. Vergelijkend onderzoek naar het verschil in werkzaamheid van amitriptyline, carbamazepine, tramadol, pregabaline en gabapentine is gewenst. Om te voorkomen dat deze middelen blijvend off label worden toegepast, zou de registratie van deze middelen voor de behandeling van neuropathische pijn aangepast moeten worden. Gezien de prijs en het ontbreken van ruime klinische ervaring met pregabaline is het op dit moment niet op zijn plaats dit middel als eerste keus voor te schrijven. Prof.dr.J.Stam gaf commentaar op het manuscript. Dit artikel is een bewerking van een eerdere publicatie. 20 Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 8 februari 2007 Literatuur 1 Weber WEJ. Farmacotherapie van neuropathische pijn door letsel van afferente zenuwvezels. Ned Tijdschr Geneeskd. 2001;145: Neuropathische pijn. In: Commissie Farmaceutische hulp van het College voor zorgverzekeringen (CVZ). Farmacotherapeutisch kompas Diemen: CVZ; p Nederlandse Vereniging voor Neurologie, Nederlandse Vereniging voor Klinische Neurofysiologie. Richtlijn Polyneuropathie. Alphen aan den Rijn: Van Zuiden Communications; Collins SL, Moore RA, McQuay HJ, Wiffen P. Antidepressants and anticonvulsants for diabetic neuropathy and postherpetic neuralgia: a quantitative systematic review. J Pain Symptom Manage. 2000;20: McQuay HJ, Tramer M, Nye BA, Carroll D, Wiffen PJ, Moore RA. A systematic review of antidepressants in neuropathic pain. Pain. 1996;68: McQuay HJ, Carroll D, Jadad AR, Wiffen P, Moore A. Anticonvulsant drugs for management of pain: a systematic review. BMJ. 1995; 311: Finnerup NB, Otto M, McQuay HJ, Jensen TS, Sindrup SH. Algorithm for neuropathic pain treatment: an evidence based proposal. Pain. 2005;118: Sills GJ. The mechanisms of action of gabapentin and pregabalin. Curr Opin Pharmacol. 2006;6: Rosenstock J, Tuchman M, LaMoreaux L, Sharma U. Pregabalin for the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy: a doubleblind, placebo-controlled trial. Pain. 2004;110: Lesser H, Sharma U, LaMoreaux L, Poole RM. Pregabalin relieves symptoms of painful diabetic neuropathy: a randomized controlled trial. Neurology. 2004;63: Richter RW, Portenoy R, Sharma U, LaMoreaux L, Bockbrader H, Knapp LE. Relief of painful diabetic peripheral neuropathy with pregabalin: a randomized, placebo-controlled trial. J Pain. 2005;6: Freynhagen R, Strojek K, Griesing T, Whalen E, Balkenohl M. Efficacy of pregabalin in neuropathic pain evaluated in a 12-week, randomised, double-blind, multicentre, placebo-controlled trial of flexible- and fixed-dose regimens. Pain. 2005;115: Dworkin RH, Corbin AE, Young jr JP, Sharma U, LaMoreaux L, Bockbrader H, et al. Pregabalin for the treatment of postherpetic neuralgia: a randomized, placebo-controlled trial. Neurology. 2003;60: Sabatowski R, Galvez R, Cherry DA, Jacquot F, Vincent E, Maisonobe P, et al. Pregabalin reduces pain and improves sleep and mood disturbances in patients with post-herpetic neuralgia: results of a randomised, placebo-controlled clinical trial Study Group. Pain. 2004;109: Seventer R van, Feister HA, Young jr JP, Stoker M, Versavel M, Rigaudy L. Efficacy and tolerability of twice-daily pregabalin for treating pain and related sleep interference in postherpetic neuralgia: a 13-week, randomized trial. Curr Med Res Opin. 2006;22: Moore RA, Gavaghan DJ, Edwards JE, Wiffen P, McQuay HJ. Pooling data for number needed to treat: no problems for apples. BMC Med Res Methodol. 2002;2:2. 17 Reuben SS, Buvanendran A, Kroin JS, Raghunathan K. The analgesic efficacy of celecoxib, pregabalin, and their combination for spinal fusion surgery. Anesth Analg. 2006;103: Hill CM, Balkenohl M, Thomas DW, Walker R, Mathe H, Murray G. Pregabalin in patients with postoperative dental pain. Eur J Pain. 2001;5: Crofford LJ, Rowbotham MC, Mease PJ, Russell IJ, Dworkin RH, Corbin AE, et al. Pregabalin for the treatment of fibromyalgia syndrome: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Pregabalin Study Group. Arthritis Rheum. 2005;52: Schaik IN van. Pregabaline voor neuropathische pijn: reden om lyrisch te worden? Tijdschrift voor Neurologie Neurochirurgie. 2006; 107:

5 Abstract Pregabalin in the treatment of neuropathic pain Pregabalin is increasingly being used for the treatment of neuropathic pain, often as the first-line choice. The question is, however, whether this choice is based on evidence. Seven trials have been published on the effect of pregabalin in patients with postherpetic neuralgia and painful diabetic neuropathy. These trials more frequently report a 50% reduction in pain in pregabalin treated patients than in patients treated with placebo (number needed to treat 4.3). Dizziness and somnolence are the most frequent adverse events of pregabalin. The number needed to harm for adverse events leading to discontinuation of treatment varies from 3.7 to in these studies. Pregabalin has not been compared head-to-head with other drugs commonly used for neuropathic pain. Indirect comparison reveals the effectiveness of pregabalin is comparable with that of carbamazepin, tramadol, and gabapentin; pregabalin is possibly less effective than amitriptylin. However, taking into account its price and the lack of clinical experience and evidence, using pregabalin as first-line choice is not recommended. Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151: