Uw brief van Uw kenmerk Datum 15 juni 2007 GMT/VDG augustus 2008

Transcriptie

1 Aan de Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport Postbus EJ 'S-GRAVENHAGE Uw brief van Uw kenmerk Datum 15 juni 2007 GMT/VDG augustus 2008 Ons kenmerk Behandeld door Doorkiesnummer PAK/ mw. dr. P.K. Cheung (020) Onderwerp Herbeoordeling cluster 0N03AXBO anti-epileptica Geachte heer Klink, In uw brief van 15 juni 2007 heeft u het College voor zorgverzekeringen (CVZ) verzocht om het cluster 0N03AXBO te beoordelen of de middelen die opgenomen zijn in dit cluster nog onderling vervangbaar zijn. In het cluster 0N03AXBO zijn de anti-epileptica levetiracetam (Keppra ), gabapentine (Neurontin ) en zonisamide (Zonegran ) opgenomen. Mochten deze middelen niet meer onderling vervangbaar zijn, dan wilt u een advies waar deze middelen in het geneesmiddelen vergoedingssysteem thuishoren. Indien nodig, kunnen ook andere anti-epileptica erbij worden betrokken. De Commissie Farmaceutische Hulp (CFH) van het CVZ heeft de inhoudelijke beoordeling inmiddels afgerond. De overwegingen hierbij treft u aan in het CFH-rapport 08/18 dat als bijlage is toegevoegd. Op basis van dit oordeel van de CFH en bestuurlijke overwegingen heeft het CVZ zijn advies vastgesteld. Advies CVZ Het CVZ adviseert u om levetiracetam uit het cluster 0N03AXBO te halen en dit middel te plaatsen op bijlage 1B van de Regeling zorgverzekering (Rzv). Gabapentine kan eveneens uit dit cluster worden gehaald, deze kan samen met het middel pregabaline worden ondergebracht in een nieuw te vormen cluster. Zonisamide kan in het huidige cluster opgenomen blijven. Tevens is het CVZ van oordeel dat het niet meer nodig is de vergoeding van deze antiepileptica te verbinden aan nadere voorwaarden. Onderdeel 15 en onderdeel 37 van de bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering kunnen daarom vervallen. Achtergrond De anti-epileptica levetiracetam, gabapentine en zonisamide zijn op dit moment opgenomen op bijlage 1A van de Rzv in het cluster 0N03AXBO. Aan de vergoeding van deze middelen zijn nadere voorwaarden verbonden.

2 Pagina 2 - PAK/ Naast levetiracetam, gabapentine en zonisamide zijn topiramaat, lamotrigine en pregabaline ook opgenomen op punt 15 van bijlage 2 van de Rzv. Alleen pregabaline kent (onder punt 37 van bijlage 2) een eigen formulering van de nadere voorwaarde. Beide voorwaarden luiden op dit moment als volgt: 15. Gabapentine, lamotrigine, levetiracetam, topiramaat en zonisamide Voorwaarde: uitsluitend voor een verzekerde die voor epilepsie wordt behandeld overeenkomstig de richtlijnen die in Nederland door de desbetreffende beroepsgroep zijn aanvaard. 37. Pregabaline Voorwaarde: uitsluitend voor een verzekerde van achttien jaar of ouder: a. als adjuvante behandeling bij partiële epilepsie, of b. voor de behandeling van perifere neuropathische pijn. De ontwikkeling van de vergoedingsvoorwaarden voor anti-epileptica kent een geschiedenis van 10 jaar. Lamotrigine wordt vanaf 1998 vergoed krachtens de toenmalige Ziekenfondswet. De voorwaarden voor lamotrigine luidden toen: uitsluitend voor een verzekerde die wordt behandeld overeenkomstig de richtlijnen die in Nederland door de desbetreffende beroepsgroep zijn aanvaard. Redenen van plaatsing van lamotrigine op bijlage 2 waren o.a. de onbekendheid van dit middel in de praktijk en de benodigde kennis van de behandelende arts om dit middel doelmatig en veilig te kunnen inzetten. In 2000 is de formulering van deze nadere voorwaarden aangepast naar aanleiding van de beoordeling van gabapentine. Vanaf dat moment luidden de voorwaarden: uitsluitend voor een verzekerde die voor epilepsie wordt behandeld overeenkomstig de richtlijnen die in Nederland door de desbetreffende beroepsgroep zijn aanvaard. Reden hiervan was dat indertijd verwacht kon worden dat gabapentine in de praktijk ook zou worden toegepast bij de behandeling van neuralgische pijn, terwijl dit middel niet hiervoor was geregistreerd en er onvoldoende onderzoeksgegevens voor beschikbaar waren. Deze nadere voorwaarde is op dit moment nog geldig. In 2004 is het middel pregabaline beoordeeld voor de indicatie epilepsie en perifere neuropathische pijn. Omdat dit middel op dat moment het enige anti-epilepticum was dat ook geregistreerd was voor de indicatie perifere neuropathische pijn, heeft pregabaline een eigen formulering van de nadere voorwaarden gekregen. Onlangs is gabapentine, net als pregabaline, ook geregistreerd voor de behandeling van perifere neuropathische pijn. Verder is de geregistreerde indicatie van levetiracetam uitgebreid met de monotherapie voor de behandeling van epilepsie. Uitkomsten CFH beoordeling De beoordeelde anti-epileptica hebben een gelijke toedieningsweg en zijn bestemd voor dezelfde leeftijdscategorie. Levetiracetam en zonisamide hebben een gelijksoortig indicatiegebied gericht op epilepsie. Gabapentine en pregabaline hebben een gelijksoortig indicatiegebied gericht op neuropathische pijn en angststoornis. Op grond van de huidige onderzoeksresultaten kan niet worden gesteld dat er tussen gabapentine en pregabaline sprake is van een klinisch relevant verschil in eigenschappen. Vanwege de bijwerkingen is er voor zonisamide wel sprake van een klinisch relevant verschil in eigenschappen met levetiracetam, pregabaline en gabapentine. Concluderend is levetiracetam niet onderling vervangbaar met gabapentine, pregabaline en zonisamide. Zonisamide is niet onderling vervangbaar met gabapentine, pregabaline en levetiracetam. Gabapentine en pregabaline zijn wel onderling vervangbaar. Levetiracetam kan uit het cluster 0N03AXBO worden gehaald en worden geplaatst op bijlage 1B. Gabapentine kan eveneens uit dit cluster worden gehaald en samen met pregabaline worden ondergebracht in een nieuw te vormen cluster op bijlage 1A. Zonisamide kan in het huidige cluster opgenomen blijven.

3 Pagina 3 - PAK/ Reactie belanghebbende partijen In de voorbereidende fase van dit advies is een consultatie gehouden onder belanghebbende partijen zoals behandelaren, patiënten, zorgverzekeraars en de betrokken fabrikanten. GlaxoSmithKline (lamotrigine/lamictal ), Janssen-Cilag BV (topiramaat/topamax ), Pfizer BV (gabapentine/neurontin en pregabaline/lyrica ), UCB Pharma (levetiracetam/keppra ), de Nederlandse Vereniging voor Neurologie en Zorgverzekeraars Nederland hebben instemmend gereageerd op het advies van het CVZ met betrekking tot de clusterindeling en het laten vervallen van de voorwaarden. Daarnaast heeft GlaxoSmithKline een opmerking geplaatst over de bijbetaling van patiënten die reeds zijn ingesteld op pregabaline. Van Eisai Inc. (fabrikant van zonisamide/zonegran ) en de Epilepsie Vereniging Nederland (patiëntenorganisatie) is geen reactie ontvangen. Overwegingen CVZ: Naar het oordeel van de CFH dient de clusterindeling van de anti-epileptica te worden aangepast: levetiracetam kan op bijlage 1B worden geplaatst; gabapentine kan geclusterd worden samen met pregabaline; zonisamide kan in het huidige cluster opgenomen blijven. Op dit moment worden de kosten van levetiracetam niet volledig vergoed ten laste van de basisverzekering, een deel van de kosten is voor rekening van de patiënt. Deze eigen betalingen door de patiënten bedroegen in (GIP-databank). Met het plaatsen van levetiracetam op bijlage 1B verdwijnt de eigen betaling van de patiënt en komen deze kosten ten laste van het extramurale farmaciebudget. Overigens is het, door het clusteren van pregabaline met gabapentine, mogelijk dat er een eigen bijdrage kan ontstaan voor één van deze twee producten. Uit een proefberekening van Farmatec blijkt dat dit niet het geval zal zijn, mits de huidige prijzen gehandhaafd blijven. De argumenten om de aanspraak van deze middelen te beperken via bijlage 2 is op dit moment niet meer aan de orde omdat er vrijwel geen sprake is van oneigenlijk gebruik. In de afgelopen tijd is er genoeg ervaring opgedaan met deze anti-epileptische middelen en is de therapeutische plaats in de praktijk voldoende uitgekristalliseerd voor een doelmatige inzet van deze middelen. Het CVZ is van oordeel dat de nadere voorwaarden niet meer noodzakelijk zijn. Door het verwijderen van deze anti-epileptica uit de bijlage 2 zullen de administratieve lasten afnemen. Op basis van het bovenstaande adviseert het CVZ u de clusterindeling van deze antiepileptica aan te passen. Daarnaast kunnen onderdeel 15 (gabapentine, lamotrigine, levetiracetam, topiramaat en zonisamide) en onderdeel 37 (pregabaline) van bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering vervallen. Hoogachtend, dr. P.C. Hermans Voorzitter Raad van Bestuur

4 Rapport CFH-rapport 08/18 Anti-epileptica cluster 0N03AXB0, herbeoordeling vastgesteld in de CFH-vergadering van 28 juli 2008 Uitgave College voor zorgverzekeringen Postbus AH Diemen Fax (020) Internet Volgnummer Afdeling Auteur Pakket W.G.M. Toenders Doorkiesnummer Bestellingen CFH-rapporten staan op de website (

5 Inhoud: pag. 1 Achtergrond 1 Motivatie herbeoordeling 1 Uitgangspunten beoordeling 2 Overwegingen met betrekking tot de onderlinge vervangbaarheid 2 Indicatie 6 Toedieningsweg 6 Leeftijdscategorie 6 Klinisch relevante verschillen in eigenschappen 6 Effectiviteit/werkzaamheid 10 Bijwerkingen 11 Conclusie 12 Literatuur

6 Achtergrond In de brief van 15 juni 2007 verzoekt de directeur Geneesmiddelen en Medische Technologie van het ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport het College van zorgverzekeringen om een herbeoordeling van het cluster 0N03AXB0 van bijlage 1A van het GVS. De vraag is of de middelen in cluster 0N03AXB0 nog onderling vervangbaar zijn en indien dat niet het geval is te adviseren waar deze middelen dan in het GVS thuishoren. Indien nodig mogen ook andere epilepsiemiddelen in de beoordeling worden betrokken. In cluster 0N03AXB0 zijn de anti-epileptica levetiracetam (Keppra ), gabapentine (Neurontin ) en zonisamide (Zonegran ) opgenomen. De andere epilepsiemiddelen zijn geen van alle geclusterd met een andere new chemical entity : ze staan óf op bijlage 1B van het GVS óf ze zijn geclusterd met een generiek preparaat. Van de andere epilepsiemiddelen komt in eerste instantie alleen pregabaline voor vergelijking in aanmerking. Voor deze middelen gelden nadere voorwaarden voor de vergoeding door middel van plaatsing op bijlage 2. Aanleiding voor het verzoek is de uitbreiding van de indicaties van gabapentine en levetiracetam. Motivatie herbeoordeling De directeur Geneesmiddelen en Medische Technologie geeft als redenen voor het verzoek: De indicatie van gabapentine is uitgebreid met neuropathische pijn. In het verleden is pregabaline niet met gabapentine geclusterd omdat gabapentine op dat moment niet voor neuropathische pijn was geregistreerd en pregabaline wel. De indicatie van levetiracetam onder meer is uitgebreid met monotherapie bij patiënten met epilepsie. Uitgangspunten beoordeling Eerdere beoordelingen Van de eerdere beoordeling van de onderlinge vervangbaarheid van levetiracetam, pregabaline en zonisamide is in diverse eerdere rapporten verslag gedaan. In de CFHrapporten over levetiracetam van 27 april 2001 (CFH-rapport 01/06) 1 en 31 mei 2005 (CFH-rapport 05/20) 2 was de conclusie, dat levetiracetam onderling vervangbaar is met gabapentine. Geconcludeerd werd dat het indicatiegebied vooralsnog als gelijksoortig kan worden beschouwd en dat er 1

7 onvoldoende bewijs is voor een klinisch relevant verschil in eigenschappen. In CFH-rapport 04/25 3 van 1 november 2004 over pregabaline wordt ook pregabaline als onderling vervangbaar beschouwd met levetiracetam en gabapentine. Over het indicatiegebied wordt opgemerkt dat het vooralsnog als gelijksoortig kan worden beschouwd: gabapentine was in dubbelblind gerandomiseerd onderzoek bij diabetische neuropathie en postherpetische neuralgie werkzamer dan placebo. Levetiracetam is niet op een dergelijke wijze onderzocht. Er zijn echter aanwijzingen voor een brede toepasbaarheid van anti-epileptica bij neuropathische pijn, en vanuit case-reports zijn er aanwijzingen dat dit ook voor levetiracetam geldt. Tenslotte is relevant dat gabapentine volgens de richtlijnen van de beroepsgroep één van de middelen van eerste keuze is en dat het 'off label' gebruik van dit middel door de fabrikant zelf in advertenties jarenlang is aanbevolen. In het over deze middelen laatst verschenen CFHrapport 07/03 4 van 25 januari 2007 over zonisamide (wordt geconcludeerd dat zonisamide onderling vervangbaar is met levetiracetam en gabapentine. Alle drie kunnen worden toegepast bij de behandeling van partiële epilepsie. Met betrekking tot de klinisch relevante verschillen in eigenschappen wordt opgemerkt dat bij zonisamide relatief meer ernstige bijwerkingen lijken voor te komen, maar dat de CFH over de relatieve veiligheid nog geen definitieve conclusies kan trekken. Voor de beoordeling in het voorliggende rapport is bezien of is voldaan aan de criteria van onderlinge vervangbaarheid en met name of er sprake is van een verschil in toepassingsgebied en van klinisch relevante verschillen in eigenschappen tussen de genoemde anti-epileptica. Voor de vergelijking van de eigenschappen wordt met name gebruik gemaakt van gepubliceerde gegevens van goed uitgevoerde, direct vergelijkende onderzoeken. Indien deze niet voorhanden zijn, wordt indien mogelijk een indirecte vergelijking gemaakt op grond van gepubliceerde, goed uitgevoerde, placebogecontroleerde onderzoeken. Ook gegevens uit gepubliceerde meta-analyses zijn meegenomen. Overwegingen met betrekking tot de onderlinge vervangbaarheid Gelijksoortig indicatiegebied Indicatie In tabel 1 staan de indicaties van de anti-epileptica gabapentine, levetiracetam, pregabaline en zonisamide vermeld zoals momenteel omschreven in de 1B-teksten (peildatum 7 januari 2008). Alle genoemde stoffen zijn geregistreerd voor epilepsie. Zonisamide en pregabaline alleen 2

8 voor de adjuvante behandeling van partiële epilepsie met of zonder secundair gegeneraliseerde aanvallen. Gabapentine en levetiracetam ook als monotherapie bij partiële epilepsie en verder is levetiracetam geregistreerd als adjuvans voor myoklone aanvallen bij juveniele myoklonische epilepsie en als adjuvans voor gegeneraliseerde tonisch-klonische aanvallen bij idiopathische gegeneraliseerde epilepsie. Gabapentine en pregabaline zijn ook geregistreerd voor neuropathische pijn. Beide middelen zijn geregistreerd voor perifere neuropathische pijn en alleen pregabaline ook voor centrale neuropathische pijn. Pregabaline is daarnaast als enige geregistreerd voor gegeneraliseerde angststoornis. Anti-epileptica vinden in de praktijk een bredere toepassing bij andere indicaties dan epilepsie, zoals bij neuropathische pijn en angst- en stemmingsstoornissen 45, 51. Alleen op grond van de geregistreerde indicatie kan daarom geen onderscheid worden gemaakt tussen de verschillende anti-epileptica in toepassingsgebied. Epilepsie Volgens het Nationaal Kompas zijn de prevalentie en incidentie van epilepsie niet eenvoudig te bepalen, laat staan van de verschillende vormen van epilepsie. Het aantal personen met actieve epilepsie (puntprevalentie), inclusief speciale syndromen, wordt geschat op 9,4 per mannen en 8,3 per vrouwen van 55 jaar en ouder (absoluut mannen en vrouwen van 55 jaar en ouder) 28. De prevalentie van epilepsie die wordt behandeld met antiepileptica wordt geschat op 5 per Partiële aanvallen vormen de achtergrond voor meer dan de helft van de gevallen van epilepsie. Mede vanwege de registratie-eisen in de V.S. worden in de praktijk nieuwe anti-epileptica eerst als adjuvans onderzocht en geregistreerd en kan pas later registratie als monotherapie plaatsvinden 18. Voor anti-epileptica kan men een verschil in registratie als monotherapie of als adjuvans en het ontbreken van onderzoek als monotherapie daarom niet op voorhand beschouwen als reden voor een verschil is in toepassingsgebied. In de Epilepsierichtlijn van de Nederlandse Vereniging voor Neurologie (NVvN) 12 zijn zowel gabapentine als levetiracetam bij partiële epilepsie middelen van tweede keus; een plaatsbepaling voor pregabaline en zonisamide wordt in deze richtlijn niet besproken. Wel komt in de richtlijn het bredere toepassingsgebied van levetiracetam bij epilepsie naar voren. Van de vier hier bespoken antiepileptica wordt alleen levetiracetam genoemd als behandelmogelijkheid bij andere typen aanvallen: als tweede keus middel bij myoklonieën en bij tonisch-klonische insulten. Bij juveniele myoklonische epilepsie wordt levetiracetam na valproïnezuur en lamotrigine een goede keus genoemd. Conclusie: hoewel levetiracetam bij epilepsie breder is geregistreerd dan de andere anti-epileptica kan toch gesproken worden van een gelijksoortig indicatiegebied. Alle middelen zijn geregistreerd voor de meest voorkomende 3

9 partiële aanvallen. Verder is relevant dat geen van deze antiepileptica in de richtlijn van de beroepsgroep eerste keusmiddelen zijn. Neuropathische pijn Neuropathische pijn is een veelvoorkomend verschijnsel. Afhankelijk van de gehanteerde definitie, bedraagt volgens sommigen de prevalentie 1 2 % van de algemene populatie, volgens anderen 2,4%, met zelfs een prevalentie van 8% bij personen ouder dan 55. Hiervan betreft het naar schatting bij 90% perifere en bij 10% centrale neuropathische pijn. Hoewel niet geregistreerd voor centrale neuropathische pijn lijkt gabapentine in onderzoek daarbij wel werkzaam te zijn 33. Pregabaline is ook werkzaam gebleken bij centrale pijn na ruggenmergletsel. De CBO richtlijn 32 komt voor polyneuropathie uit op een prevalentie van 1% en een schatting van patiënten met klinische verschijnselen van polyneuropathie. Veel van de in de praktijk voor de indicatie neuropathische pijn gebruikte middelen (tricyclische antidepressiva, sommige antiepileptica) zijn officieel niet voor deze indicatie geregistreerd. In richtlijnen wordt algemeen als behandeling de voorkeur gegeven aan de tricyclische antidepressiva, die niet voor neuropathie zijn geregistreerd. De Farmacotherapeutische richtlijn pijnbestrijding van de NHG 31 noemt als farmacotherapeutische behandelingsmogelijkheden voor neuropathische pijn antidepressiva en anti-epileptica. Als antiepileptica worden carbamazepine, fenytoïne, gabapentine en pregabaline genoemd. Hierbij wordt in deze richtlijn echter gebruik van pregabaline en gabapentine in de eerste lijn afgeraden, omdat goed opgezet direct vergelijkend onderzoek met de tot nu toe gebruikelijke geneesmiddelen ontbreekt. In de Richtlijn Polyneuropathie van de NVvN 32 worden amitriptyline en carbamazepine aanbevolen als eerste keuze voor de symptomatische behandeling van pijnlijke-, al dan niet diabetische- polyneuropathie. In deze richtlijn worden de volgende anti-epileptica in volgorde van aanbeveling als 2 e keus middel genoemd: fenytoïne, valproïnezuur, pregabaline, gabapentine, lamotrigine en clonazepam Recenter geïntroduceerde anti-epileptica, zoals levetiracetam en zonisamide, worden in de literatuur wel potentieel toepasbaar geacht bij neuropathische pijn 39, 40. In tegenstelling tot andere recenter geïntroduceerde anti-epileptica zijn er echter met levetiracetam en zonisamide geen gecontroleerde onderzoeken uitgevoerd waarin werkzaamheid bij neuropathische pijn naar voren komt. Van levetiracetam zijn er geen gecontroleerde onderzoeken uitgevoerd bij neuropathische pijn. Wel zijn er vanuit experimentele modellen en uit open onderzoek 41, 42, 44 aanwijzingen voor een effect bij neuropathische pijn 39. Ook wordt in het WHO studieregister 48 melding gedaan van diverse onderzoeken die gaande zijn bij neuropathische pijn (Chronic Neuropathic Pain Following Spinal Cord Injury; Painful Polyneuropathy; Post 4

10 Herpetic Neuralgia; Central Pain in MS). Aan de andere kant is er bij levetiracetam melding gedaan van neuropathische pijn als bijwerking 33. Zonisamide was in een klein gerandomiseerd onderzoek bij diabetische neuropathie niet werkzamer dan placebo 47. Gegeneraliseerde angststoornis De jaarprevalentie van gegeneraliseerde angststoornis voor de bevolking van 13 jaar en ouder varieert van 0,7-2,8% 68. Van de vier anti-epileptica is alleen pregabaline geregistreerd voor een angststoornis, en wel gegeneraliseerde angststoornis. In de Nederlandse richtlijnen 52,53 worden geen anti-epileptica genoemd als behandelmogelijkheid van angststoornissen. De registratie van pregabaline voor gegeneraliseerde angststoornis dateert echter van na het verschijnen van deze richtlijnen. In een overzicht over anti-epileptica bij angststoornissen 51 komt pregabaline naar voren als middel met het sterkste bewijs voor werkzaamheid bij angststoornissen, met name bij gegeneraliseerde angststoornis, maar ook bij sociale fobie. Pregabaline in hoge dosering 60 en gabapentine 55 zijn bij sociale fobie in een gecontroleerd onderzoek werkzamer gebleken dan placebo. Verder is een anxiolytisch effect van gabapentine in een aantal andere gecontroleerde studies ten opzichte van placebo naar voren gekomen 66. Het betreft echter geen specifieke studies bij gegeneraliseerde angststoornis. In een studie kwam een preoperatief anxiolytisch effect van 1200 mg gabapentine naar voren 67. In een kleine studie bij paniekstoornis was er geen significant verschil ten opzichte van placebo. In een studie was 15 mg oxazepam postoperatief werkzamer in het verlichten van preoperatieve angst dan 1200 mg gabapentine 65. Werkingsmechanisme Het is aannemelijk dat door hun aangrijpingspunt en het werkingsmechanisme dat verondersteld wordt een rol te spelen bij angststoornissen gabapentine en pregabaline toepasbaar zijn bij angststoornissen 24. Het werkingsmechanisme van gabapentine en pregabaline is vermindering van de neuronale gevoeligheid door remming van de N-type en PQ-type spanningsafhankelijke calciumkanalen (via binding aan een auxiliaire subeenheid (α 2 - δ) van op centrale neuronen). Verder verminderen beide de afgifte van verschillende neurotransmitters, zoals glutamaat, norepinefrine en substance-p. Levetiracetam moduleert de N- type spanningsafhankelijke calciumkanalen en kaliumstromen en heeft verder nog andere veronderstelde werkingsmechanismen (een interactie met het synaptische vesikeleiwit 2A). Zonisamide werkt behalve op spanningsgevoelige calciumkanalen ook op de spanningsgevoelige natriumkanalen. Conclusie. In een aantal studies bij angst was gabapentine werkzamer dan placebo. Mede omdat het aangrijpingspunt 5

11 van gabapentine en pregabaline vergelijkbaar is, mag aannemelijk worden geacht dat gabapentine hoewel het niet is geregistreerd voor gegeneraliseerde angststoornis, ook een vergelijkbare werking heeft bij angststoornissen. Conclusie Gelijke toedieningsweg Bestemd voor dezelfde leeftijdscategorie Omdat anti-epileptica historisch breder en off label worden toegepast bij zowel bij epilepsie als neuropathische pijn en angststoornissen zou er in principe gesproken kunnen worden van een gelijksoortig indicatiegebied. In tegenstelling tot met andere recenter geïntroduceerde anti-epileptica zijn er echter met levetiracetam en zonisamide geen gecontroleerde onderzoeken uitgevoerd waarin werkzaamheid bij neuropathische pijn naar voren komt. Daarnaast zijn in richtlijnen gabapentine en pregabaline wel als behandelmogelijkheid bij polyneuropathie opgenomen, maar worden levetiracetam en zonisamide niet genoemd. De CFH concludeert daarom dat levetiracetam en zonisamide een gelijksoortig indicatiegebied hebben gericht op epilepsie. Daarnaast hebben gabapentine en pregabaline een gelijksoortig indicatiegebied gericht op neuropathische pijn en gegeneraliseerde angststoornis. Toedieningsweg Voor de anti-epileptica gabapentine, levetiracetam, pregabaline en zonisamide gaat het om orale toedieningsvormen. Concluderend is er sprake van een gelijke toedieningsweg. Leeftijdscategorie De anti-epileptica gabapentine, levetiracetam, pregabaline en zonisamide zijn alle vier bij volwassenen geregistreerd. Gabapentine en levetiracetam zijn voor epilepsie ook bij kinderen geregistreerd. Omdat het hier overlappende leeftijdscategorieën betreft, staat dit het bestaan van of de vorming van een cluster voor volwassenen niet in de weg. Concluderend zijn de vier anti-epileptica bestemd voor dezelfde leeftijdscategorie. Klinisch relevante verschillen in eigenschappen Epilepsie Effectiviteit/werkzaamheid Partiële epilepsie. Er zijn bij epilepsie geen direct vergelijkende onderzoeken tussen deze anti-epileptica gepubliceerd. Afgegaan is op de beoordeling van deze indicatie in eerdere rapporten 2,3,4. Hieruit blijkt dat in een indirecte vergelijking de werkzaamheid van levetiracetam, pregabaline en zonisamide als adjuvante behandeling van refractaire partiële epilepsie vergelijkbaar lijken met die van de andere anti-epileptica voor secundaire behandeling, zoals gabapentine. 6

12 Nieuwe gegevens ten opzichte van vorige beoordelingen zijn dat de werkzaamheid van pregabaline is aangetoond bij partiële epilepsie als monotherapie, als adjuvans bij juveniele myoklonische epilepsie en als adjuvans bij idiopathische gegeneraliseerde epilepsie. Bij deze indicaties zijn geen direct vergelijkende onderzoeken met gabapentine, levetiracetam of zonisamide beschikbaar. Partiële epilepsie, monotherapie. De werkzaamheid van levetiracetam als monotherapie is aangetoond in een dubbelblind "noninferiority"-onderzoek bij 576 patiënten van 16 jaar en ouder met nieuw of recent gediagnosticeerde epilepsie 7, 15. De patiënten hadden ofwel niet-geprovoceerde partiële aanvallen ofwel alleen gegeneraliseerde tonischklonische aanvallen. In dit onderzoek was levetiracetam niet inferieur aan carbamazepine gemeten op het percentage patiënten dat gedurende tenminste zes maanden aanvalsvrij was mg levetiracetam per dag werd vergeleken met mg carbamazepine-cr per dag. De behandelduur was, afhankelijk van de respons, maximaal 121 weken. Bij 73,0% van de met levetiracetam behandelde patiënten en 72,8% van de met carbamazepine-cr behandelde patiënten werd een periode van zes maanden vrij van aanvallen bereikt; het gecorrigeerde absolute verschil tussen de behandelingen was 0,2% (95% CI: -7,8 8,2). Meer dan de helft van de proefpersonen bleef 12 maanden vrij van aanvallen (respectievelijk 56,6% en 58,5% van de personen die levetiracetam en carbamazepine-cr kregen). Adjuvans bij juveniele myoklonische epilepsie. Bij de behandeling van juveniele myoklonische epilepsie is valproïnezuur het middel van eerste keuze. Het maakt 80-90% van de patiënten met juveniele myoklonische epilepsie aanvalsvrij. Bij onvoldoende werkzaamheid van valproïnezuur of als het niet wordt verdragen zijn lamotrigine of een benzodiazepine alternatieven. In een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met een duur van 16 weken was 3000 mg levetiracetam per dag, verdeeld over twee doses werkzamer dan placebo. De meeste patiënten hadden juveniele myoklonische epilepsie. Bij 58,3% van de patiënten die werden behandeld met levetiracetam en bij 23,3% van de patiënten die placebo kregen, nam het aantal dagen met myoklonische aanvallen per week af met 50% of meer. Bij voortgezette langetermijnbehandeling was 28,6% van de patiënten gedurende tenminste zes maanden vrij van myoklonische aanvallen en was 21,0% gedurende tenminste één jaar vrij van myoklonische aanvallen. Adjuvans bij idiopathische gegeneraliseerde epilepsie. Een 24 weken durend, dubbelblind onderzoek vond plaats onder volwassenen, adolescenten en een beperkt aantal kinderen. Zij hadden idiopathische gegeneraliseerde epilepsie met primaire 7

13 gegeneraliseerde tonisch-klonische aanvallen in verschillende syndromen (juveniele myoklonische epilepsie, juveniele epilepsie met absences, kinderepilepsie met absences of epilepsie met Grand Mal aanvallen bij ontwaken). Hierbij was levetiracetam (3000 mg per dag en bij kinderen 60 mg/kg/dag, beide verdeeld over 2 doses) werkzamer dan placebo. Bij 72,2% van de patiënten die werden behandeld met levetiracetam en bij 45,2% van de patiënten die placebo kregen, nam de frequentie van primaire gegeneraliseerde tonisch-klonische aanvallen per week af met 50% of meer. Bij voortgezette langetermijnbehandeling was 47,4% van de patiënten gedurende tenminste zes maanden en 31,5% gedurende tenminste 1 jaar vrij van tonisch-klonische aanvallen. Neuropathische pijn In geen enkel onderzoek zijn verschillende anti-epileptica direct met elkaar vergeleken. In een systematische review 35, 36 van de behandeling van pijnlijke diabetische neuropathie blijkt dat de werkzaamheid van medicatie beperkt is. Ook komt daaruit naar voren dat die van de tricyclische antidepressiva aanmerkelijk groter is dan die van de anti-epileptica. De werkzaamheid van de traditionele anti-epileptica lijkt daarbij op basis van indirecte vergelijking zelfs iets groter dan die van de recenter geïntroduceerde anti-epileptica. De gepoolde oddsratio van het behandeleffect (gemeten als 50% pijnreductie) van de tricyclische antidepressiva is 22,24 (5,83-84,75), en dat voor stoppen met de behandeling vanwege bijwerkingen 2,32 (0,59-9,69). De gepoolde oddsratio van de traditionele anti-epileptica carbamazepine, lamotrigine, en natriumvalproaat is 5,33 (BI 1,77-16,2) en dat voor stoppen met de behandeling vanwege bijwerkingen 1,51 (0,33-9,96). De gepoolde oddsratio voor de recenter geïntroduceerde antiepileptica gabapentine, oxcarbazepine en pregabaline is resp. 3,25 (2,27-4,66) en voor staken vanwege bijwerkingen 2,98 (1,75-5,07). Pregabaline is bij perifere neuropathische pijn niet zo breed onderzocht als gabapentine. Zo is het niet onderzocht bij neuropathische pijn door het carpaletunnelsyndroom en door mononeuritis, twee veel voorkomende oorzaken van neuropathische pijn. Het is in kortdurende onderzoeken onderzocht bij matige tot ernstige pijn bij diabetische neuropathie en bij postherpetische neuralgie. Bij 20 50% (35%)van de patiënten gaf het dosisafhankelijk een verbetering van de pijnscore met 50% of meer, vergeleken met 10 30% (18%) bij placebo. Extrapolatie van de aangetoonde werking naar andere indicatiegebieden met perifere neuropathische pijn moet met voorzichtigheid gebeuren, omdat tot nu toe de meeste middelen die werkzaam zijn bij diabetische polyneuropathie, niet werkzaam zijn gebleken bij neuropathische pijn bij een hiv-infectie. In indirecte vergelijking lijkt de werkzaamheid in deze twee neuropathische pijnmodellen vergelijkbaar met die van andere 8

14 anti-epileptica die hierbij zijn onderzocht, zoals carbamazepine en gabapentine. In een Cochrane review waarin 15 studies waren meegenomen 48 was de NNT voor verbetering voor gabapentine bij chronische neuropathische pijn 4,4 (95% BI 3,5-5,7); 42% verbeterde in de gabapentinegroep vergeleken met 19% op placebo. De NNT voor verbetering bij diabetische neuropathie was 2,9 (95% BI 2,2-4,3) en bij postherpetische neuralgie 3,9 (95% BI 3-5,7). In de richtlijn Polyneuropathie van de NVvN 32 is bij pijnlijke-, al dan niet diabetischepolyneuropathie de NNT voor pregabaline 3 en die voor gabapentine 4. Centrale neuropathische pijn De registratie van pregabaline bij centrale neuropathische pijn is gebaseerd op een positieve studie-uitkomst ten opzichte van placebo bij patiënten met pijn door ruggenmergletsel. Het effect op de pijnrespons van pregabaline bij deze vorm van centrale neuropathische pijn is geringer dan in de studies met perifere neuropathische pijn, maar het verschil ten opzichte van placebo is vergelijkbaar. 21,7% van de patiënten had een verbetering van de pijnscore met 50% of meer, ten opzichte van 7,5% voor de patiënten op placebo 5. Pregabaline is niet onderzocht bij andere vormen van centrale pijn, zoals bij multiple sclerose of na een beroerte. Ook gabapentine is in onderzoek werkzaam gebleken bij neuropathische pijn door ruggenmergletsel. Gegevens om een indirecte vergelijking te maken tussen pregabaline en gabapentine ontbreken. In de Nederlandse richtlijnen ontbreekt een richtlijnonderdeel specifiek gericht op de behandeling van centrale neuropathische pijn. In de Europese EPNS richtlijn 33 is er wel een apart deel gewijd aan centrale neuropathische pijn. De EPNS richtlijn stelt dat er weinig onderzoek is bij centrale neuropathische pijn en baseert de aanbevelingen op de uitgangspunten voor perifere neuropathische pijn. Op een lager bewijsniveau (niveau B) dan bij de perifere neuropathische pijn worden naast amitriptyline, zowel gabapentine en pregabaline aanbevolen als eerstelijnsbehandeling. Gegeneraliseerde angststoornis In de Nederlandse richtlijnen worden geen anti-epileptica genoemd als behandelmogelijkheid van angststoornissen. Volgens de NHG-standaard Angststoornissen 52 hebben, in de eerste lijn, SSRI's (paroxetine) en serotonerge tricyclische antidepressiva (alleen imipramine is onderzocht) de voorkeur, en is de effectiviteit van beide vergelijkbaar. Als een behandeling met paroxetine of imipramine niet effectief is, kan venlafaxine of buspiron worden gegeven. Aanbevolen wordt minimaal een half jaar tot een jaar door te behandelen. De Multidisciplinaire richtlijn Angststoornissen 53 geeft de voorkeur aan SSRI's en eventueel buspiron. Bij beide duurt het enkele weken voordat de anxiolytische werking intreedt. Pregabaline is bij gegeneraliseerde angststoornis onderzocht in zes gecontroleerde studies van 4 tot 6 weken, in een studie 9

15 met ouderen van 8 weken en in een langetermijn terugval preventiestudie met een dubbelblinde terugval preventie fase van 6 maanden. In gecontroleerde klinische studies (van 4 tot 8 weken), vertoonden 52% van de met pregabaline behandelde patiënten en 38% van de patiënten op placebo een verbetering van minstens 50% in de Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A) totale score van baseline tot eindpunt. Resultaten uit direct vergelijkend onderzoek bij gegeneraliseerde angststoornis laten zien dat de werkzaamheid van pregabaline vergelijkbaar lijkt met die van een benzodiazepine (alprazolam 58, lorazepam 61, 62 ) en venlafaxine 56 : in deze onderzoeken waren zowel pregabaline, venlafaxine als de benzodiazepinen significant werkzamer dan placebo. Conclusie werkzaamheid Bijwerkingen Er zijn bij epilepsie, neuropathische pijn en gegeneraliseerde angststoornis geen direct vergelijkende onderzoeken tussen deze vier anti-epileptica gepubliceerd. In een indirecte vergelijking lijkt de werkzaamheid van levetiracetam als adjuvante behandeling van refractaire partiële epilepsie vergelijkbaar met die van andere anti-epileptica voor secundaire behandeling, zoals gabapentine, lamotrigine, topiramaat en vigabatrine. Bij indirecte vergelijking lijkt de werkzaamheid van pregabaline bij diabetische polyneuropathie en bij postherpetische neuralgie vergelijkbaar met andere antiepileptica die hierbij zijn onderzocht, zoals carbamazepine en gabapentine. Hierbij lijken de recenter geïntroduceerde middelen, zoals gabapentine en pregabaline, minder werkzaam dan de traditionele anti-epileptica. Bij gegeneraliseerde angststoornis lijkt de werkzaamheid van pregabaline vergelijkbaar met die van een benzodiazepine en venlafaxine. Bij gegeneraliseerde angststoornis en centrale neuropathische pijn ontbreken vergelijkende gegevens van pregabaline met gabapentine. Op grond van de beschikbare gegevens over werkzaamheid zijn er geen aanwijzingen voor een klinisch relevant verschil in werkzaamheid tussen gabapentine en pregabaline. Bijwerkingen Pregabaline en gabapentine lijken net als levetiracetam in het algemeen goed te worden verdragen en geen ernstige bijwerkingen te geven, zoals die bij andere anti-epileptica kunnen optreden waaronder zonisamide. Uit de Lareb Intensive Monitoring naar pregabaline komt duizeligheid naar voren als meest frequente bijwerking (bij ong 50%) 46. Levetiracetam lijkt wel meer psychiatrische bijwerkingen te veroorzaken, met name bij mensen met een psychiatrische voorgeschiedenis 29. Aan de andere kant was er tussen pregabaline en levetiracetam in een kortdurend onderzoek 21 naar gebruik als adjuvans bij partiële epilepsie een significant verschil in de invloed op de angstscores. Verrassend was dat het gebruik van pregabaline een negatieve invloed had op het 10

16 geheugen en een trend tot hogere angst- en vijandigheidscore terwijl het gebruik van levetiracetam leidde tot een vermindering van de angst. Ernstige bijwerkingen Conclusie bijwerkingen Conclusie klinisch relevante verschillen in eigenschappen Bij zonisamide zijn in de postmarketingfase na registratie ernstige huidreacties gemeld, waaronder gevallen van het Stevens-Johnson syndroom. In een herziening van de SPC van zonisamide 9 wordt in een vet gedrukte omkadering gewaarschuwd voor ernstige huiduitslag waaronder gevallen van het syndroom van Stevens-Johnson. Deze bijwerking is niet opgenomen in de SPC s van levetiracetam 8 en pregabaline 6. Stevens-Johnson syndroom staat wel vermeld als zelden optredende bijwerking in de 1b-tekst van gabapentine 11. Bij gabapentine ontbreekt echter een vet gedrukte omkadering of een andere specifieke waarschuwing voor deze bijwerking. In de literatuur is bij gebruik van gabapentine één geval van Stevens-Johnson syndroom gemeld 22. Uit een vergelijkend observationeel onderzoek naar het optreden van huidreacties van anti-epileptica bij epilepsie bleek dat huidreacties bij levetiracetam en gabapentine significant minder dan gemiddeld optraden 23. In dit onderzoek was pregabaline niet meegenomen. Zonisamide veroorzaakte in dit onderzoek wel meer huidreacties dan gemiddeld, maar dit was niet statistisch significant. Er is sprake van een klinisch relevant verschil in bijwerkingen tussen levetiracetam, pregabaline en gabapentine aan de ene kant en zonisamide aan de andere kant. Op grond van de huidige onderzoeksresultaten kan niet worden gesteld dat er tussen gabapentine en pregabaline sprake is van een klinisch relevant verschil in eigenschappen. Vanwege de bijwerkingen is er voor zonisamide wel sprake van een klinisch relevant verschil in eigenschappen met levetiracetam, pregabaline en gabapentine. Conclusie De beoordeelde anti-epileptica hebben een gelijke toedieningsweg en zijn bestemd voor dezelfde leeftijdscategorie. Levetiracetam en zonisamide hebben een gelijksoortig indicatiegebied gericht op epilepsie. Gabapentine en pregabaline hebben een gelijksoortig indicatiegebied gericht op neuropathische pijn en angststoornis. Op grond van de huidige onderzoeksresultaten kan niet worden gesteld dat er tussen gabapentine en pregabaline sprake is van een klinisch relevant verschil in eigenschappen. Vanwege de bijwerkingen is er voor zonisamide wel sprake van een klinisch relevant verschil in eigenschappen met levetiracetam, pregabaline en gabapentine. 11

17 Concluderend is levetiracetam niet onderling vervangbaar met gabapentine, pregabaline en zonisamide. Zonisamide is niet onderling vervangbaar met gabapentine, pregabaline en levetiracetam. Gabapentine en pregabaline zijn wel onderling vervangbaar. Plaatsbepaling binnen GVS Levetiracetam kan uit het cluster 0N03AXBO worden gehaald en worden geplaatst op bijlage 1B. Gabapentine kan eveneens uit dit cluster worden gehaald en samen met pregabaline worden ondergebracht in een nieuw te vormen cluster op bijlage 1A. Zonisamide kan in het huidige cluster opgenomen blijven. Literatuur Algemeen: 1.- CFH-rapport 01/06. Levetiracetam (Keppra) op 27 april 2001 uitgebracht aan de minister van VWS CFH-rapport 05/20. Levetiracetam (Keppra) op 31 mei 2005 uitgebracht aan de minister van VWS. (CFHrapport). 3.- CFH-rapport 04/25. Pregabaline (Lyrica) op 1 november 2004 uitgebracht aan de minister van VWS. (CFHrapport) CFH-rapport 07/03. zonisamide (Zonegran) op 25 januari 2007 uitgebracht aan de minister van VWS. (CFHrapport) European Public Assessment Report Lyrica INN: pregabalin (Rev. 5) - Published 23/08/07. Lyrica-H-C-546-II-04 Scientific Discussion. Lyrica-H-C-546-II-07 Scientific Discussion SPC pregabaline 29/06/2007 Lyrica-H-C-546-II-17, IA European Public Assessment Report Keppra Levetiracetam (Rev. 15) - Published 24/01/ SPC levetiracetam: 21/12/2007 Keppra-H-C-277-II European Public Assessment Report Zonegran INN: zonisamide (Rev. 7) - Published 29/01/ SPC zonisamide 28/03/2007. Zonegran-H-C-577-II Aanhangsel 1B-tekst Neurontin, 15 december Epilepsie: 12. -Richtlijnen Diagnostiek en Behandeling van Epilepsie, Herziene, tweede versie: januari Nederlandse Vereniging voor Neurologie, Werkgroep Richtlijnen Epilepsie Marson AG, Al-Kharusi, AM, Alwaidh M et al on behalf of the SANAD study group. The SANAD study of effectiveness of carbamazepine, gabapentin, lamotrigine, oxcarbazepine or topiramate for treatment of partial epilepsy: An unblinded randomised controlled trial. Lancet 2007; 369: Marson AG, Al-Kharusi, AM, Alwaidh M et al on behalf of the SANAD study group. The SANAD study of effectiveness of 12

18 valproate, lamotrigine or topiramate for generalised and unclassifiable epilepsy: an unblinded randomised controlled trial. Lancet 2007; 369: Brodie MJ, Perucca E, Ryvlin P et all for the Levetiracetam monotherapy study group. Comparison of levetiracetam and controlled-release carbamazepine in newly diagnosed epilepsy. Neurology 2007; 68: Ossemann M, Bruls E, de Borchgrave V, et al. Guidelines for the management of epilepsy in the elderly. Acta Neurol Belg 2006 ; 106: Glauser T, Ben-Menachem E, Bourgeois B, et al. ILAE treatment guidelines: evidence-based analysis of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes. Epilepsia 2006; 47: Kanner AM, Balabanov AJ. The use of monotherapy in patients with epilepsy: an appraisal of the new antiepileptic drugs. Curr Neurol Neurosci Rep 2005; 5: Otoul C, Arrigo C, van Rijckevorsel K, et al. Meta-analysis and indirect comparisons of levetiracetam with other secondgeneration antiepileptic drugs in partial epilepsy. Clin Neuropharmacol 2005; 28 : Ciesielski AS, Samson S, Steinhoff BJ. Neuropsychological and psychiatric impact of add-on titration of pregabalin versus levetiracetam: A comparative short-term study. Epilepsy Behav 2006 Aug Gonzalez-Sicilia L, Cano A, Serrano M, et al. Stevens- Johnson syndrome associated with gabapentin. Am J Med. 1998;105: Arif H, Buchsbaum R, Weintraub D, et al. Comparison and predictors of rash associated with 15 antiepileptic drugs. Neurology. 2007; 68: Johannessen Landmark C. Antiepileptic drugs in nonepilepsy disorders: relations between mechanisms of action and clinical efficacy. CNS Drugs. 2008; 22: Lozsadi D, Hemming K, Marson A. Pregabalin add-on for drug-resistant partial epilepsy. Cochrane Database Syst Rev Jan 23;(1):CD PMID: Tassone DM, Boyce E, Guyer J, Nuzum D. Pregabalin: a novel gamma-aminobutyric acid analogue in the treatment of neuropathic pain, partial-onset seizures, and anxiety disorders. Clin Ther. 2007;29: Carpay JA, Gijsen R (RIVM), Poos MJJC (RIVM). Hoe vaak komt epilepsie voor en hoeveel mensen sterven eraan? In: Volksgezondheid Toekomst Verkenning, Nationaal Kompas Volksgezondheid. Bilthoven: RIVM, < Gezondheid en ziekte\ Ziekten en aandoeningen\ Zenuwstelsel en zintuigen\ Epilepsie, 20 februari

19 29 - Mula M, Sander JW. Negative effects of antiepileptic drugs on mood in patients with epilepsy. Drug Saf 2007; 30 : Neuropathische pijn Farmacotherapeutische richtlijn pijnbestrijding van de NHG; Verduijn MM, Folmer H. oktober Richtlijn Polyneuropathie. Nederlandse Vereniging voor Neurologie, Nederlandse Vereniging voor Klinische Neurofysiologie. Alphen aan den Rijn: Van Zuiden Communications; Doorn PA van. Richtlijn Polyneuropathie Ned Tijdschr Geneeskd 2007; 151: Attal N, Cruccu G, Haanpaa M, et al. EFNS Task Force. EFNS guidelines on pharmacological treatment of neuropathic pain. Eur J Neurol 2006; 13: Collins SL, Moore RA, McQuay HJ, Wiffen P. Antidepressants and anticonvulsants for diabetic neuropathy and postherpetic neuralgia: a quantitative systematic review. J Pain Symptom Manage. 2000;20: Wong M, Chung JWY, Wong TKS. Effects of treatments of symptoms of painful diabetic neuropathy: systematic review. BMJ 2007 ;335:87-90 doi: /bmj ae. 36 Jude EB, Schaper N. Treating painful diabetic polyneuropathy. As consensus is lacking, protocols need to be devised and implemented locally. BMJ 2007; 335: 57-8.doi: /bmj Ettinger AB, Argoff CE. Use of antiepileptic drugs for nonepileptic conditions: psychiatric disorders and chronic pain. Neurother. 2007; 1: Kapoor P, McCabe P, Kothari MJ. Levetiracetam induced polyneuropathy: a case report. Electromyogr Clin Neurophysiol. 2005;45(1): Guay DR. Oxcarbazepine, topiramate, zonisamide, and levetiracetam: potential use in neuropathic pain. Am J Geriatr Pharmacother 2003; 1 : Enggaard TP, Klitgaard NA, Sindrup SH. Specific effect of levetiracetam in experimental human pain models. Eur J Pain 2006; 10 : Rowbotham MC, Manville NS, Ren j. Pilot tolerability and effectiveness study of levetiracetam for postherpetic neuralgia. Neurology 2003; 61: Levetiracetam as an adjunctive analgesic in neoplastic plexopathies: case series and commentary. J Pain Palliat Care Pharmacother. 2005;19: Backonja MM. Use of anticonvulsants for treatment of neuropathic pain. Neurology 2002 ;59( 5 Suppl 2):S Price MJ. Levetiracetam in the treatment of neuropathic pain: three case studies. Clin J Pain ;20: Eisenberg E, River Y, Shirfrin a et al. Antiepileptic drugs in the treatment of neuropathic pain. Drugs 2007; 67: Oosterhuis I, Härmark L, Hendriks J et al. Lareb Intensive Monitoring. Vaak duizelig van pregabaline. Pharm Weekbl 14

20 2008; Atli A, Dogra S. Zonisamide in the treatment of painful diabetic neuropathy: a randomised double-blind, placebocontrolled pilot study. Pain Med 2005; 6: Wiffen PJ, McQuay HJ, Edwards JE, Moore RA. Gabapentin for acute and chronic pain. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 3. Art. No.: CD DOI: / CD Wiffen P, Collins S, McQuay H, Carroll D, Jadad A, Moore A. Anticonvulsant drugs for acute and chronic pain. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 3. Art. No.: CD DOI: / CD pub Finnerup NB, Otto M, McQuay HJ, Jensen TS, Sindrup SH. Algorithm for neuropathic pain treatment: an evidence based proposal. Pain. 2005;118: Angst 51 -Mula M, Pini S, Cassano GB. The role of anticonvulsant drugs in anxiety disorders: a critical review of the evidence. J Clin Psychopharmacol 2007; 27 : NHG-standaard Angststoornissen. Huisarts Wet 2004; 47: Multidisciplinaire richtlijn Angststoornissen. Richtlijn voor de diagnostiek, behandeling en begeleiding van volwassen cliënten met een angststoornis. Utrecht: Trimbos Instituut, Pande AC, Pollack MH, Crockatt J,J et al. Placebocontrolled study of gabapentin treatment of panic disorder. Clin Psychopharmacol ;20: Pande AC, Davidson JR, Jefferson JW, et al. Treatment of social phobia with gabapentin: a placebo-controlled study. J Clin Psychopharmacol ;19: Montgomery SA, Tobias K, Zornberg GL, et al. Efficacy and safety of pregabalin in the treatment of generalized anxiety disorder: a 6-week, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled comparison of pregabalin and venlafaxine. J Clin Psychiatry ; 67: Comment in: Evid Based Ment Health. 2007;10: Rickels K, Pollack MH, Feltner DE, et al. -Pregabalin for treatment of generalized anxiety disorder: a 4-week, multicenter, double-blind, placebo-controlled trial of pregabalin and alprazolam. Arch Gen Psychiatry. 2005; 62: Pohl RB, Feltner DE, Fieve RR, et al. Efficacy of pregabalin in the treatment of generalized anxiety disorder: double-blind, placebo-controlled comparison of BID versus TID dosing. J Clin Psychopharmacol. 2005;25: Pande AC, Feltner DE, Jefferson JW, et al. Efficacy of the novel anxiolytic pregabalin in social anxiety disorder: a placebo-controlled, multicenter study. J Clin Psychopharmacol ;24: Feltner DE, Crockatt JG, Dubovsky SJ, et al. A randomized, 15

21 double-blind, placebo-controlled, fixed-dose, multicenter study of pregabalin in patients with generalized anxiety disorder. J Clin Psychopharmacol. 2003;23: Pande AC, Crockatt JG, Feltner DE, et al. Pregabalin in generalized anxiety disorder: a placebo-controlled trial. Am J Psychiatry ;160: Johannessen Landmark C. Antiepileptic drugs in nonepilepsy disorders: relations between mechanisms of action and clinical efficacy. CNS Drugs 2008;22: Tassone DM, Boyce E, Guyer J, et al. Pregabalin: a novel gamma-aminobutyric acid analogue in the treatment of neuropathic pain, partial-onset seizures, and anxiety disorders. Clin Ther. 2007;29: Rorarius MG, Mennander S, Suominen P et al. Gabapentin for the prevention of postoperative pain after vaginal hysterectomy. Pain 2004; 110: De-Paris F, Sant'Anna MK, Vianna MRM, et al. Effects of gabapentin on anxiety induced by simulated public speaking. J Psychopharmacol 2003; 17: Ménigaux C, Adam F, Guignard B, et al. Preoperative gabapentin decreases anxiety and improves early functional recovery from knee surgery. Anesthesia and analgesia. 2005; 100: Schoemaker C, Poos MJJC, Balkom AJLM. Angststoornissen Omvang van het probleem. De voorzitter van de Commissie Farmaceutische Hulp De secretaris van de Commissie Farmaceutische Hulp Prof.dr. J.H.M. Schellens W.G.M. Toenders, farmaceutisch adviseur 16