Antibioticakeuze bij een Legionella-infectie

Transcriptie

1 farmacotherapie Antibioticakeuze bij een Legionella-infectie P.A.M.de Vries, T.S.van der Werf, W.L.Manson en J.G.Zijlstra Legionella pneumophila is een intracellulair groeiend micro-organisme en is de verwekker van de veteranenziekte; die aandoening ontleent haar naam aan de epidemie onder Amerikaanse oorlogsveteranen in Philadelphia in Uit de analyse van de epidemie in Philadelphia bleek dat achteraf gezien erytromycine en tetracyclinen bescherming boden tegen een ongunstig beloop, in tegenstelling tot de β-lactamantibiotica. Er zijn geen prospectieve, geblindeerde, gerandomiseerde klinische onderzoeken verricht, maar op basis van in-vitro-onderzoek, celkweekonderzoek en dierstudies kan een verantwoorde keuze worden gemaakt voor antibiotische behandeling van patiënten met een Legionella-infectie. Hoewel erytromycine eventueel gecombineerd met rifampicine nog wel wordt aanbevolen is er onvoldoende wetenschappelijk bewijs dat de keuze voor dit middel als eerste therapie juist zou zijn. De beste keus voor ernstig zieke patiënten is behandeling met een chinolon (het meest onderzocht zijn ciprofloxacine en levofloxacine), eventueel gecombineerd met een nieuwer macrolide (met name azitromycine). Het gebruik van de nieuwere macroliden bij ernstig zieke patiënten wordt beperkt door het feit dat van deze middelen nog geen intraveneuze formulering beschikbaar is. Ned Tijdschr Geneeskd 2005;149:452-7 In 1976 werd voor het eerst duidelijk dat de Legionella-bacterie een ernstig ziektebeeld kan veroorzaken: 1 onder Amerikaanse oorlogsveteranen in Philadelphia ontstond een epidemie van pneumonie door Legionella pneumophila, een intracellulair groeiend micro-organisme, de verwekker van de zogenaamde veteranenziekte. Van de 48 verschillende Legionella-species zijn nu meer dan 70 serotypen bekend, waarvan de helft pathogeen is bij de mens. Van de Legionellainfecties bij de mens wordt 80% veroorzaakt door L. pneumophila; serotype 1 is de meest voorkomende verwekker, maar ook de serotypen 4 en 6 worden wel aangetoond. De 3 veelgebruikte, commercieel verkrijgbare urinesneltests zijn gevalideerd voor het aantonen van L. pneumophila serotype 1. 2 Wereldwijd wordt 2-10% van de buiten het ziekenhuis ontstane pneumonieën (niet-nosocomiale pneumonie; community-acquired pneumonia ) veroorzaakt door L. pneumophila. 3 Uit meldingsgegevens van de Inspectie voor de Gezondheidszorg blijkt dat de incidentie in Nederland 0,91 per inwoners was in Van deze groep patiënten overleed 12,5% aan de Legionella-pneumonie. 4 Het klinische beeld van een Legionella-pneumonie onderscheidt zich niet van dat van niet-nosocomiale pneumonie door andere verwekkers. 3 Het enige verschil is wellicht het epidemische Universitair Medisch Centrum Groningen, Postbus , 9700 RB Groningen. Afd. Interne Geneeskunde: hr.dr.p.a.m.de Vries, internist. Afd. Interne Geneeskunde, Intensive Care Beademing: hr.dr.t.s.van der Werf, longarts-intensivist; hr.dr.ing.j.g.zijlstra, internist-intensivist. Afd. Medische Microbiologie: hr.dr.w.l.manson, arts-microbioloog. Correspondentieadres: hr.dr.t.s.van der Werf (t.s.van.der.werf@int.azg.nl). karakter dat het ziektebeeld kan hebben; 5 maar ook andere luchtwegpathogenen, zoals het severe acute respiratory syndrome -Coronavirus (SARS-CoV), kunnen epidemieën veroorzaken. 6 Snel beginnen met adequate antimicrobiële therapie leek in een retrospectief Australisch onderzoek samen te gaan met verbeterde overlevingskansen voor de patiënten. 7 Ook bij de uitbraak van legionellose in Bovenkarspel in 1999 werd duidelijk dat een snel begonnen adequate antimicrobiële therapie een onafhankelijke voorspellende variabele was voor een gunstiger beloop. Er waren destijds 141 patiënten met een ernstige Legionella-pneumonie; van de 85 patiënten die binnen 24 h met een adequaat antimicrobieel middel behandeld werden, moest 22% op een intensivecareafdeling behandeld worden, tegenover 46% van de 56 patiënten die pas na 24 h adequate antimicrobiële therapie kregen (p = 0,005). 5 Recente Legionella-epidemieën hebben de aandacht opnieuw gericht op de noodzaak om diagnostiek naar de verwekker in te zetten. 6 De eerste empirische antibioticakeuze is van vitaal belang voor de overlevingskans van patiënten met een ernstig verlopende, niet-nosocomiale pneumonie, en bij de empirische therapie dient altijd L. pneumophila gedekt te worden In dit artikel bespreken wij de achtergronden op basis waarvan een rationele antibioticakeuze bij vermoede of bewezen Legionella-pneumonie kan worden gemaakt. 452 Ned Tijdschr Geneeskd februari;149(9)

2 oudere gegevens over antimicrobiële behandeling van de legionella-infectie Uit een retrospectieve analyse van de Legionella-epidemie bij veteranen in Philadelphia bleek dat de sterfte in de patiëntengroep die onder meer behandeld was met tetracyclinen of erytromycine lager was dan in de groep die uitsluitend met β-lactamantibiotica was behandeld: circa 10% versus circa 30%. 1 Erytromycine werd mede op grond van deze gegevens de standaardbehandeling voor Legionella-infecties. Erytromycine is effectief bij 90-99% van de patiënten met een lichte vorm van niet-nosocomiale pneumonie door Legionella. Er zijn echter aanwijzingen dat de effectiviteit van erytromycine bij een nosocomiale pneumonie en bij immuungecompromitteerde patiënten veel geringer is. In deze groepen worden sterftecijfers tot 50% gevonden en daarnaast worden er recidieven beschreven Ook de tolerantie voor erytromycine en de veiligheid van dit middel vormen soms een probleem. Intraveneuze toediening leidt vaak tot flebitis. Indien er geen centraalveneuze katheter is aangebracht wordt wel getracht flebitis te vermijden door een groter infuusvolume te geven, wat weer kan leiden tot overvulling. De orale toediening geeft vaak gastro-intestinale klachten. Tenslotte zijn er van erytromycine diverse interacties met andere medicamenten via cytochroom P3A4 beschreven, die soms leiden tot dodelijke complicaties. De laatste decennia zijn verschillende nieuwe antibiotica beschikbaar gekomen die effectiever en veiliger lijken voor de behandeling van Legionella-infecties, met name de chinolonen en de nieuwere macroliden. 14 In dit overzicht gaan wij in op de vraag of erytromycine nog steeds voldoet als middel van eerste keus, en vergelijken wij de effectiviteit van de nieuwere middelen met die van erytromycine. beoordeling van de effectiviteit van antimicrobiële therapie Het beste bewijs voor effectiviteit en veiligheid van een geneesmiddel voor een bepaalde aandoening wordt verkregen via een prospectief (liefst geblindeerd) gerandomiseerd en gecontroleerd klinisch onderzoek. Dergelijke trials zijn voor anti-legionella-middelen niet uitgevoerd en, gezien het incidentele karakter van Legionella-infecties is het onwaarschijnlijk dat een dergelijk onderzoek ooit zal worden uitgevoerd. Om toch de effectiviteit van verschillende antimicrobiële middelen te kunnen beoordelen, moeten we daarom gebruikmaken van alternatieve onderzoeksmethoden. Allereerst kan de gevoeligheid van Legionella worden beoordeeld met in-vitrostudies. Hiermee kan de minimaal-remmende of minimaal-inhiberende concentratie (MIC) worden gemeten. De MIC geeft informatie over de gevoeligheid van extracellulaire bacteriën, maar bij intracellulaire infecties, zoals bij legionellose, heeft de MIC niet genoeg voorspellende waarde als de geteste middelen onvoldoende in de cel doordringen. Intracellulaire antibiotische activiteit. Om de intracellulaire activiteit van antibiotica beter te kunnen beoordelen, maakt men gebruik van cellijnen die geïncubeerd zijn met L. pneumophila. Een nog dichter bij de klinische werkelijkheid staand model is een dierexperimentele proefopstelling waarbij de luchtwegen van proefdieren via aërosolen worden geïnfecteerd met Legionella. De effectiviteit van antimicrobiële therapie in deze intracellulaire modellen en proefdiermodellen toont een goede correlatie met de effectiviteit van deze middelen bij de behandeling van humane infecties. 15 Tenslotte bestaat de mogelijkheid om de effectiviteit van een antimicrobieel middel te onderzoeken via patiënt-con- Minimaal-inhiberende concentraties (in μg/ml) van een aantal antibiotica voor Legionella pneumophila in de literatuur 1e auteur Baltch 16 Critchley 17 Dubois 18 Edelstein 19 Garcia 20 Gomez-Lus 21 Jonas 22 Smith 23 Stout 24 Takemura 25 macroliden roxitromycine 0,25 azitromycine 0,5 0,25 0,06 0,5 0,25 0,125 claritromycine 0,06 0,015 0,5 0,25 0,032 erytromycine 1,0 0,5 0,5 0,5 0,12 0,5 0,5 1,0 0,5 chinolonen ofloxacine 0,25 0,03 0,03 0,125 trovafloxacine 0,008 0,0018 0,008 moxifloxacine 0,016 0,016 ciprofloxacine 0,03 0,03 0,06 0,015 0,016 levofloxacine 0,125 0,03 0,016 0,016 0,015 0,016 0,03 rifamycinen rifampicine 0,004 0,004 0,001 0,0003 Ned Tijdschr Geneeskd februari;149(9) 453

3 trolestudies en casuïstische bevindingen. De hierboven beschreven methoden hebben een veel zwakkere bewijskracht dan een gerandomiseerde klinische trial. effectiviteit van macroliden In de tabel wordt een aantal in de literatuur gevonden MICwaarden van verschillende macroliden (waaronder erytromycine) en chinolonen en van rifampicine weergegeven voor L. pneumophila De variatie in gevonden MIC-waarden tussen de studies wordt veroorzaakt door verschillen in de gebruikte testmedia, de testmethoden (in-vitro- versus celkweekonderzoek) en de Legionella-serotypering. Ten opzichte van erytromycine hebben de nieuwere macroliden azitromycine en claritromycine een lagere MIC-waarde, zowel in vitro als in celkweekbepalingen Er kan worden geconcludeerd dat Legionella in vitro zeer gevoelig is voor de nieuwere macroliden. In een diermodel met Legionella-infectie werden intracellulaire concentraties van azitromycine in de alveolaire macrofagen gemeten die tot 5 maal zo hoog waren als die van erytromycine. 26 Een vergelijkbaar verschil in penetratie lijkt aanwezig tussen azitromycine en claritromycine, aangezien met een lagere orale dosering van azitromycine al een overleving van 100% wordt bereikt bij experimenteel met Legionella geïnfecteerde proefdieren Azitromycine heeft niet alleen een grotere intrinsieke werkzaamheid, maar penetreert de cellen ook beter dan erytromycine. Onderzoekingen met celkweek bevestigen dat azitromycine het effectiefste macrolide is Azitromycine heeft in deze modellen zelfs een bactericide werking, in tegenstelling tot erytromycine. 15 Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over de effectiviteit van macroliden in de kliniek. In een studie bij patiënten met niet-nosocomiale pneumonie werd azitromycine vergeleken met een combinatie van erytromycine en cefuroxim(axetil). Bij 20 van de 145 patiënten werd Legionella als verwekker aangetoond. In beide groepen was de klinische effectiviteit 91%. 28 In een Spaans onderzoek bij patiënten met niet-nosocomiale pneumonie die niet in het ziekenhuis opgenomen werden, werd een combinatie van claritromycine met cefuroxim vergeleken met claritromycine alleen. Bij 28% van de patiënten werd een verwekker, vaak Legionella, aangetoond; claritromycine 500 mg 2 dd was even effectief als de combinatie met cefuroxim. 29 Op deze 2 studies kan aangemerkt worden dat de effectiviteit van cefuroxim, bijvoorbeeld bij de behandeling van pneumokokkenpneumonie, omstreden is, 30 onder meer omdat de te bereiken plasmaconcentraties betrekkelijk laag zijn. 31 Naast deze studies van groepen van patiënten zijn er nog casuïstische mededelingen waarin succesvolle behandeling met azitromycine of claritromycine wordt beschreven na falen van initiële therapie met erytromycine. 32 Voor een goede vergelijking van de effectiviteit van medicamenten moet men niet alleen op de middelen en de dosering letten, maar ook op de behandelingsduur. Er zijn bijvoorbeeld aanwijzingen dat voor azitromycine een behandelingsduur van 3 dagen te kort is. 33 Samengevat suggereren deze gegevens dat azitromycine en claritromycine effectiever zijn dan erytromycine voor de behandeling van een Legionella-infectie. Een probleem van de nieuwere macroliden is echter het ontbreken van een in Nederland geregistreerde intraveneuze toedieningsvorm, waardoor deze middelen minder goed toepasbaar zijn bij ernstig verlopende pneumonie. effectiviteit van chinolonen Uit de tabel blijkt dat de MIC van chinolonen steeds veel lager is dan die van de macroliden. Deze in het laboratorium bepaalde MIC vertaalt zich niet op eenvoudige wijze in een grotere effectiviteit in de klinische situatie; een betere maat daarvoor is de verhouding tussen farmacodynamiek (farmacologische werking op het aangrijpingspunt) en farmacokinetiek. Laboratoria voor medische microbiologie geven gevoeligheidsuitslagen (gevoelig, intermediair, resistent) niet alleen op basis van de MIC, maar houden ook rekening met plasmaconcentraties die doorgaans worden bereikt als gebruikelijke, niet-toxische, doseringen worden toegepast. Naast de MIC en de farmacokinetiek is ook het werkingsmechanisme van het antimicrobiële product belangrijk. Bij chinolonen speelt, anders dan bij macroliden, een (langer) postantibiotisch effect een rol De hoogte van de piekplasmaconcentratie (C max ) is bij chinolonen daarom belangrijk en C max /MIC is bij de antibiotische behandeling de belangrijkste parameter. Macroliden hebben een tijdsduurafhankelijke antibiotische werking, en de tijd waarin de concentratie boven de MIC ligt is de belangrijkste parameter. Intracellulaire modellen tonen een grotere effectiviteit van chinolonen aan dan van macroliden. Eén onderzoek liet zien dat ciprofloxacine een statistisch significant groter remmend effect op intracellulaire groei had dan azitromycine. 35 In een ander onderzoek werd aangetoond dat levofloxacine een statistisch significant grotere bactericide werking had dan rifampicine en erytromycine. 16 De superioriteit van chinolonen ten opzichte van erytromycine wordt door andere studies bevestigd. Middelen als trovafloxacine en sparfloxacine blijken bij lage dosering een steriliserend effect te hebben, met goede overleving van experimenteel met L. pneumophila geïnfecteerde proefdieren. 36 De respons op deze nieuwere middelen is veel sterker dan die op erytromycine: multipele hoge doseringen van erytromycine resulteren weliswaar in een vergelijkbare initiële respons, maar er treedt geen sterilisatie van de long op. Ook in diermodellen 454 Ned Tijdschr Geneeskd februari;149(9)

4 wordt deze uitkomst gevonden. 37 Het falen van sterilisatie van de long door erytromycine vertaalt zich in de praktijk in recidieven van Legionella-infecties bij immuungecompromitteerde patiënten na beëindiging van de erytromycinebehandeling. 10 Ongecontroleerde studies en studies bij patiënten met een niet-nosocomiale pneumonie laten zien dat chinolonen effectief zijn in de behandeling van een Legionella-pneumonie. 38 De enige vergelijkende klinische studie is een patiëntcontroleonderzoek. 39 In dit onderzoek bij patiënten met een ernstige Legionella-pneumonie werd een betere klinische respons gezien overigens met dezelfde sterfte bij patiënten die chinolonen kregen (91%) dan bij degenen die behandeld werden met erytromycine alleen, of met erytromycine in combinatie met rifampicine (70%). 39 Recent zijn gegevens uit verschillende onderzoeken naar effectiviteit en veiligheid van levofloxacine samengevat; bij de analyse van gegevens van 71 legionellosepatiënten (uit een groep van 75) werd bij slechts 7% therapiefalen gezien. 40 combinatietherapie Combinatiebehandeling wordt vooral gebruikt bij patiënten met onvoldoende respons op monotherapie. Rifampicine wordt wel bij gecompliceerde Legionella-infecties als additionele behandeling gegeven. Experimentele data laten een grote extra- en intracellulaire gevoeligheid voor rifampicine zien. Resistentievorming treedt echter al snel op, en het middel heeft slechts een bacteriostatisch effect. 15 Derhalve wordt rifampicine als monotherapie nooit aanbevolen. In dierexperimentele studies heeft de combinatie van rifampicine en erytromycine een bactericide effect. 41 Rifampicine lijkt weinig toe te voegen aan het effect van chinolonen. 16 In een retrospectieve patiënt-controlestudie werd een gunstiger effect op de sterfte gezien van de combinatie rifampicine-erytromycine dan van erytromycine alleen bij patiënten met een ernstige Legionella-pneumonie. 39 In een andere retrospectieve analyse werd geen beschermend effect van combinatietherapie gevonden, terwijl wel vaak hyperbilirubinemie werd gezien. 42 Verder is rifampicine berucht om zijn interacties met andere medicamenten doordat het inductie geeft van cytochroom P450. Wegens deze bijwerking wordt geadviseerd rifampicine slechts korte tijd te geven (< 5 dagen). 43 Gegevens over de combinatie van chinolonen met macroliden zijn beperkt. Tot nu toe is er slechts één in-vitrostudie; hierin wordt een synergistisch effect van de combinatie van chinolonen met de nieuwere macroliden beschreven, dat niet werd gevonden in combinatie met erytromycine. 44 behandelingsduur Er zijn geen studies waarin men verschillen in behandelingsduur heeft vergeleken. De behandelingsduur dient dan ook op empirische gronden te worden bepaald. Hierbij moet men rekening houden met factoren als de ernst van de pneumonie, de immuunstatus van de patiënt en de initiële respons tijdens behandeling. Een behandelingsduur van 10 dagen lijkt afdoende bij immuuncompetente patiënten met een geringe pneumonie. Bij patiënten met ernstige comorbiditeit of bij immuungecompromitteerde patiënten wordt een behandelingsduur van 3 weken aanbevolen, 43 aangezien bij de laatstgenoemde groep patiënten recidieven en persisterende infecties worden beschreven. conclusie Samenvattend kan men stellen dat zowel in-vitrostudies als dierexperimentele studies aantonen dat chinolonen en de nieuwere macroliden effectiever zijn dan erytromycine in de behandeling van L. pneumophila. Wat betreft de chinolonen worden deze gegevens ondersteund door een patiëntcontrolestudie waarin een betere respons op deze middelen wordt beschreven bij patiënten met een ernstige Legionellainfectie. 39 Er zijn geen gecontroleerde prospectieve studies gepubliceerd die dit verschil in effectiviteit tussen chinolonen en erytromycine kunnen bevestigen. Wat betekenen deze gegevens voor de kliniek? Op basis van de huidige gegevens wordt aanbevolen patiënten met een ernstige Legionella-pneumonie en immuungecompromitteerde patiënten te behandelen met chinolonen, zo nodig in combinatie met azitromycine Bij patiënten met een ernstige pneumonie moet altijd rekening gehouden worden met een Legionella-infectie en daarom dient altijd aan de initiële behandeling een chinolon te worden toegevoegd. Vroeg ingestelde adequate antimicrobiële therapie verbetert de overlevingskans bij deze patiëntengroep Bij patiënten met een lichte vorm van niet-nosocomiale pneumonie door Legionella speelt het verschil in effectiviteit tussen chinolonen en macroliden waarschijnlijk een ondergeschikte rol. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 26 augustus 2004 Literatuur 1 Fraser DW, Tsai TR, Orenstein W, Parkin WE, Beecham HJ, Sharrar RG, et al. Legionnaires disease: description of an epidemic of pneumonia. N Engl J Med 1977;297: Ned Tijdschr Geneeskd februari;149(9) 455

5 2 Yzerman EP, Boer JW den, Lettinga KD, Schellekens J, Dankert J, Peeters M. Sensitivity of three urinary antigen tests associated with clinical severity in a large outbreak of Legionnaires disease in the Netherlands. J Clin Microbiol 2002;40: File TM. Community-acquired pneumonia. Lancet 2003;362: Boer JW den, Friesema IHM, Hooi JD. Gemelde Legionella-pneumonie in Nederland, Ned Tijdschr Geneeskd 2002;146: Lettinga KD, Verbon A, Weverling GJ, Schellekens JF, Boer JW den, Yzerman EP, et al. Legionnaires disease at a Dutch flower show: prognostic factors and impact of therapy. Emerg Infect Dis 2002; 8: Mandell LA, Bartlett JG, Dowell SF, File jr TM, Musher DM, Whitney C. Update of practice guidelines for the management of communityacquired pneumonia in immunocompetent adults. Clin Infect Dis 2003;37: Heath CH, Grove DI, Looke DF. Delay in appropriate therapy of Legionella pneumonia associated with increased mortality. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1996;15: British Thoracic Society Standards of Care Committee. BTS Guidelines for the management of community acquired pneumonia in adults. Thorax 2001;56 Suppl 4:IV Hoepelman IM. Legionella-epidemie in Nederland. Ned Tijdschr Geneeskd 1999;143: Sheldon PA, Tight RR, Renner ED. Fatal Legionnaires disease coincident with initiation of immunosuppressive therapy. Arch Intern Med 1985;145: Meletis J, Arlet G, Dournon E, Pol S, Devergie A, Sportes C, et al. Legionnaires disease after bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 1987;2: Jenkins IR, Gibson J. Cisapride, erythromycin and arrhythmia. Anaesth Intensive Care 1996;24: Cenedella RJ. Beware of combining erythromycin with a statin. J Am Osteopath Assoc 2003;103: Edelstein PH. Antimicrobial chemotherapy for Legionnaires disease: time for a change. Ann Intern Med 1998;129: Edelstein PH. Antimicrobial chemotherapy for legionnaires disease: a review. Clin Infect Dis 1995;21 Suppl 3:S Baltch AL, Smith RP, Franke MA, Michelsen PB. Antibacterial effects of levofloxacin, erythromycin, and rifampin in a human monocyte system against Legionella pneumophila. Antimicrob Agents Chemother 1998;42: Critchley IA, Jones ME, Heinze PD, Hubbard D, Engler HD, Evangelista AT, et al. In vitro activity of levofloxacin against contemporary clinical isolates of Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae and Chlamydia pneumoniae from North America and Europe. Clin Microbiol Infect 2002;8: Dubois J, St-Pierre C. Comparative in vitro activity and post-antibiotic effect of gemifloxacin against Legionella spp. J Antimicrob Chemother 2000;45 Suppl 1: Edelstein PH, Shinzato T, Doyle E, Edelstein MA. In vitro activity of gemifloxacin (SB , LB20304a) against Legionella pneumophila and its pharmacokinetics in guinea pigs with L. pneumophila pneumonia. Antimicrob Agents Chemother 2001;45: Garcia MT, Pelaz C, Gimenez MJ, Aguilar L. In vitro activities of gemifloxacin versus five quinolones and two macrolides against 271 Spanish isolates of Legionella pneumophila: influence of charcoal on susceptibility test results. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44: Gomez-Lus R, Adrian F, del Campo R, Gomez-Lus P, Sanchez S, Garcia C, et al. Comparative in vitro bacteriostatic and bactericidal activity of trovafloxacin, levofloxacin and moxifloxacin against clinical and environmental isolates of Legionella spp. Int J Antimicrob Agents 2001;18: Jonas D, Engels I, Daschner FD, Frank U. The effect of azithromycin on intracellular Legionella pneumophila in the Mono Mac 6 cell line at serum concentrations attainable in vivo. J Antimicrob Chemother 2000;46: Smith RP, Baltch AL, Franke M, Hioe W, Ritz W, Michelsen P. Effect of levofloxacin, erythromycin or rifampicin pretreatment on growth of Legionella pneumophila in human monocytes. J Antimicrob Chemother 1997;40: Stout JE, Arnold B, Yu VL. Activity of azithromycin, clarithromycin, roxithromycin, dirithromycin, quinupristin/dalfopristin and erythromycin against Legionella species by intracellular susceptibility testing in HL-60 cells. J Antimicrob Chemother 1998;41: Takemura H, Yamamoto H, Kunishima H, Ikejima H, Hara T, Kanemitsu K, et al. Evaluation of a human monocytic cell line THP-1 model for assay of the intracellular activities of antimicrobial agents against Legionella pneumophila. J Antimicrob Chemother 2000;46: Stamler DA, Edelstein MA, Edelstein PH. Azithromycin pharmacokinetics and intracellular concentrations in Legionella pneumophilainfected and uninfected guinea pigs and their alveolar macrophages. Antimicrob Agents Chemother 1994;38: Fitzgeorge RB, Lever S, Baskerville A. A comparison of the efficacy of azithromycin and clarithromycin in oral therapy of experimental airborne Legionnaires disease. J Antimicrob Chemother 1993;31 Suppl E: Vergis EN, Indorf A, File jr TM, Phillips J, Bates J, Tan J, et al. Azithromycin vs cefuroxime plus erythromycin for empirical treatment of community-acquired pneumonia in hospitalized patients: a prospective, randomized, multicenter trial. Arch Intern Med 2000;160: Rovira E, Martinez-Moragon E, Belda A, Gonzalvo F, Ripolles F, Pascual JM. Treatment of community-acquired pneumonia in outpatients: randomized study of clarithromycin alone versus clarithromycin and cefuroxime. Respiration 1999;66: Scott LJ, Ormrod D, Goa KL. Cefuroxime axetil: an updated review of its use in the management of bacterial infections. Drugs 2001;61: Ruiz-Carretero P, Merino-Sanjuan M, Nacher A, Casabo VG. Pharmacokinetic models for the saturable absorption of cefuroxime axetil and saturable elimination of cefuroxime. Eur J Pharm Sci 2004;21: Zamar Akhtar U, Yousef S, Khalid al-m, Adolphus OS. Relapsing life threatening community acquired pneumonia due to rare Legionella species responsive to ceftriaxone and aztreonam. Afr J Med Med Sci 1998;27: Matute AJ, Schurink CA, Hoepelman IM. Is a 5 day course of azithromycin enough for infections caused by Legionella pneumophila? J Antimicrob Chemother 2000;45: Smith RP, Baltch AL, Michelsen PB, Ritz WJ, Alteri R. Use of the microbial growth curve in postantibiotic effect studies of Legionella pneumophila. Antimicrob Agents Chemother 2003;47: Jung R, Danziger LH, Pendland SL. Intracellular activity of ABT-773 and other antimicrobial agents against Legionella pneumophila. J Antimicrob Chemother 2002;49: Edelstein PH, Edelstein MA, Ren J, Polzer R, Gladue RP. Activity of trovafloxacin (CP-99,219) against Legionella isolates: in vitro activity, intracellular accumulation and killing in macrophages, and pharmacokinetics and treatment of guinea pigs with L. pneumophila pneumonia. Antimicrob Agents Chemother 1996;40: Dournon E, Rajagopalan P, Vilde JL, Pocidalo JJ. Efficacy of pefloxacin in comparison with erythromycin in the treatment of experimental guinea pig legionellosis. J Antimicrob Chemother 1986;17 Suppl B: File jr TM, Segreti J, Dunbar L, Player R, Kohler R, Williams RR, et al. A multicenter, randomized study comparing the efficacy and safety of intravenous and/or oral levofloxacin versus ceftriaxone and/or cefuroxime axetil in treatment of adults with community-acquired pneumonia. Antimicrob Agents Chemother 1997;41: Dournon E, Mayaud C, Wolff M, Schlemmer B, Samuel D, Sollet JP, et al. Comparison of the activity of three antibiotic regimens in severe Legionnaires disease. J Antimicrob Chemother 1990;26 Suppl B: Ned Tijdschr Geneeskd februari;149(9)

6 40 Yu VL, Greenberg RN, Zadeikis N, Stout JE, Khashab MM, Olson WH, et al. Levofloxacin efficacy in the treatment of community-acquired legionellosis. Chest 2004;125: Edelstein PH, Calarco K, Yasui VK. Antimicrobial therapy of experimentally induced Legionnaires disease in guinea pigs. Am Rev Respir Dis 1984;130: Hubbard RB, Mathur RM, MacFarlane JT. Severe community-acquired legionella pneumonia. Q J Med 1993;86: Roig J, Rello J. Legionnaires disease: a rational approach to therapy. J Antimicrob Chemother 2003;51: Martin SJ, Pendland SL, Chen C, Schreckenberger P, Danziger LH. In vitro synergy testing of macrolide-quinolone combinations against 41 clinical isolates of Legionella. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40: Morley JN, Smith LC, Baltch AL, Smith RP. Recurrent infection due to Legionella pneumophila in a patient with AIDS. Clin Infect Dis 1994;19: Schindel C, Siepmann U, Han S, Ullmann AJ, Mayer E, Fischer T, et al. Persistent Legionella infection in a patient after bone marrow transplantation. J Clin Microbiol 2000;38: Dedicoat M, Venkatesan P. The treatment of Legionnaires disease. J Antimicrob Chemother 1999;43: Gacouin A, le Tulzo Y, Lavoue S, Camus C, Hoff J, Bassen R, et al. Severe pneumonia due to Legionella pneumophila: prognostic factors, impact of delayed appropriate antimicrobial therapy. Intensive Care Med 2002;28: Abstract Choice of antimicrobial therapy for Legionnella infection Legionella pneumophila is an intracellularly-growing microorganism and the causative agent of Legionnaires disease; this disease owes its name to the epidemic among American war veterans in Philadelphia in The analysis of the epidemic in Philadelphia revealed retrospectively that unlike β-lactam antibiotica, erythromycin and tetracyclines provided protection against an unfavourable outcome. Despite the absence of prospective, blinded, randomised clinical trials, a well-founded choice for the antibiotic treatment of patients with a Legionella infection can be made using the evidence from in-vitro and cell culture studies, as well as studies in animal models. Although erythromycin, either or not in combination with rifampicin, is still recommended, there is not enough scientific evidence to support this as a first choice drug treatment. The available evidence suggests that quinolones (the most researched are ciprofloxacin and levofloxacin) are the treatment of choice in the case of severe Legionella pneumonia. Newer macrolides (especially azithromycin) have been shown to have some additional beneficial effect. However, the lack of an intravenous formulation limits the use of newer macrolides in severely ill patients. Ned Tijdschr Geneeskd 2005;149:452-7 Ned Tijdschr Geneeskd februari;149(9) 457