Intraveneuze Hypnotica. J. Van Hemelrijck

Transcriptie

1 Intraveneuze Hypnotica J. Van Hemelrijck

2 Werkingsmechanisme: de GABA A receptor Pentamere ion-gate receptor Gamma-amino-butyric acid: inhibitorisch systeem Chloride-conductantie stijgt Hyperpolarisatie GABA werking wordt gefaciliteerd door barbituraten, propofol, etomidate, benzodiazepines Specifieke bindingsplaats Bijkomende biochemische mechanismen mogelijk

3 Werkingsmechanisme: de NMDA-receptor Een van de receptors voor L-glutamaat, excitatorisch AA Ligand-gated ion channels voor Na en vooral Ca influx Binding site voor glycine, Mg, Site voor phencyclidine en ketamine in kanaal: block Voltage dependent opening: Mg-block moet door gedeeltelijke depolarisatie opgeheven zijn voor glutamate leidt tot depolarisatie

4 Barbituraten THIOPENTAL (thio-barbituraten) L-isomeer is tweemaal meer potent METHOHEXITAL (methyl-oxy-barbituraten) 2 alpha- en 2 beta-isomeren Beta-isomeren meest potent doch te veel motor-excitatie

5 Barbituraten Werkingsmechanisme GABA A receptor:potentiatie van GABA werking en activatie van receptor Natrium-zouten: oplossen in NaCl of H 2 O Thiopental 2.5%: alcalisch (ph>10): cave paraveneuze of intra-arteriële injectie Methohexital 1%: kan ook i.m. Beperkt mengbaar: kristalisatie - neerslag

6 Barbituraten: farmacokinetiek Proteïne-binding (%) THIOPENTAL 85 METHOHEXITAL 85 t max (min) K e0 (min -1 ) V SS (L/kg) Cl e (ml/kg/min) t 1/2β (uur) 12 4 Hep. Extraction ratio (%) EC (µg/ml) (met opiaten)

7 Barbituraten: farmacokinetiek Na bolus toediening: redistributie bepaalt werkingsduur, metabolisme speelt geringe rol 85% proteïne-binding: hogere vrij fractie bij hypoalbuminemie Thiopental in hoge dosis: zero-order kinetiek mogelijk: eliminatie wordt onafhankelijk van concentratie wanneer de Km (Michaelis-Menten constante) wordt overschreden, nl. 50 µg/ml

8 Barbituraten: farmacokinetiek

9 Barbituraten: metabolisatie Thiopental: in lever hydroxy-thiopental en carboxylzuur-derivaat desulfiratie indien hoge concentraties: pentobarbital Methohexital: in lever hogere hepatische ER: meer afhankelijk van veranderingen in leverbloedflow Niet-actieve hydroxyl-derivaten

10 Barbituraten: centraal zenuwstelsel Dosis-dependente daling van cerebraal metabolisme (CMR) en bloedflow (CBF) tot functie van neuronen stopt (-55% t.o.v. baseline). Daling van intracranieel bloedvolume (CBV) waardoor eventueel daling van intracraniële druk (ICP). Beta activatie van EEG aan lage concentraties, daarna progressieve vertraging tot burst suppression en uiteindelijk isolelektrisch EEG. Thiopental: sterk anticonvulsief effect. Methohexital: frequent myocloniën, proconvulsief.

11 Barbituraten: EEG

12 Thiopental: neuroprotectie Indien in hoge dosis, preventief toegediend: neuroprotectie in geval van regionale ischemie. Duidelijk bij proefdieren. Bij patiënten? (Nüssmeyer studie) Mechanisme: Verlagen metabolisme en dus energie- en zuurstof-behoeften? Inverse steal (Robin Hood-effect)? Free-radical scavenger?

13 Barbituraten: cardiocirculatoire effecten Venodilatatie. Gedaalde myocardcontractiliteit vooral bij hogere dosis. Reflextachycardie (meer met methohexital). Bloeddrukdaling. Tamelijk goed bewaarde cardiac index bij gezonde patiënten. Meer uitgesproken effecten bij oudere patiënten en bij hypovolemie.

14 Barbituraten: respiratoire effecten Dosis-dependente onderdrukking van ademhalingscontrole. Verminderde CO 2 - en hypoxische ademhalingsaandrijving. Vermindere luchtweg-bescherming doch gemakkelijk laryngeale reflexen bij manipulatie luchtweg. Verminderde mucociliaire clearance. Histamine-vrijzetting kan belangrijk zijn.

15 Barbituraten: respiratoire effecten

16 Barbituraten: klinisch gebruik Absoluut gecontraïndiceerd bij porphyria Inductie: Thiopental Volwassene ASA 1-2: 3-5 mg/kg Oud/ASA 3-5: % lager Kinderen: 5-6 mg/kg Baby s: 6-8 mg/kg Methohexital 1.5 mg/kg = 4 mg/kg thiopental

17 Barbituraten: klinisch gebruik Onderhoud: Thiopental ongeschikt voor onderhoud narcose (2-4 mg/kg/uur of µg/ml) doch infuustherapie mogelijk voor status epilepticus slecht behandelbare ICP: 3-5 mg/kg/uur of µg /ml hersenprotectie (isoelektrisch EEG: µg/ml) Methohexital narcose: µg/kg/min of 3-5 µg/ml

18 Propofol 2,6-di-isopropyl-fenol Alkyl-fenol Niet oplosbaar in water 1% of 2% propofol in emulsie: 10% soyaolie 2.25% glycerol 1.2% eierfosfatide EDTA (DIPRIVAN)

19 Propofol Pijnlijk bij injectie, afhankelijk van formulering Cave surinfectie Alternatieve formuleringen 5% olie: Ampofol Medium chain triglyceriden Cyclodextrine formuleringen (inclusie partikels) Natrium metabisulfiet ipv EDTA Wateroplosbare prodrug: phosphoro-o-methyl-2,6- diisopropylphenol (Aquavan): tragere onset, minder pijn Metabolisatie: inactieve, wateroplosbare sulfaat- en glucoronzuur metabolieten

20 Propofol: farmacokinetiek (volwassenen) Plasma albumine binding: 98% Vele studies: uiteenlopende resultaten V ss : 2 4 l/kg Cle: ml/kg/min (hoog) T 1/2α : 1-8 min T 1/2β : min T 1/2γ : uur, afhankelijk van sample tijd: traag perifeer compartiment met grote opnamecapaciteit waaruit propofol heel traag terugkomt en daardoor slechts weinig bijdraagt tot concentratie in centraal compartiment.

21 Propofol: farmacokinetiek Ouderen: kleiner centraal distributievolume en lagere clearance: lagere dosis. Kinderen: groter centraal distributievolume en hogere clearance: meer nodig voor inductie en onderhoud. Relatief weinig invloed van obesitas en lever- en nierfunctie.

22 Propofol: farmacokinetiek

23 Propofol: centraal zenuwstelsel Sedatie tot slaap. Anti-emetisch, euforiserend, Myocloniën, opisthotonus (kinderen < 1 jaar: contraind.). EEG: dosis-afhankelijke veranderingen zoals barbituraten. Vermindering van CMR en CBF. Daling CBV en eventueel ICP. Autoregulatie en CO 2 gevoeligheid van CBF blijven bewaard. Cave te sterke daling CPP door bloeddruk daling. Cave te sterke daling CBF in combinatie met hyperventilatie. Onvoldoende evidentie voor neuroprotectie ondanks anti-oxidant.

24 Propofol: circulatoire effecten Daling bloeddruk vermindering afterload (PVR) vermindering preload vermindering contractiliteit vermindering sympathische tonus Resetting baroreflex: geen tachycardie Daling myocardzuurtofverbruik en coronaire bloedflow

25 Propofol infusion syndrome Zeldzame gevallen van lactaat acidose, eventueel rhabdomyolyse, zelfs fataal hartfalen door langdurige toediening van een hogere dosis propofol eerst beschreven bij kinderen met respiratoire infectie op IC en later ook bij volwassenen tijdens anesthesie: toenemende lactaat acidose Interferentie met mitochondriale O2 transport-keten (?) en daardoor anaëroob metabolisme

26 Propofol: respiratoire effecten Dosis-dependente onderdrukking van ademhalingscontrole. Verminderde CO 2 - en hypoxische ademhalingsaandrijving. Dus: best zuurstofsupplementen bij sedatie. Geen onderdrukking van hypoxische pulmonaire vasoconstrictie. Verminderde laryngeale reflexen: larynxmasker. Bronchodilatatie doch in mindere mate dan bij volatiele anesthetica.

27 Propofol: klinisch gebruik Inductie anesthesie: Volwassenen: mg/kg. Pediatrie: 3 4 mg/kg. Onderhoud anesthesie: Volwassenen: µg/kg/min Pediatrie: % hoger. Sedatie: µg/kg/min. Target Controlled Infusion systemen. Individuele titratie is zeer belangrijk gezien de grote farmacodynamische variabiliteit. Cave langdurig hoge dosis (zeker bij kinderen): hyperlipidemie en P.I.S.

28 Propofol: therapeutische concentraties

29 Etomidate Imidazole (+)-isomeer is actief Wateroplosbaar in zure ph, lipofiel in fysiologische ph 0.2% in 35% propylene glycol in water, ph 5.6, 4600 mosm/l Pijn bij inspuiten/ soms thromboflebitis In Lipofundin: Etomidate Lipuro (125 mg/ml in ethanol)

30 Etomidate: farmacokinetiek Plasma albumine binding: 93.7% t max : 1 min V SS : l/kg Cle: ml/kg/min T 1/2α : 28.7 min T 1/2β : uur Hep ER: Therapeutisch venster narcose: ng/ml

31 Etomidate: farmacokinetiek

32 Etomidate: centraal zenuwstelsel Neocortex en formatio reticularis inhibitie. Myocloniën: desinhibitie van subcorticale structuren: controle van de neocortex over extrapyramidale systeem valt weg. EEG effect als barbituraten. Versterking amplitudo somatosensorisch geëvoceerde potentialen. Epileptogeen? Myocloniën zijn geen epilepsie. Geen E activiteit bij niet-epileptische patiënten. Epilepsie patiënten: tegenstrijdige studies, doch etomidate niet gecontra-indiceerd.

33 Etomidate: centraal zenuwstelsel Vermindering CMR Vermindering CBF Vermindering ICP Bewaarde CPP Niet neuroprotectief, waarschijnlijk in tegendeel: toename ischemische parameters in ischemische gebieden (microdialyse).

34 Etomidate: cardiovasculaire en respiratoire effecten Weinig invloed op hemodynamische variabelen Geringe perifere vasodilatatie Geen onderdrukking myocardcontractiliteit Cave tachycardie en hypertensie bij stimulatie Weinig respiratoire depressie Apnoe na inductie: 12-30%

35 Etomidate: nevenwerkingen Pijn en tromboflebitis (Propyleen glycol). Myocloniën. Emetogeen: 30-40% in sommige studies. Blokkering van de cortisol-synthese (11-betahydroxylase of CYP11B1)

36 Etomidate en corticoïden-synthese Ledingham 1983: verhoogde mortaliteit bij ICU patiënten met etomidate sedatie; oorzaak: laag cortisol Inductie dosis: effect voor een aantal uur: klinisch belang?

37 Etomidate: cortisol inhibitie

38 Etomidate: voordelen Hemodynamische stabiliteit. Geringe respiratoire effecten. Lage incidentie van anafylactoide reacties en weinig histamine vrijzetting. Geen teratogene effecten bij proefdieren of patiënten.

39 Etomidate: klinisch gebruik Inductie van de anesthesie: mg/kg Slechte ventrikelfunctie Indien voorkomen bloeddrukdaling primordiaal Polyallergische patiënten Asthma, obstructief longlijden Cave tachycardie en hypertensie bij stimulatie: voldoende opiaten. Infuus: uitzonderlijk gezien effect op cortisolsynthese Therapeutisch venster narcose: ng/ml 100 µg/kg/min voor 10 min gevolgd door µg/kg/min

40 Toekomst Methoxycarbonyl etomidate: gewijzigde pyrrolring geringe invloed op 11 beta-hydroxylase en dus cortisol synthese fase 1 onderzoek (vrijwilligers)

41 Benzodiazepines

42 Midazolam

43 Benzodiazepines: metabolisme

44 Benzodiazepines: farmacokinetiek t 1/2α (min) t 1/2β (h) Cl e (ml/min/kg) V ss (l/kg) midazolam diazepam lorazepam flumazenil <

45 Benzodiazepines: farmacokinetiek

46 Benzodiazepines: klinische effecten Lage dosis 20% receptor occupantie >60%receptor occupantie Hoge dosis Anxiolyse Anticonvulsief Lichte sedatie Verminderde aandacht Amnesie Intense sedatie Spierontspanning Slaap

47 Benzodiazepines: centraal zenuwstelsel Vermindering CMR en CBF doch met plateau (max. -25% -40%). Daling ICP. EEG: beta activiteit neemt toe. Sterk anticonvulsief effect.

48 Benzodiazepines:cardiocirculatoir effect Relatief geringe bloeddrukdaling: iets meer uitgesproken met midazolam. Lichte daling van perifere vasculaire weerstand. Relatief goed bewaarde homeostatische reflex mechanismen. Myocardfunctie blijft bewaard. Vermindering vullingsdrukken (preload). Meer uitgesproken effecten (supra-additief) op bloeddruk in combinatie met opiaten: verminderde sympathische tonus.

49 Benzodiazepines:cardiocirculatoir effect

50 Benzodiazepines: respiratoire effecten Dosis-depentdente depressie van ventilatie: CO 2 response curve afgevlakt Apnea na inductie-dosis is frequenter na midazolam dan na diazepam. Synergisme voor respiratoire depressie met opiaten en andere hypnotica.

51 Benzodiazepines: klinisch gebruik

52 Benzodiazepines: klinisch gebruik Gezien brede werking vooral als adjuvantia gebruikt: Premedicatie: anxiolyse, sedatie, amnesie. Vb. midazolam mg/kg p.o. Potentiatie hypnotisch effect andere medicatie. Anti-epileptica: midazolam en diazepam Uitzonderlijk voor inductie: Lorazepam: piekeffect te traag Diazepam: mg/kg i.v. Midazolam: mg/kg i.v. Target concentratie: ng/ml Onderhoud: midazolam: µg/kg/min (C pl > 50 ng/ml)

53 Benzodiazepines: midazolam premedicatie

54 Toekomst remimazolam gewijzigde midazolam met ester binding en zonder actieve metabolieten snelle en korte werking (als remifentanil), kort context sensitive half-life onafhankelijk van de infuusduur waarschijnlijk veel handiger om infuus-sedatie en narcose te geven Fase 1 onderzoek (vrijwilligers)

55 Ketamine Fencyclidine derivaat S(+)- en R(-) isomeer S(+) isomeer is 3 maal potenter en biotransformatie is 20% sneller. Ketalar = racemisch mengsel Ketanest = S-ketamine pka = 7.5 Wateroplosbaar: ph

56 Ketamine: concentratie-response curve

57 Ketamine: farmacokinetiek (racemisch) Norketamine: 1/5 activiteit Plasma proteïne binding: 12-48% t max : 1 min i.v., 5 min i.m. V SS : 3 l/kg Cle: ml/kg/min T 1/2α : min T 1/2β : uur Hep ER: 0.9 Therapeutisch venster narcose: µg/ml voor hypnotisch effect en 0.2 µg/ml voor analgetisch effect. I.M: bioavailability: 93% (p.o. slechts 17%)

58 Ketamine: centraal zenuwstelsel NMDA-receptor blocker. Dissociatieve anesthesie: katalepsie, dissociatie van omgeving en diepe analgesie. Fonatie, oogbewegingen, bewegen mogelijk. Dromen en hallucinaties. Stijging CMR, maar vooral CBF. Verhoging ICP i.g.v. intracraniële pathologie. Deze ongewenste effecten kunnen worden opgevangen door coadministratie van andere hypnotica/benzodiazepines. NMDA receptor blocker: interferentie met neuro-excitatorische celbeschading in aanwezigheid van ischemie: neuroprotectief effect mogelijk.

59 Ketamine: cardiocirculatoire effecten Centrale sympathische activatie. Stijging heart rate en bloeddruk. Vasoconstrictie. Directe effecten kunnen echter duidelijk worden bij uitputting sympathische reserves. Vasodilatatie. Myocarddepressie.

60 Ketamine: respiratoire effecten Minimale respiratoire depressie. Bewaren functie ademhalingsspieren en luchtweg. Bewaren larynxprotectie doch cave aspiratie. Bronchodilatatie door direct effect op gladde spiercel en door sympathische activatie. Toename salivatie en secretie: anticholinergicum aangewezen.

61 Ketamine: klinisch gebruik Inductie: 1-2 mg/kg i.v. of 4 8 mg/kg i.m. Onderhoud: µg/kg/min afhankelijk van indicatie en andere medicatie. Als analgeticum: µg/kg/min. Chirurgie bij catastrofes Chirurgie bij bronchospasme. Korte diagnostische ingrepen en wondverzorgingen (vb. brandwonden). Intramusculaire inductie (kinderen). Verlossingen (sectio en instrumentele verlossing). Veilig bij vermoeden maligne hyperthermie en porfyria.