Antibiotische profylaxe bij kinderen na een doorgemaakte urineweginfectie

Transcriptie

1 artikelen Antibiotische profylaxe bij kinderen na een doorgemaakte urineweginfectie Zin of onzin? T.W.H. Flinsenberg, R.K. Jellema, A.C. Engelberts, P.P.R. Rosias, J.W. Heynens Samenvatting Een urineweginfectie bij kinderen al dan niet met vesico-ureterale reflux (VUR) is een veelvoorkomende aandoening bij kinderen. Hoewel antibiotische profylaxe bij deze kinderen algemeen aanvaard is, bestaat er geen overtuigend bewijs voor een beschermend effect. Recente studies trekken het nut van antibiotische profylaxe ter preventie van recidiverende urineweginfecties (UWI) bij kinderen met VUR in twijfel. Ondanks de heterogene methodologie in de literatuur wijzen de meeste resultaten op een gebrek aan beschermend effect van profylaxe bij deze kinderen. Daarnaast is er geen invloed op het voorkomen van nierschade op lange termijn. Kinderen met profylaxe lopen een vergroot risico om recidiverende UWI te ontwikkelen met multiresistente bacteriën. Inleiding Het wel of niet voorschrijven van antibiotische profylaxe bij kinderen met een doorgemaakte urineweginfectie al dan niet met vesico-ureterale reflux (VUR) is een dilemma waarmee iedere kinderarts regelmatig geconfronteerd wordt. De laatste jaren staat de effectiviteit van continue antibiotische profylaxe bij kinderen met VUR ter discussie. VUR wordt gedefinieerd als retrograde flow van urine van de blaas naar de ureter en/of nierbekken. 1-3 Deze diagnose kan worden gesteld door middel van een mictiecystogram (MCG), een invasief en kindonvriendelijk onderzoek. VUR wordt geclassificeerd als graad I t/m V (International Reflux Study Committee, 1981). De incidentie van VUR in de algemene populatie bedraagt 1-2%. Bij kinderen met een urineweginfectie (UWI) ligt dit tussen de 20 en 40%. 1 Bij laaggradige VUR is er een hoge kans op spontane remissie. De ratio voor antibiotische profylaxe bij kinderen met VUR is gebaseerd op de hypothese dat VUR het risico op recidiverende UWI en pyelonefritis vergroot, waardoor op latere leeftijd problemen zoals proteïnurie, hypertensie, eclampsie en nefropathie kunnen ontstaan. 4 Deze theorie berust op onderzoek verricht in de jaren zestig en zeventig, waarbij een relatie wordt beschreven tussen VUR en nierschade (verlittekening), vanaf dan geduid als refluxnefropathie. 5-7 In deze periode is het gebruik van antibiotische profylaxe bij kinderen met VUR wereldwijd ingevoerd. Dit beleid wordt tegenwoordig nog steeds beschouwd als de standaard. De richtlijn uit 1999 van de American Academy of Pediatrics stelt duidelijk dat elk kind met door middel van MCG aangetoonde VUR, antibiotische profylaxe dient te krijgen. 8 Een officiële Nederlandse richtlijn hierover is in de maak. 9 Volgens de Britse richtlijn uit 2007 van het National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) moet profylaxe bij kinderen met recidiverende UWI worden overwogen. Er worden geen duidelijke aanbevelingen gedaan voor kinderen met VUR. 10 Sindsdien is een aantal studies gedaan naar het effect van antibiotische profylaxe, waarvan slechts één placebogecontroleerd was. 2,11-17 Opvallend is wel dat sinds de invoering van profylaxe het aantal gevallen van eindstadium nierfalen niet is afgenomen. 18 In 1997 verscheen de eerste studie die profylaxe vergelijkt met het niet geven van medicatie. 11 Deze studie liet zien dat profylaxe het risico op nierschade bij VUR wellicht niet reduceert en derhalve mogelijk ten onrechte wordt gegeven. Deze resultaten gaven aanleiding tot meer studies. 2,12-16 In dit artikel pogen wij een overzicht te geven van deze studies en proberen wij antwoord te geven op de vraag of het zinvol is om kinderen na een doorgemaakte UWI en met aangetoonde VUR langdurig antibiotische profylaxe te geven om recidiverende UWI en/of nierschade op lange termijn te voorkomen. Tijdschr Kindergeneeskd nr 4 143

2 Methode Zoekopdracht en selectie Er werd gezocht in Medline, Embase, PubMed en de Cochrane Library met de zoektermen vesicoureteral reflux [mesh] and antibiotic prophylaxis [mesh] met limits; clinical trial, meta-analysis, practice guideline, randomized controlled trial, review, English en all child: 0-18 years. Van alle gevonden studies werd het abstract bekeken. Indien profylaxe werd vergeleken met een controlegroep, werd het artikel opgevraagd. Artikelen die profylaxe met chirurgische therapie vergeleken, werden geëxcludeerd. Vervolgens werden relevante referenties in de opgevraagde artikelen bekeken en eventueel opgevraagd. De geïncludeerde artikelen werden door twee referenten (T.W.H. Flinsenberg en R.K. Jellema) beoordeeld en op evidence level geclassificeerd (tabel 1). 19 Discrepanties werden besproken met een derde reviewer (J.W. Heynens). Acht randomised controlled trials en één retrospectieve studie werden in deze review opgenomen. 2,11-17 Tevens werden vijf studies geïncludeerd die stoppen van antibiotische profylaxe vergeleken met het continueren hiervan Vanwege de grote verschillen wat betreft inclusiecriteria, behandeling, uitkomstmaten en follow-upduur werd besloten alle artikelen te bespreken volgens de meest relevante uitkomstmaten: recidiverende UWI, nierschade en antibiotische. Resultaten Een overzicht van de hieronder gepresenteerde studies kunt u vinden in tabel 1. Tevens zijn in deze tabel de relatieve risico s vermeld zoals berekend door Hoberman en Keren. 25 Recidiverende UWI In de studie van Garin e.a. werd gekeken of antibiotische profylaxe (12 maanden nitrofurantoïne of cotrimoxazol) in staat was recidiverende UWI te voorkomen bij 218 kinderen met een doorgemaakte pyelonefritis (koorts, leukocyturie en bacteriurie). Hiervan had 52% (113/218) VURgraad I, II of III. In de profylaxegroep kreeg 24% (13/55) een recidiverende UWI. In de controlegroep had 22% (13/58) een recidief. Kinderen met milde tot matige VUR (graad I-III) die profylaxe kregen, hadden niet minder recidiverende UWI dan kinderen zonder profylaxe. 14 De studie van Roussey-Kesler e.a. evalueerde of profylaxe (18 maanden cotrimoxazol) in staat was het aantal recidiverende UWI te reduceren bij 225 kinderen met VUR-graad I-III. 2 In de profylaxegroep recidiveerde 17% (18/103) van de patiënten, in de controlegroep 26% (32/ 122). Deze verschillen waren niet significant. Er was geen significant verschil in recidiefkans tussen VUR-graad I, II of III in beide groepen. Echter, bij jongens met VUR-graad III die profylaxe kregen, werd wel een significante reductie van recidiverende UWI gevonden. Pennesi e.a. evalueerden het effect van antibioticaprofylaxe (24 maanden cotrimoxazol) op de incidentie van een recidiverende pyelonefritis en het ontstaan van renale littekens bij 100 kinderen met doorgemaakte pyelonefritis (koorts, leukocyturie en bacteriurie) en VUR-graad II- IV. 15 De kans op recidiverende pyelonefritis binnen twee jaar bedroeg 36% (18/50) in de profylaxegroep en 30% (15/50) in de controlegroep. Ook deze verschillen zijn niet significant. In de studie van Montini e.a. zijn 338 kinderen met een eerste UWI (koorts > 38 8C, leukocyturie en bacteriurie) gevolgd. 17 In de profylaxegroep (cotrimoxazol of amoxicilline-clavulaanzuur) ontwikkelde 7,1% (15/211) een recidiverende UWI. In de groep zonder profylaxe was dit aantal 9,5% (12/127). Dit verschil was niet significant. Ook na correctie voor VUR-gradering werd geen significant verschil waargenomen (9,1% versus 5,3% bij VUR-graad I; 9,1% versus 8,1% bij VUR-graad II; 42,9% versus 23,1% bij VUR-graad III). In de recent gepubliceerde placebogecontroleerde en gerandomiseerde studie van Craig e.a. werden 576 kinderen geïncludeerd met symptomen passend bij UWI en een positieve urinekweek (verkregen door middel van een katheter of suprapubische aspiratie). Van de geïncludeerde kinderen had 42% VUR (van wie 53% VUR-graad III of hoger). Profylaxe (cotrimoxazol gedurende één jaar) verminderde significant de kans op het ontwikkelen van een recidiverende UWI (13% (36/288) in de profylaxegroep versus 19% (55/288) in de placebogroep) met een number needed to treat van 14. Ook de kans op het ontwikkelen van een recidiverende UWI met koorts werd significant gereduceerd door het gebruik van profylaxe. Er was onvoldoende power om significante verschillen in de subgroepen te vinden. Aan de hand van deze studie kan geen uitspraak worden gedaan over het effect bij verschillende graden van VUR. Stoppen van antibiotische profylaxe Er zijn vijf studies die het effect van het stoppen van antibiotische profylaxe evalueren bij kinderen 144 Tijdschr Kindergeneeskd nr 4

3 Tabel 1: Overzicht van studies die het effect van antibiotische profylaxe op het voorkomen van recidiverende UWI hebben bekeken, onderverdeeld volgens VUR-gradering Garin et al. 14 Roussey-Kesler et al. 2 Pennesi et al. 15 Montini et al. 17 Craig et al. 16 evidence level B B B B A2 blindering nee nee nee nee ja aantal patiënten leeftijd 3 mnd-18 jr 1-36 mnd 0-30 mnd 2 mnd-7 jr 0-18 jr inclusiecriteria pyelonefritis koorts: > 38,5 8C leukocyturie: > 10 leukocyten/hpf bacteriurie: >_ 1, CFU/ml (katheter of mid-stream) UWI koorts: niet gedefinieerd leukocyturie: positieve dipstick bacteriurie: >_ 5, CFU/ml (plaszakje of mid-stream) pyelonefritis koorts: > 38,5 8C leukocyturie: niet gedefinieerd bacteriurie: >_ 1, CFU/ml (katheter of mid-stream) UWI koorts: > 38 8C leukocyturie: >_ 25 leukocyten/ml bacteriurie: >_ 1, CFU/ml (plaszakje) UWI symptomen: niet gedefinieerd suprapubische punctie: reincultuur katheter: >_ 1, CFU/ml midstream: >_ 1, CFU/ml follow-up 12 mnd 18 mnd 24 mnd 12 mnd 12 mnd uitkomstmaten recidief UWI nierschade pyelonefritis recidief UWI recidief UWI nierschade pyelonefritis recidief UWI nierschade recidief UWI behandeling cotrimoxazol nitrofurantoïne cotrimoxazol cotrimoxazol cotrimoxazol amoxicilline-clavulaanzuur cotrimoxazol VUR-graad RR (95%-BI)* VUR-graad RR (95%-BI)* VUR-graad RR (95%-BI)* VUR-graad RR (95%-BI)* VUR-graad RR (95%-BI)* geen 0,4 (0,1-1,1) graad I-III 0,7 (0,4-1,1) graad II-IV 1,2 (0,7-2,1) geen 1,1 (0,3-4,6) algemeen 0,61 (0,40-0,93) $ graad I-III 1,1 (0,5-2,1) graad I-III 0,6 (0,3-1,4) geen 0,9 (0,4-1,6) graad I-IV 0,7 (0,4-1,2) onbekend 0,5 (0,2-1,0) * Een relatief risico onder 1,0 geeft een verminderd risico op recidiverende UWI aan in de groep met antibiotische profylaxe (aangepast van Hoberman en Keren 25 ). $ Antibiotische profylaxe reduceerde significant het aantal recidiverende UWI. Tijdschr Kindergeneeskd nr 4 145

4 met VUR Deze studies tonen geen verschil aan in het optreden van een recidiverende UWI, of in nierschade op een dimercaptosuccinic acid (DMSA)-scan, tussen kinderen bij wie de profylaxe gestopt werd en kinderen die verder behandeld werden (follow-upduur 3-4,5 jaar). Refluxnefropathie In de studie van Garin e.a. ontwikkelden 13 van de 218 patiënten (5,9%) parenchymschade, gediagnosticeerd door middel van een DMSA-scan één jaar na het starten van de antibiotische profylaxe. 14 Er was geen significant verschil tussen kinderen met VUR en zonder VUR (6,2% versus 5,7%). Er werd eveneens geen significant verschil in nierschade gerapporteerd tussen kinderen die profylaxe kregen, en kinderen in de controlegroep (9,0% versus 3,4%). 14 Ook Pennesi e.a. keken naar nierschade, gedefinieerd als littekenvorming op een DMSA-scan, twee jaar na start van de profylaxe. 15 Zowel in de profylaxegroep als in de controlegroep waren er geen patiënten met een nieuw ontwikkelde nierschade. Bij 10 van de 33 patiënten met graad IVreflux was de bestaande nierschade na twee jaar toegenomen. Van deze groep kregen zes patiënten een pyelonefritis tijdens de follow-up. Helaas is niet beschreven of deze patiënten wel of geen profylaxe kregen. 15 Montini e.a. laten zien dat er na één jaar geen significant verschil is in toename van nierschade, vastgesteld met een DMSA-scan, tussen de groep zonder en met profylaxe (respectievelijk 1,9% (2/108) en 1,1% (2/187)). 17 Ook Craig e.a. toonden na één jaar geen significant verschil in toename van nierschade gediagnosticeerd door middel van een DMSA-scan (5% (7/71) in de profylaxegroep versus 7% (8/ 83) in de placebogroep). 16 Antibiotica Bij langdurig antibioticagebruik ontstaat een verhoogd risico op vorming en wordt het aantal beschikbare effectieve antibiotica beperkt. Het artikel van Pennesi e.a. beschrijft multiresistente micro-organismen, gekweekt in de urine van kinderen afkomstig uit de profylaxegroep met een recidiverende urineweginfectie. In de controlegroep waren alle verwekkers van een recidiverende UWI gevoelig voor alle geteste antibiotica in het antibiogram. 15 Ook Garin e.a. laten zien dat alle verwekkers van recidiverende pyelonefritiden in de profylaxegroep resistent waren tegen het profylactische antibioticum. 14 Bij 75% (9/ 12) van de kinderen met een recidiverende UWI die profylaxe gebruikten, werd in de studie van Montini e.a. een multiresistente bacterie gevonden. 17 Ten slotte laat ook de studie van Craig e.a. een significant verschillende incidentie zien van resistente bacteriën ten nadele van de profylaxegroep (24% (67/288) versus 13% (25/288)). 16 Discussie Het gebruik van antibiotische profylaxe bij kinderen met VUR staat al enige tijd ter discussie. De gepresenteerde studies laten zien dat er geen bewijs is dat antibiotische profylaxe in staat is recidiverende UWI of nierschade op lange termijn te voorkomen bij kinderen met VUR (tabel 1). 2,11,13-17 Dit wordt onderstreept door de vijf studies die aantonen dat staken van profylaxe niet leidt tot een toename van recidiverende UWI en door de retrospectieve studie van Conway e.a., waarin het aantal recidiverende UWI bij 611 kinderen na een eerste UWI niet significant werd beïnvloed door antibiotische profylaxe. 12 Tevens blijkt dat antibiotische profylaxe multi kan uitlokken Het feit dat de studies methodologisch zo sterk verschillen met betrekking tot inclusiecriteria, onderzoekspopulatie, gebruikte definities en uitkomstmaten bemoeilijkt een eenduidige interpretatie. In dit overzicht werden de methodologisch zwakkere studies van Reddy e.a. 11 en Craig e.a. 13 weggelaten. Echter, er wordt vaak aan deze studies gerefereerd als onderbouwing in diverse richtlijnen. Deze studies laten geen effect zien van het gebruik van antibiotische profylaxe na een doorgemaakte UWI in de preventie van een recidiverende UWI. Beide studies hebben echter een zeer kleine onderzoekspopulatie waardoor een betrouwbare uitspraak over het effect van antibiotische profylaxe niet verwacht mag worden. Om een uitspraak te kunnen doen over het effect van profylaxe versus placebo moeten de onderzoekspopulaties groter zijn. Om een daling van 10% in absoluut risico tussen de beide groepen te zien, uitgaande van een recidiverende UWIfrequentie van 20% in de placebogroep, is een studiepopulatie van ten minste 600 patiënten nodig. 25 De meeste studies hebben derhalve onvoldoende power om een betrouwbare uitspraak te doen over het effect van antibiotische profylaxe op recidiverende UWI. Het is mogelijk dat er inderdaad een beschermend effect bestaat, maar dat de groepen in de meeste studies gewoon te klein waren om dit aan te tonen. Het aantal geïncludeerde kinderen met VUR is in al- 146 Tijdschr Kindergeneeskd nr 4

5 le studies te laag om in deze belangrijke subgroep een effect van profylaxe te bepalen. Alleen de studie van Craig e.a. is geblindeerd en placebogecontroleerd. 16 In alle overige studies werd gekozen voor antibiotische profylaxe versus geen medicatie. Het is denkbaar dat ouders van kinderen met medicatie bij klachten later naar een arts gaan. Ook artsen zouden mogelijkerwijs later kunnen ingrijpen bij klachten van kinderen van wie zij weten dat ze al antibiotica gebruiken. Dit betekent een bias ten nadele van de antibiotische profylaxe. Daarnaast is de compliantie bij langdurig antibioticagebruik in geen van de overige studies beschreven. Het is mogelijk dat de compliantie laag is, hetgeen de resultaten kan vertekenen. De inclusiecriteria van de studies verschillen sterk. Zo varieert de leeftijd voor inclusie van pasgeborene tot 18 jaar oud. Verschillen in leeftijd zijn erg relevant, aangezien VUR vaker voorkomt bij jonge kinderen, en spontane remissie nog kan optreden. Meisjes zijn oververtegenwoordigd in alle studiepopulaties. Het is niet ondenkbaar dat antibiotische profylaxe bij meisjes met VUR een ander effect heeft op het vóórkomen van een recidiverende UWI dan bij jongens. Slechts één studie heeft de invloed van profylaxe en geslacht beoordeeld en laat zien dat jongens met een graad III VUR wél baat hebben bij antibiotische profylaxe. 2 In sommige studies werden patiënten reeds geïncludeerd bij leukocyturie (vastgesteld door middel van (dip)stick dan wel microscopisch bepaald). Andere studies includeren patiënten bij een positieve urinekweek (met verschillend aantal bacteriële kolonievormende eenheden; 10 5 of 10 6 en in een of meer samples) of bij een afwijkende DMSA-scan. Daarenboven zijn er verschillen tussen de artikelen in de definitie van koorts (38,0 8C versus 38,5 8C). Het accuraat vaststellen van een UWI blijft internationaal een punt van discussie. Suprapubische urineaspiratie is de enige bewezen adequate methode. 2 Een urinemonster verkregen via blaaskatheter is een goed alternatief, maar kan met name bij jongens belastend zijn. 10 Toch is in enkele studies gekozen voor een plaszakje, hetgeen de resultaten discutabel maakt. Er werd niet altijd rekening gehouden met de VUR-gradering. Ook werd er geen rekening gehouden met onderliggende oorzaken van VUR, zoals constipatie. In een Cochrane review van Williams e.a. werd in een meta-analyse aangetoond dat antibiotische profylaxe bij patiënten met VUR tot minder recidiverende UWI leidde. 26 De auteurs concluderen echter zelf dat het beschermend effect van de profylaxe sterk wordt vertekend door kwalitatief slechte studies. Geïncludeerde studies van betere kwaliteit lieten immers geen beschermend effect zien. De resultaten van de recente studie van Craig e.a. lijken overtuigend wat betreft het beschermend effect van profylaxe op recidiverende UWI bij kinderen die één of meer UWI hebben doorgemaakt. De studie laat echter geen beschermend effect zien in de groep kinderen mét VUR. De studie had helaas niet voldoende power om een betrouwbare uitspraak te doen over de waarde van profylaxe voor kinderen met VUR. Overigens blijkt uit de studie van Craig e.a. dat er 14 kinderen profylaxe dienen te krijgen om één recidiverende UWI te voorkomen. Met het oog op de relatief zware nadelen (belastende onderzoeken, chronische medicatie en ontwikkeling) moeten we ons afvragen of profylaxe voldoende klinisch voordeel biedt. Kortom, met de huidige data is nog niet goed aan te geven of er subgroepen zijn die baat hebben bij profylactische antibiotica. Om een uitspraak te kunnen doen over de rol van antibiotische profylaxe bij kinderen met VUR is een methodologisch correcte studie met voldoende power nodig. De Randomized Intervention for Children with Vesicoureteral Reflux (RIVUR)-studie is een multicenter, gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde studie met als doel te onderzoeken of dagelijkse antibiotische profylaxe bij kinderen met een gediagnosticeerde UWI (leukocyturie en bacteriurie in een reincultuur met > colony-forming units per ml, collectie door middel van katheter of punctie) superieur is aan placebo in de preventie van recidiverende UWI en nierschade op lange termijn. 4,27,28 Deze studie wordt momenteel uitgevoerd bij kinderen van 2 tot 72 maanden met VUR-graad I-IV na een initiële UWI. Primair zal worden gekeken naar de recidiefkans op een UWI. Secundaire uitkomstmaten zijn: tijd tot recidief, nierschade (gediagnosticeerd door middel van een DMSA-scan), nierfunctie, bezoek aan artsen en bacteriële. Methodologisch lijkt dit onderzoek erg goed opgezet met heldere definities, in- en exclusiecriteria en uitkomstmaten. Conclusie Er lijkt bewijs te zijn dat langdurige antibiotische profylaxe een bescheiden bescherming biedt tegen recidiverende UWI bij kinderen die Tijdschr Kindergeneeskd nr 4 147

6 een of meer UWI hebben doorgemaakt. De bewijsvoering vóór antibiotische profylaxe bij kinderen met VUR is echter niet overtuigend. Gezien de nadelen van profylaxe en het grote aantal kinderen dat behandeld dient te worden om één recidiverende UWI te voorkomen, lijkt het niet aangewezen antibiotische profylaxe voor te schrijven bij kinderen met een eerste UWI en bij kinderen met laaggradige VUR (graad I of II). Patiënten met hooggradige VUR (graad III of meer) dienen vooralsnog wel behandeld te worden, zolang over deze groep geen eenduidige uitspraak gedaan kan worden. Dit beleid komt overeen met de conceptrichtlijn Urineweginfecties van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde. 9 Wij verwachten dat toekomstig onderzoek, zoals de RIVUR-studie, doorslaggevend bewijs zal leveren over de zin of onzin van antibiotische profylaxe bij kinderen met een doorgemaakte urineweginfectie. T.W.H. Flinsenberg en R.K. Jellema hebben een gelijkwaardige bijdrage aan dit artikel geleverd. Auteurs Dhr. drs. T.W.H. Flinsenberg (thans: afdeling Kindergeneeskunde, Wilhelmina Kinderziekenhuis, UM- CU, Utrecht), dhr. drs. R.K. Jellema (thans: afdeling Kindergeneeskunde, MUMC+, Maastricht), mw. dr. A.C. Engelberts, dhr. dr. P.P.R. Rosias, dhr. drs. J.W. Heynens, afdeling Kindergeneeskunde, Orbis Medisch Centrum, Sittard. Correspondentieadres: Drs. J.W. Heynens, Orbis Medisch Centrum, Dr. H. van der Hoffplein 1, 6162 BG Sittard-Geleen, j.heynens@orbisconcern.nl. Literatuur 1 Mori R, Lakhanpaul M, Verrier-Jones K. Diagnosis and management of urinary tract infection in Summary Urine tract infections with or without vesicoureteral reflux (VUR) is a common disease in children. Although antibiotic prophylaxis is internationally accepted as a therapy for these children, there is no evidence supporting a protective effect. Recently published studies doubt the role of antibiotic prophylaxis in prevention of recurrent urine tract infections (UTI) in children with VUR. Although there is strong heterogeneity in methodology of the included studies, most results indicate a lack of protective effect by prophylaxis in these children. Furthermore, antibiotic prophylaxis is not protective in preventing long term renal damage. Children using prophylaxis can develop recurrent UTI caused by multi-resistant bacteria. children: summary of NICE guidance. BMJ. 2007; 335: Roussey-Kesler G, Gadjos V, Idres N, et al. Antibiotic prophylaxis for the prevention of recurrent urinary tract infection in children with low grade vesicoureteral reflux: results from a prospective randomized study. J Urol. 2008;179: Williams G, Fletcher JT, Alexander SI, Craig JC. Vesicoureteral reflux. J Am Soc Nephrol. 2008;19: Chesney RW, Carpenter MA, Moxey-Mims M, et al.; RIVUR Steering Committee. Randomized Intervention for Children With Vesicoureteral Reflux (RIVUR): background commentary of RIVUR investigators. Pediatrics. 2008;122:S Lohr JA, Nunley DH, Howards SS, Ford RF. Prevention of recurrent urinary tract infections in girls. Pediatrics. 1977;59: Rolleston GL, Shannon FT, Utley WL. Relationship of infantile vesicoureteric reflux to renal damage. Br Med J. 1970;1: Smellie JM, Katz G, Grüneberg RN. Controlled trial of prophylactic treatment in childhood urinary-tract infection. Lancet. 1978;2: American Academy of Pediatrics. Committee on Quality Improvement. Subcommittee on Urinary Tract Infection. Practice parameter: the diagnosis, treatment, and evaluation of the initial urinary tract infection in febrile infants and young children. Pediatrics. 1999;103: Conceptrichtlijn Urineweginfecties National Institute for Health and Clinical Excellence. Guideline: Urinary tract infection in children Reddy PP, Evans MT, Hughes PA, et al. Antimicrobial prophylaxis in children with vesico-ureteral reflux: A randomized prospective study of continuous therapy vs intermittent therapy vs surveillance. Pediatrics. 1997;100: Conway PH, Cnaan A, Zaoutis T, et al., Recurrent urinary tract infections in children: risk factors and association with prophylactic antimicrobials. JAMA. 2007;298: Craig JC, Roy LP, Sureshkumar P, et al. Long-term antibiotics to prevent urinary tract infection in children with isolated vesicoureteric reflux: A placebo-controlled randomized trial. J Am Soc Nephrol. 2002;13:3A. 14 Garin EH, Olavarria F, Garcia Nieto V, et al. Clinical significance of primary vesicoureteral reflux and urinary antibiotic prophylaxis after acute pyelonephritis: a multicenter, randomized, controlled study. Pediatrics. 2006;117: Tijdschr Kindergeneeskd nr 4

7 15 Pennesi M, Travan L, Peratoner L, et al.; North East Italy Prophylaxis in VUR Study Group. Is antibiotic prophylaxis in children with vesicoureteral reflux effective in preventing pyelonephritis and renal scars? A randomized, controlled trial. Pediatrics. 2008;121:e Craig JC, Simpson JM, Williams GJ, et al.; PRI- VENT Investigators. Antibiotic prophylaxis and recurrent urinary tract infection in children. N Engl J Med. 2009;361: Montini G, Rigon L, Zucchetta P, et al.; IRIS Group. Prophylaxis after first febrile urinary tract infection in children? A multicenter, randomized, controlled, noninferiority trial. Pediatrics. 2008;122: Craig JC, Irwig LM, Knight JF, Roy LP. Does treatment of vesicoureteric reflux in childhood prevent end-stage renal disease attributable to reflux nephropathy? Pediatrics. 2000;105: CBO. Handleiding voor werkgroepleden, Bijlage A. Levels of evidence. Utrecht: CBO, Al-Sayyad AJ, Pike JG, Leonard MP. Can prophylactic antibiotics safely be discontinued in children with vesicoureteral reflux? J Urol. 2005;174: Cooper CS, Chung BI, Kirsch AJ, et al. The outcome of stopping prophylactic antibiotics in older children with vesicoureteral reflux. J Urol. 2000; 163: Georgaki-Angelaki H, Kostaridou S, Daikos GL, et al. Long-term follow-up of children with vesicoureteral reflux with and without antibiotic prophylaxis. Scand J Infect Dis. 2005;37: Hellerstein S, Nickell E. Prophylactic antibiotics in children at risk for urinary tract infection. Pediatr Nephrol. 2002;17: Thompson RH, Chen JJ, Pugach J, et al. Cessation of prophylactic antibiotics for managing persistent vesicoureteral reflux. J Urol. 2001;166: Hoberman A, Keren R. Antimicrobial prophylaxis for urinary tract infection in children. N Engl J Med. 2009;361: Williams GJ, Wei L, Lee A, Craig JC. Long-term antibiotics for preventing recurrent urinary tract infection in children. Cochrane Database Syst Rev. 2006;(3):CD Keren R. Pediatrics. RIVUR trial. Introduction. Pediatrics. 2008;122:S Keren R, Carpenter MA, Hoberman A, et al. Rationale and design issues of the Randomized Intervention for Children With Vesicoureteral Reflux (RIVUR) study. Pediatrics. 2008;122:S Presenterende symptomen bij het syndroom van Hurler Handvatten voor een eerdere diagnose? C.M.L. Touw, M. Aldenhoven, P.M. van Hasselt, F.A. Wijburg, Q. Teunissen, A.T. van der Ploeg, M.F. Mulder, J.J. Boelens, T.J. de Koning Samenvatting In dit artikel bespreken wij aan de hand van een casus het belang van vroege herkenning voor de uitkomst van stamceltransplantatie bij kinderen met de ziekte van Hurler. Kinderen met de ziekte van Hurler kunnen goed behandeld worden met een stamceltransplantatie, maar de resultaten worden in hoge mate bepaald door het moment van behandeling. Hoe eerder kinderen de procedure kunnen ondergaan, hoe beter het resultaat. Vroege herkenning van het ziektebeeld is daarom van groot belang. Om deze reden gingen wij na wat de presenterende symptomen waren bij vijftien Nederlandse patiënten met de ziekte van Hurler en bieden wij handvatten voor vroege herkenning. De mediane leeftijd waarop de diagnose gesteld werd, was 10 maanden, maar door tijdige herkenning van de typische gelaatskenmerken, macrocefalie, hepatosplenomegalie en kyfose had de diagnose gemiddeld vier maanden eerder gesteld kunnen worden. Inleiding De mucopolysacharidosen (MPS) zijn een groep van erfelijke stofwisselingsziekten die gekenmerkt worden door deficiënties van lysosomale enzymen. Een tekort van deze enzymen resulteert in een progressieve stapeling van onvolledig afgebroken koolhydraatstructuren ofwel glycosaminoglycanen (GAG s) in diverse organen, wat leidt tot een progressief ziektebeloop met uiteindelijk een multiorgaanziekte. 1 MPS I wordt veroorzaakt door een deficiëntie van a-l-iduronidase (IDUA), resulterend in lysosomale stapeling van de GAG s heparansulfaat en dermatansulfaat. Recent werden door Teunissen e.a. in dit tijdschrift de verschillende kli- Tijdschr Kindergeneeskd nr 4 149