Beademingspneumonie; controversen over diagnostiek, pathogenese, therapie en preventie

Transcriptie

1 Capita selecta Beademingspneumonie; controversen over diagnostiek, pathogenese, therapie en preventie m.j.m.bonten, d.c.j.j.bergmans, i.m.hoepelman en e.e.stobberingh Intensive-care(IC-)afdelingen zijn brandhaarden van infecties en veroorzaken daardoor een belangrijk deel van het antibioticagebruik binnen ziekenhuizen. Beademde patiënten nemen verreweg het grootste deel van antibiotica voor hun rekening en de helft wordt voorgeschreven voor behandeling van aangetoonde of vermeende luchtweginfecties. 1 2 Vanwege de relatie tussen beademing en het ontstaan van pneumonie noemt men deze infectie in de Angelsaksische literatuur ook wel ventilator-associated pneumonia (VAP), beademingspneumonie. De Gram-negatieve darmbacteriën (zoals Escherichia coli, Klebsiella en Enterobacter), Pseudomonas aeruginosa en Staphylococcus aureus zijn de meest voorkomende verwekkers van VAP. 2 3 Deze bacteriën worden ook wel potentieel pathogene microorganismen (PPMO) genoemd. Ondanks de evidente rol die deze infectieuze pneumonie speelt in de klinische patiëntenzorg, heerst er nog steeds onduidelijkheid over de pathogenese, de beste methode voor diagnostiek, de optimale therapie, de prognose van de patiënt en de effectiefste preventie. Wij bespreken de belangrijkste argumenten in de controversen die hierover bestaan. de pathogenese Beademingspneumonie wordt altijd voorafgegaan door kolonisatie van de trachea met PPMO. Hoe ernstiger het onderliggend lijden van de patiënt, hoe groter de kans op kolonisatie van de luchtwegen. De verhoogde kolonisatieneiging is een uiting van de verminderde weerstand van de patiënt. Hierdoor kunnen bacteriën die door gezonde mensen eenvoudig geklaard zouden worden, aan luchtwegepitheel hechten. De vraag is waar deze bacteriën vandaan komen (figuur). De darmen, de maag en de mondholte zijn endogene bronnen. Exogene bronnen zijn gecontamineerde materialen in de omgeving van de patiënt en andere gekoloniseerde patiënten op de IC-afdeling. De bacteriën van exogene bronnen bereiken de patiënt meestal door overdracht via handen van verpleegkundigen en artsen of via gecontamineerd instrumentarium (stethoscoop, thermometer). Academisch Ziekenhuis, Heidelberglaan 100, 3584 CX Utrecht. Afd. Interne Geneeskunde, onderafd. Infectieziekten & Aids: dr.m.j.m. Bonten, assistent-geneeskundige. Eijkman-Winkler Instituut: prof.dr.i.m.hoepelman, internist-infectioloog. Diaconessenhuis, afd. Interne Geneeskunde, Eindhoven. Dr.D.C.J.J.Bergmans, assistent-geneeskundige. Academisch Ziekenhuis, afd. Medische Microbiologie, Maastricht. Mw.dr.E.E.Stobberingh, microbioloog. Correspondentieadres: dr.m.j.m.bonten ( m.bonten@wxs.nl). samenvatting Beademingspneumonie ( ventilator-associated pneumonia ) is de meest frequente infectie bij intensive-care(ic-)patiënten en gaat samen met verhoogde morbiditeit en mortaliteit. Beademingspneumonie wordt altijd voorafgegaan door kolonisatie van de trachea met potentieel pathogene micro-organismen (PPMO). Kolonisatie van de mondholte is cruciaal, kolonisatie van maag en darm lijkt van minder belang. De diagnostiek is moeilijk en berust meestal op een combinatie van klinische, microbiologische en radiologische gegevens, welke weliswaar een hoge sensitiviteit, maar een lage specificiteit hebben. Veel patiënten krijgen derhalve ten onrechte antibiotica. Bronchoscopische bemonstering van lage luchtwegen kan de specificiteit verhogen, maar het is de vraag of deze duurdere technieken kosteneffectief zijn. De optimale antibiotische therapie voor beademingspneumonie is onbekend. Algemene infectiepreventiemaatregelen vormen de hoeksteen voor infectiepreventie op elke IC. Selectieve darmdecontaminatie (SDD) leidt weliswaar tot reductie in incidentie van beademingspneumonie, maar heeft geen duidelijk effect op mortaliteit en heeft als nadeel selectie van antibioticaresistente bacteriën. Routinematige SDD is af te raden; decontaminatie van alleen de mondholte lijkt even effectief. Beademingspneumonie wordt meestal veroorzaakt door PPMO. Deze bacteriën zijn aanwezig in de darmen van zowel gezonde als zieke mensen en bij veel ICpatiënten ook in de maag. De natuurlijke barrière, de zure maaginhoud, kan ontbreken doordat productie van maagzuur is verminderd of gebufferd door een hoge leeftijd, door ernstig onderliggend lijden, door stressulcusprofylaxe met H 2 -antagonisten of antacida, of door sondevoeding. Een relatie tussen maagkolonisatie, mogelijk veroorzaakt door duodenale reflux, en het ontstaan van beademingspneumonie is daarom verondersteld. 4 Aspiratie van gecontamineerde maaginhoud zou het ontstaan van beademingspneumonie initiëren. 5 De betekenis van deze zogenaamde gastropulmonale route van kolonisatie is echter in twijfel getrokken. Onderzoeken waarin de sequenties van kolonisatie in maag en luchtwegen nauwkeurig werden bestudeerd, wijzen erop dat kolonisatie van de mondholte van veel groter belang is en dat maagkolonisatie slechts zelden tot beademingspneumonie leidt. 3 In tegenstelling tot de gastropulmonale route, zouden darmbacteriën ook vanuit het rectum, via kolonisatie van de huid of de handen van verpleegkundigen en artsen, de bovenste luchtwegen kunnen koloniseren (de rectopulmonale route). Het is onbekend hoe vaak dit gebeurt en gerichte onderzoeken daarnaar ontbreken. 726 Ned Tijdschr Geneeskd april;143(14)

2 Er zijn legio gedocumenteerde uitbraken van exogene kolonisatie waarbij gecontamineerde omgevingsmaterialen of gekoloniseerde patiënten infectiebronnen bleken. Wanneer kolonisatie echter endemisch is, zoals voor de pathogenen van beademingspneumonie meestal geldt, valt moeilijk aan te tonen of kolonisatie het gevolg is van kruisacquisitie. Een P. aeruginosa geïsoleerd bij patiënt A hoeft niet identiek te zijn aan de P. aeruginosa in de luchtwegen van patiënt B. Om verspreiding van bacteriën via deze route aan te tonen, zijn tijdsintensieve en dure moleculair-biologische technieken noodzakelijk, die voor routinediagnostiek niet altijd voorhanden zijn. de diagnostiek Het vaststellen of een beademde en veelal gesedeerde patiënt een infectie heeft, is moeilijk. Het opnemen van de anamnese is meestal onmogelijk en lichamelijk onderzoek is van beperkte waarde. Meestal wordt de diagnose beademingspneumonie gesteld op basis van een combinatie van klinische, microbiologische en radiologische criteria (tabel 1). Echter, elk afzonderlijk criterium heeft een hoge sensitiviteit voor beademingspneumonie, maar een lage specificiteit. Koorts en leukocytose kunnen bij deze patiënten door andere infecties en door vele niet-infectieuze oorzaken ontstaan. Kolonisatie van de bovenste luchtwegen (orofarynx en trachea) met PPMO is eerder regel dan uitzondering. 1 Röntgenfoto s van de longen, tenslotte, zijn bij beademde patiënten moeilijk te interpreteren, omdat patiënten plat liggen en foto s gemaakt worden met mobiele apparatuur. Derhalve kan vaak geen onderscheid gemaakt worden tussen overvulling, atelectase, pleuravocht, longoedeem of infectieuze consolidatie. Hoewel het combineren van de vermelde klinische, microbiologische en radiologische criteria de specificiteit verhoogt, leidt ook deze combinatie nog steeds tot een overschatting van het aantal mensen met beademingspneumonie. Het gevolg is dat patiënten ten onrechte met antibiotica behandeld worden. exogene bronnen maag mondholte trachea beademingspneumonie endogene bronnen darminhoud Bronnen en routes van bacteriële kolonisatie in de pathogenese van beademingspneumonie. Kruisacquisitie treedt op via exogene bronnen. De gastropulmonale route verloopt via sequentiële kolonisatie van darminhoud via maag, mond en trachea naar de lagere luchtwegen. De rectopulmonale route verloopt via sequentiële kolonisatie van darminhoud via anus, huid, mond en trachea naar de lagere luchtwegen. TABEL 1. Criteria voor een klinisch vermoeden van beademingspneumonie 3 criteria positief van de volgende 4 rectaal gemeten temperatuur 38,0 C of 35,5 C bloedleukocytose (> /l) en/of linksverschuiving of leukopenie ( /l) 10 leukocyten in het Gram-preparaat van tracheaal aspiraat (gezichtsveld bij hoge vergroting) positieve kweek van trachea-aspiraat en bovendien nieuw, persisterend of progressief infiltraat op de thoraxröntgenfoto Veel onderzoekers hebben getracht specifiekere diagnostische methoden voor beademingspneumonie te ontwikkelen. Het langs bronchoscopische weg verzamelen van materiaal uit de lagere luchtwegen voor microbiologische analyse is het meest bestudeerd. 6 Door middel van scopie worden de gekoloniseerde bovenste luchtwegen gepasseerd en wordt materiaal verkregen van de distale luchtwegen, die normaal steriel zijn. Contaminatie van het materiaal met koloniserende flora uit de bovenste luchtwegen wordt op deze wijze geminimaliseerd. Het verkregen materiaal wordt gekweekt en de diagnose beademingspneumonie wordt pas gesteld wanneer bacteriële groei een afgesproken afkapwaarde overschrijdt. De methoden die hiervoor gebruikt worden, zijn bronchoalveolaire lavage (waarbij een bepaald longsegment gespoeld wordt) en protected specimen brush (waarbij met behulp van een borsteltje kweekmateriaal wordt verkregen). Op deze wijze blijkt de incidentie van beademingspneumonie 50% lager te zijn dan wanneer de diagnose op de gebruikelijke wijze wordt vastgesteld. 1 7 De hamvraag is echter of hiermee het antibioticagebruik op een veilige en kosteneffectieve manier verminderd kan worden. Een niet-gecontroleerde analyse in de Nederlandse situatie suggereert dat bronchoscopische technieken kosteneffectief kunnen zijn. 1 therapie Niemand weet wat de optimale therapie voor beademingspneumonie is. Er zijn nauwelijks gerandomiseerde onderzoeken waarin de effectiviteit van antibiotica voor beademingspneumonie wordt geëvalueerd. Dat combinatietherapie van β-lactamantibiotica met aminoglycosiden synergistisch werkt en antibioticaresistentie voorkomt, is nooit in vivo aangetoond. Evenmin is de minimaal noodzakelijke duur van behandeling prospectief bestudeerd. Amerikaanse richtlijnen adviseren een therapieduur van dagen voor Gram-negatieve darmbacteriën en P. aeruginosa en een kuur van 7-10 dagen zou wellicht voldoende zijn wanneer beademingspneumonie veroorzaakt wordt door S. aureus of Haemophilus influenzae. 8 De empirische keuze van het antibioticum dient bepaald te worden door de in-vitrogevoeligheid van de meest voorkomende verwekkers van beademingspneumonie. Regelmatige terugkoppeling van gevoeligheids- Ned Tijdschr Geneeskd april;143(14) 727

3 bepalingen door medisch microbiologen of internisteninfectiologen naar de artsen van de IC wordt daarom aanbevolen. preventie Handenwassen na een patiëntencontact is de hoeksteen van elke vorm van infectiepreventie. Echter, gemiddeld wassen verpleegkundigen hun handen in circa 40% van de voorgeschreven situaties en artsen in slechts 25%. Naast de gebruikelijke hygiënische maatregelen die infectiegevaar dienen te beperken, zijn strategieën ontwikkeld die specifiek op de veronderstelde pathogenese van beademingspneumonie ingrijpen (tabel 2). De meest bestudeerde preventiemethode is selectieve darmdecontaminatie (SDD). Hierbij worden niet-resorbeerbare antibiotica aangebracht in de mondholte, de maag en de darmen om PPMO en gisten te eradiceren. De gekozen antibiotica bestrijden alleen deze bacteriën en laten relatief onschuldige micro-organismen (enterokokken, Staphylococcus epidermidis en anaëroben) ongemoeid. Daarnaast wordt gedurende de eerste dagen van beademing ook systemische profylaxe gegeven. Er zijn meer dan 40 gerandomiseerde SDD-onderzoeken en meerdere meta-analysen gepubliceerd (tabel 3) Een aantal onderzoeken toonde een reductie van de incidentie van beademingspneumonie aan, maar deze bevindingen werden niet bevestigd in enkele grote gerandomiseerde en dubbelblinde SDD-onderzoeken Opvallend was dat in deze IC-afdelingen (in Spanje, Frankrijk, Zuid- Afrika en de VS) veel multiresistente bacteriën, waaronder meticillineresistente S. aureus (MRSA), voorkwamen. In een dergelijke situatie leidt antibioticaprofylaxe tot selectie van kolonisatie en infectie met resistente pathogenen. In grote delen van de wereld lijkt antibioticaresistentie het gebruik van SDD daarom onmogelijk te maken. Ook in de Nederlandse situatie gaat het gebruik van SDD samen met overgroei en infecties met resistente micro-organismen. 3 De uitkomsten van vier recente meta-analysen komen in grote lijnen overeen: de incidentie van beademingspneumonie daalt met 40-60%, maar het effect op de mortaliteit is zeer gering (zie tabel 3) Alleen in de recentste meta-analyse werd een significante daling van mortaliteit berekend van 20%. 12 De waarde van meta-analysen is controversieel en discrepanties tussen uitkomsten van meta-analysen en daarna verrichte grote prospectieve onderzoeken zijn bekend De uitkomsten van de meta-analysen suggereren dat het ontstaan (en dus ook het voorkómen) van beademingspneumonie de overleving niet of nauwelijks beïnvloedt. Lokale antibioticaprofylaxe van alleen de mondholte is ook effectief gebleken ter preventie van beademingspneumonie. Twee kleine onderzoeken en een groter dubbelblind onderzoek toonden significante reducties in de incidentie van beademingspneumonie aan door alleen kolonisatie van de mondholte en niet van de maag en darmen te beïnvloeden De resultaten van deze onderzoeken bevestigen de cruciale rol van orofaryngeale kolonisatie, en het mindere belang van maagkolonisatie, in de pathogenese van beademingspneumonie. Echter, net als voor SDD geldt ook voor deze methode het gevaar van selectie en inductie van resistente microorganismen. En in het dubbelblinde onderzoek leverde een 60% reductie in de incidentie van beademingspneumonie geen verschil in 1-jaarsoverleving op. 1 Gezien de afwezigheid van verbetering van overleving en het risico op antibioticaresistentie zijn wij geen voorstanders van het routinematig gebruik van SDD op de IC. In 1995 werd SDD in 14% van de Nederlandse IC-afdelingen routinematig toegepast 21 en bij slechts 6% van de ongeveer IC-patiënten in een groot Europees onderzoek in Verschillende strategieën zijn ontwikkeld om maagkolonisatie te verminderen, teneinde beademingspneu- TABEL 2. Preventieve strategieën ter preventie van beademingspneumonie strategie effectiviteit opmerkingen aangetoond naleven van infectiepreventiemaatregelen (handen ja specifieke onderzoeken met beademingspneumonie als onderzoekswassen, adequate desinfectie van materiaal, enz.) uitkomst zijn nooit verricht, maar het belang van deze maatregelen is evident selectieve darmdecontaminatie ja niet aanbevolen omdat antibioticagebruik resistentie van micro-organismen door inductie of selectie kan verhogen, geen duidelijk effect op overleving is aangetoond en andere strategieën met minder (of geen) antibiotica even effectief zijn orofaryngeale decontaminatie met antibiotica ja niet aanbevolen omdat antibioticagebruik resistentie van micro-organismen door inductie of selectie kan verhogen en geen duidelijk effect op overleving is aangetoond met chloorhexidine nee eenmalig bestudeerd bij cardiochirurgische patiënten subglottische afzuiging van orofaryngeale vloeistof* nee nog onvoldoende bestudeerd sucralfaat voor stressulcusprofylaxe nee de enige dubbelblinde onderzoeken (n = 2) toonden geen preventief effect aan wijziging van sondevoeding nee meeste onderzoeken, met tegenstrijdige resultaten, hadden slechts kolonisatie en niet pneumonie als onderzoeksuitkomst met glutamine verrijkte sondevoeding nee eenmalig bestudeerd bij traumapatiënten *Die vloeistof hoopt zich op naast de endotracheale tube, boven de manchet van de tube. Intermitterende en postpylorische toediening en gebruik van aangezuurde sondevoeding. 728 Ned Tijdschr Geneeskd april;143(14)

4 TABEL 3. Karakteristieken en uitkomsten van enkele recente meta-analysen van selectieve darmdecontaminatie (SDD) SDD Trialists 9 Heyland 10 Kollef 11 D Amico 12 D Amico 12 jaar aantal onderzoeken selectiecriteria alleen prospectief alleen prospectief alleen prospectief alleen prospectief alleen prospectief gerandomiseerd gerandomiseerd gerandomiseerd gerandomiseerd met gerandomiseerd of dubbelblind gecombineerde SDD* met alleen lokale gekruist SDD aantal patiënten uitkomstmaat oddsratio relatief risico risicoverschil oddsratio oddsratio beademingspneumonie 0,37 (0,31-0,43) 0,46 (0,39-0,56) 0,15 (0,12-0,17) 0,35 (0,29-0,41) 0,56 (0,46-0,68) sterfte 0,90 (0,79-1,04) 0,87 (0,79-0,97) 0,02 ( 0,02-0,05) 0,80 (0,69-0,93) 1,01 (0,84-1,22) *Gecombineerde SDD: zowel systemische profylaxe als lokale toediening van niet-resorbeerbare antibiotica. Met 95%-betrouwbaarheidsinterval. monie te voorkomen. Sucralfaat werd gepropageerd als middel voor stressulcusprofylaxe, een belangrijke complicatie bij ernstig zieke patiënten. In tegenstelling tot antacida en H 2 -antagonisten, beschermt sucralfaat de maagwand zonder de zuurgraad in de maag te verlagen. De fysiologische bescherming van het maagzuur blijft intact en maagkolonisatie zou voorkomen worden. Het gebruik van sucralfaat ging samen met een lagere incidentie van beademingspneumonie in een aantal niet-geblindeerde onderzoeken. 3 Echter, de enige dubbelblinde onderzoeken (n = 2) lieten geen reductie in de incidentie van beademingspneumonie zien. 3 7 Tevens bleek dat sucralfaat een slechtere bescherming tegen stressulceraties bood dan ranitidine. 7 In andere onderzoeken werd wijziging van sondevoeding bestudeerd. In geen van deze onderzoeken was de incidentie van beademingspneumonie de gekozen onderzoeksuitkomst en het effect op de maagkolonisatie was wisselend. 3 Ook de effecten van het verminderen van aspiratie zijn onderzocht. Ter voorkoming van aspiratie hebben endotracheale tubes een manchet (zogenaamde cuff ) die onder de stembanden wordt opgeblazen en de ruimte tussen tube en tracheawand afsluit. Boven de manchet kan een vloeistofspiegel ontstaan, welke gecontamineerd raakt met orofaryngeale flora (meestal bestaande uit PPMO). Deze vloeistof lekt langs de manchet in de longen. Continu afzuigen van deze vloeistof ging gepaard met een verlaagde incidentie van beademingspneumonie. 22 Dit is een veelbelovende methode die meer onderzoek rechtvaardigt. Tenslotte is er nog een aantal interessante, maar slechts eenmalig bestudeerde strategieën beschreven om beademingspneumonie te voorkomen. Bij een geselecteerde groep beademde patiënten die sondevoeding kregen, bleek aspiratie van maaginhoud frequenter op te treden bij platliggen dan bij verpleging in rechtopzittende houding. 5 De auteurs concludeerden dat een simpele en goedkope aanpassing van de verpleeghouding van patiënten een belangrijke reductie in de incidentie van beademingspneumonie zou kunnen bewerkstelligen. Het effect van deze interventie op de incidentie van beademingspneumonie is echter nog niet bestudeerd. In een recent Nederlands onderzoek bij traumapatiënten ging sondevoeding verrijkt met glutamine samen met een lagere incidentie van beademingspneumonie. 23 De veelbelovende resultaten van deze onderzoeken dienen echter bevestigd te worden vooraleer een definitieve uitspraak over hun effectiviteit gedaan kan worden. conclusies, adviezen en richtlijnen voor onderzoek Steeds meer en steeds ziekere patiënten zullen in de toekomst beademd gaan worden. Beademingspneumonie zal derhalve een frequent voorkomende IC-infectie blijven. Met betrekking tot de diagnostiek lijken bronchoscopische technieken een waardevolle aanvulling. Een beter onderscheid tussen patiënten die wel en geen beademingspneumonie hebben, kan tot een gerichter antibioticabeleid leiden. Prospectief gerandomiseerde onderzoeken met deugdelijke kosten-effectiviteitsanalysen zullen de vraag moeten beantwoorden of deze technieken routinematig toegepast moeten worden. Tot die tijd kan dit echter nog niet geadviseerd worden. Intensivisten dienen zich wel te realiseren dat het hanteren van de gebruikelijke criteria leidt tot een belangrijke overbehandeling van patiënten bij wie men beademingspneumonie vermoedt. Door het gebrek aan onderzoeken omtrent optimale antibiotische therapie van beademingspneumonie kan slechts geadviseerd worden de huidige richtlijnen te volgen. Prospectief gerandomiseerde onderzoeken zijn noodzakelijk om uit te zoeken of combinatietherapie inderdaad beter is dan monotherapie en of een patiënt 14, 10 of 7 dagen of wellicht nog korter behandeld kan worden. Goede hygiëne blijft de hoeksteen van infectiepreventie. Het routinematig gebruik van SDD blijft, ons inziens, zeer controversieel en niet passen in het concept van rationeel en restrictief antibioticagebruik. Juist door dit beleid is Nederland één van de laatste landen waar antibioticaresistentie nog niet tot grote problemen geleid heeft. Decontaminatie van alleen de mondholte lijkt even effectief als volledige SDD en misschien is orofaryngeale decontaminatie met chloorhexidine een effectieve preventie voor beademingspneumonie. Gunstige resultaten zijn tot nu toe alleen beschreven bij cardiochirurgische patiënten. 24 Voor een aantal andere veelbelovende strategieën (zoals immuunmodificerende sondevoeding, continu afzuigen van subglottische vloei- Ned Tijdschr Geneeskd april;143(14) 729

5 stof en verandering van verpleegpositie) zijn meer prospectieve onderzoeken nodig om een gewogen advies te kunnen geven. abstract Ventilator-associated pneumonia; controversies on diagnostics, pathogenesis, treatment and prevention Ventilator-associated pneumonia (VAP) is the most frequent nosocomial infection among intensive care patients; it is associated with increased morbidity and mortality. VAP is always preceded by colonization of the upper respiratory tract with potentially pathogenic micro-organisms. Oropharyngeal colonization is pivotal in the pathogenesis of VAP, while gastric and intestinal colonization appear to be less important than generally believed. The diagnosis is difficult and usually relies on a combination of clinical, microbiological and radiographic criteria. This combination of criteria may have a high sensitivity for VAP, but specificity is low. As a result, many patients receive antibiotics unnecessarily. Bronchoscopic sampling of lower airways can increase specificity, but whether these relatively expensive techniques are cost-effective remains to be established. The best antibiotic therapy for VAP is unknown. General infection control measures remain the cornerstone of infection prevention in each intensive care unit (ICU). Selective digestive decontamination (SDD) was associated with a reduction in the incidence of VAP, but mortality rates remained largely unaffected, and selection of antibiotic-resistant pathogens remains a potential disadvantage. Routine SDD in ICU is discouraged. Decontamination of the oropharynx appears to be equally effective. literatuur 1 Bergmans DCJJ. Ventilator-associated pneumonia: studies on pathogenesis, diagnosis and prevention [proefschrift]. Maastricht: Universiteit Maastricht; Vincent JL, Bihari DJ, Suter PM, Bruining HA, White J, Nicolas- Chanoin MH, et al. The prevalence of nosocomial infection in intensive care units in Europe. Results of the European Prevalence of Infection in Intensive Care (EPIC) Study. EPIC International Advisory Committee. JAMA 1995;274: Bonten MJM. The role of colonization of the upper intestinal tract in the pathogenesis of ventilator-associated pneumonia [proefschrift]. Maastricht: Rijksuniversiteit Limburg; Torres A, el-ebiary M, Soler N, Monton C, Fabregas N, Hernandez C. Stomach as a source of colonization of the respiratory tract during mechanical ventilation: association with ventilator-associated pneumonia. Eur Respir J 1996;9: Torres A, Serra-Batlles J, Ros E, Piera C, Puig de la Bellacasa J, Cobos A, et al. Pulmonary aspiration of gastric contents in patients receiving mechanical ventilation: the effect of body position. Ann Intern Med 1992;116: Chastre J, Fagon JY, Trouillet JL. Diagnosis and treatment of nosocomial pneumonia in patients in intensive care units. Clin Infect Dis 1995;21 Suppl 3:S Cook D, Guyatt G, Marshall J, Leasa D, Fuller H, Hall R, et al. A comparison of sucralfate and ranitidine for the prevention of upper gastrointestinal bleeding in patients requiring mechanical ventilation. Canadian Critical Care Trials Group. N Engl J Med 1998; 338: American Thoracic Society. Hospital-acquired pneumonia in adults: diagnosis, assessment of severity, initial antimicrobial therapy, and preventive strategies. A consensus statement. Am J Respir Crit Care Med 1996;153: Selective Decontamination of the Digestive Tract Trialists Collaborative Group. Meta-analysis of randomised controlled trials of selective decontamination of the digestive tract. BMJ 1993;307: Heyland DK, Cook DJ, Jaeschke R, Griffith L, Lee HN, Guyatt GH. Selective decontamination of the digestive tract. An overview. Chest 1994;105: Kollef MH. The role of selective digestive tract decontamination on mortality and respiratory tract infections. A meta-analysis. Chest 1994;105: D Amico R, Pifferi S, Leonetti C, Torri V, Tinazzi A, Liberati A. Effectiveness of antibiotic prophylaxis in critically ill adult patients: systematic review of randomised controlled trials. BMJ 1998;316: Gastinne H, Wolff M, Delatour F, Faurisson F, Chevret S. A controlled trial in intensive care units of selective decontamination of the digestive tract with nonabsorbable antibiotics. The French Study Group on Selective Decontamination of the Digestive Tract. N Engl J Med 1992;326: Hammond JMJ, Potgieter PD, Saunders GL, Forder AA. Doubleblind study of selective decontamination of the digestive tract in intensive care. Lancet 1992;340: Ferrer M, Torres A, Gonzalez J, Puig de la Bellacasa J, el-ebiary M, Roca M, et al. Utility of selective digestive decontamination in mechanically ventilated patients. Ann Intern Med 1994;120: Wiener J, Itokazu G, Nathan C, Kabins SA, Weinstein RA. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of selective digestive decontamination in a medical-surgical intensive care unit. Clin Infect Dis 1995;20: Borzak S, Ridker PM. Discordance between meta-analyses and large-scale randomized, controlled trials. Examples from the management of acute myocardial infarction. Ann Intern Med 1995; 123: Villar J, Carroli G, Belizan JM. Predictive ability of meta-analyses of randomised controlled trials. Lancet 1995;345: Pugin J, Auckenthaler R, Lew DP, Suter PM. Oropharyngeal decontamination decreases incidence of ventilator-associated pneumonia. A randomized, placebo-controlled, double-blind clinical trial. JAMA 1991;265: Rodriguez-Roldan JM, Altuna-Cuesta A, Lopez A, Carrillo A, Garcia J, Leon J, et al. Prevention of nosocomial lung infection in ventilated patients: use of an antimicrobial pharyngeal nonabsorbable paste. Crit Care Med 1990;18: Bonten MJM, Weinstein RA. Selective decontamination of the digestive tract: a measure whose time has passed? Curr Opin Infect Dis 1996;9: Valles J, Artigas A, Rello J, Bonsoms N, Fontanals D, Blanch L, et al. Continuous aspiration of subglottic secretions in preventing ventilator-associated pneumonia. Ann Intern Med 1995;122: Houdijk APJ, Rijnsburger ER, Jansen J, Wesdorp RI, Weiss JK, McCamish MA, et al. Randomised trial of glutamine-enriched enteral nutrition on infectious morbidity in patients with multiple trauma. Lancet 1998;352: DeRiso 2nd AJ, Ladowski JS, Dillon TA, Justice JW, Peterson AC. Chlorhexidine gluconate 0.12% oral rinse reduces the incidence of total nosocomial respiratory infection and nonprophylactic systemic antibiotic use in patients undergoing heart surgery. Chest 1996; 109: Aanvaard op 3 februari Ned Tijdschr Geneeskd april;143(14)