THE SCIATICA-PLDD TRIAL

Transcriptie

1 THE MAST(Minimal Access Spinal Technology)-STUDY-GROUP THE SCIATICA-PLDD TRIAL EEN PROSPECTIEF GERANDOMISEERD DOELMATIGHEIDSONDERZOEK NAAR DE PERCUTANE LASER DISCUSDECOMPRESSIE TER BEHANDELING VAN DE HERNIA NUCLEI PULPOSI LUMBALIS LUMC / the mast-study-group / The PLDD-Trial/definitief ( ) 1

2 Inhoud Inhoud 2 I Projectleiding 4 II Inleiding onderzoek 5 Achtergrond klinisch probleem 5 PLDD-behandeling 7 Onderzoeksvoorstel 8 III Doel van het onderzoek 10 Hypothese 10 Hoofdvraagstelling 10 Subgroepvraagstelling 10 IV Ontwerp en opzet van het onderzoek 11 Studie Opzet en Uitvoering 11 Inclusiecriteria 11 Exclusiecriteria 11 Uitvoering 12 Behandelschema s 13 Organisatie 13 Techniek 13 Evaluatie proefpersonen (variabelen en effectmaten) 15 Basaal demografische gegevens 15 Werkbeleving, voorkeur behandelmethode en verwacht/voorspeld herstel 15 Klinische gegevens 15 Pijn 17 Kwaliteit van leven 17 Gezondheidstoestand gerelateerde utiliteiten 18 Beoordeling resultaat patiënt en voorkeuren 19 Radiologische Evaluatie en MRI protocol 19 Reoperatie incidentie 20 Kosten 20 Evaluatie patiënt door onderzoeker 21 Complicaties 21 Kosten-effectiviteiten-analyse 21 Evaluatie van effectparameters 23 Duur en omvang van het onderzoek 24 Steekproefgrootte 24 Interim Analyse, Tijdpad en Rapportage 25 Vroegtijdige beëindiging studie door patiënt 27 V Statistische analyse 28 Data- analyse en synthese 28 VI Administratieve procedures 31 Codering / Anonimiteit 31 LUMC / the mast-study-group / The PLDD-Trial/definitief ( ) 2

3 Onafhankelijk arts 31 Verzekering 31 Serious Adverse Events 31 Informed consent en patiënten informatie 31 VII Referenties 32 VI Bijlagen SAE-formulier 34 Patiënten-dagboek 35 Patiënten informatie formulier 41 Informed consent formulier 44 Proefpersonenverzekering 45 LUMC / the mast-study-group / The PLDD-Trial/definitief ( ) 3

4 I Projectleiding Drs Patrick A. Brouwer, interventie-radioloog en Projectleider Sciatica-PLDD-Trial Drs Wilco C. Peul, neurochirurg en projectleider Sciatica-MED-Trial Prof. Dr. Mark van Buchem, neuroradioloog Drs Annette v/d Berg-Huysmans, epidemioloog en hoofd Data Center Vakgroep MESIB, Leids Universitair Medisch Centrum Prof. Dr. Hans van Houwelingen Prof. Dr. Job Kievit, medische besliskunde Dr. R. Brand, Datamanagement Medische Statistiek Dr. Wilbert B. van den Hout, econometrist, medisch besliskundige Data Management, Leids Universitair Medisch Centrum Drs. Arjan Nieborg, Datamanager Loretta Polak Participerende Neurochirurgen, Orthopedisch Chirurgen, Radiologen en Centra Dr. G.L. Guit, radioloog, Kennemer Gasthuis (locatie EG) Prof. Dr. Raph T.W.M. Thomeer, neurochirurg Dr. Maarten Coppes, neurochirurg, AZG Groningen Dr. Gert-Joan Bouma, neurochirurg, AMC Amsterdam en Lucas Andreas Ziekenhuis Drs Ronald Bartels, neurochirurg, UMC St. Radboud en Canisius-Wilhelmina Ziekenhuis Nijmegen Drs Roland Donk, orthopaedisch chirurg Canisius-Wilhelmina Ziekenhuis Nijmegen Dr. Cees de Nie, neurochirurg EZ Tilburg Dr. P. Lohle, radioloog, EZ Tilburg Drs Wee Fu Tan, neurochirurg MCA Alkmaar Dr. Carel Hoffmann, neurochirurg, Leyenburg Den Haag Drs Rob Walchenbach, neurochirurg, MCH Den Haag Drs Hans Würzer, neurochirurg, MCH-Westeinde en Bronovo Den Haag, Groene Hart ZKHS Gouda Dr. H. Van Woerden, radioloog, Martini Ziekenhuis Groningen Dr. T. Van Vliet, radioloog, UMC St. Radboud, Nijmegen Prof.Dr. L. Schultze Kool, radioloog, UMC St. Radboud, Nijmegen Drs. H. van Dulken Spaarne Ziekenhuis Haarlem / Heemstede, en Rijnland ZKHS Leiderdorp Drs. Pieter Schutte, Diaconessenhuis Leiden Deleted: CN Afdeling Epidemiologie Erasumus Universiteit Rotterdam Prof. Dr. Bart W. Koes, epidemioloog Research verpleegkundigen Annemarie Mast, Gerda Holtkamp, Petra Bergman, Saskia Dukker, Marjon Luiten, Lidwien Smakman, Gerda Labadie LUMC / the mast-study-group / The PLDD-Trial/definitief ( ) 4

5 PERCUTANE LASER DISCUSDECOMPRESSIE (PLDD) VERSUS CONVENTIONELE OPERATIEVE BEHANDELING VOOR DE LUMBALE HNP Een prospectief gerandomiseerd doelmatigheidsonderzoek naar de PLDD-behandeling van de hernia nuclei pulposi. II Inleiding onderzoek Achtergrond klinisch probleem Het lumbosacraal radiculair syndroom (LSRS), veroorzaakt door een lumbale hernia nucleï pulposi, is een veel voorkomend probleem met een jaarlijkse incidentie van 5 per 1000 personen. (1,2) In de loop van de eerste zes weken is bij zestig tot tachtig procent (2) van de patiënten, met een eerste periode van uitstralende pijn, de klacht dusdanig afgenomen dat de patiënt niet meer gehinderd zal worden door zijn of haar lichamelijke beperking. De resterende patiënten komen, volgens de huidige consensus en NHG-standaard, na deze periode in aanmerking voor chirurgische interventie. (3, 4, 5) In de Verenigde Staten wordt momenteel jaarlijks één op de duizend volwassenen geopereerd wegens een lumbale discus hernia. In Nederland is de frequentie van uitvoeren van deze ingreep een fractie lager waarmee ons land na de Verenigde Staten wereldwijd de tweede plaats inneemt. Ter indicatie ligt het aantal operaties in Nederland vier maal zo hoog als in Engeland. (6) Jaarlijks ontwikkelen ongeveer tussen de en mensen een lumbosacraal radiculair syndroom. Momenteel worden per jaar in ons land tussen de elf- en twaalfduizend patiënten geopereerd vanwege een lumbale discus hernia. Dit aantal komt overeen met de bovengenoemde resterende twintig procenten van de patiënten met persisterende klachten na 6 tot 8 weken. LUMC / the mast-study-group / The PLDD-Trial/definitief ( ) 5

6 De directe kosten van de aandoening werden in 1988 geschat op 7 miljoen gulden in de eerste lijn en 258 miljoen gulden in de tweede lijn. De kosten worden dus met name veroorzaakt door ziekenhuis behandeling en slechts voor een klein deel door de huisartsen en fysiotherapeuten. De indirecte kosten worden nog veel hoger geschat. De gezamenlijke directe en indirecte kosten bedragen in Nederland naar schatting 2,6 miljard per jaar zoals beschreven in het in 1999 verschenen Gezondheidsraad Rapport. Sedert de publicatie van Mixter en Barr in 1934 (7), waarin de eerste operatieve behandeling van de lumbale discus hernia beschreven werd, zijn veel retrospectieve, maar slechts weinig prospectieve studies verricht naar de effecten van operatieve en conservatieve behandeling van deze aandoening. (8-14) De beschreven genezingspercentages lopen ver uiteen, evenals de beschreven complicaties en kansen op een recidief hernia na operatie. In Nederland wordt een periode van 6 tot 8 weken persisterende radiculaire pijnklachten als een goede operatieve indicatie beschouwd, één en ander volgens de richtlijnen van het CBO en het NHG. Incidenteel worden patiënten, vanwege onduldbare pijn en/of uitval, geopereerd binnen een periode van 6 weken. De veiligheid is, mede door het toepassen van de lumbale hernia operatie in grote aantallen wereldwijd, aangetoond. Met betrekking tot de effectiviteit is dit slechts deels aangetoond. Goed onderzoek naar de nadelige consequenties van chirurgie is niet uitgevoerd. Aan chirurgische ingrepen kleven enkele nadelen zoals de directe medische kosten, de duur van de opname, de duur van de revalidatie periode, de vorm van anesthesie en de kans op vorming van littekenweefsel. Bovengenoemde zaken hebben geleid tot het zoeken naar ingrepen die minder duur en even effectief zijn. Een dergelijke behandeling is de percutane laser discusdecompressie (PLDD). Deze therapie kan onder plaatselijke verdoving en op poliklinische basis uitgevoerd worden. De dagelijkse activiteiten kunnen na de behandeling snel worden hervat. Ook is het risico op littekenweefsel nihil. Tot op heden is de behandeling wereldwijd bij vele duizenden patiënten toegepast echter, een gerandomiseerde trial naar de effectiviteit ten opzichte van de conventionele behandelingen is nog nooit uitgevoerd. Dit wordt wel geadviseerd door het Gezondheidsraad Rapport en de Cochrane Review. (3) Het gebrek aan goed uitgevoerde wetenschappelijke studies is mede debet aan het feit dat de behandeling slechts in een enkel centrum in Nederland wordt uitgevoerd. Afgeleid uit empirische en cohort onderzoeken wordt het slagingspercentage van PLDD voor radiculaire klachten gesteld op 70-85%. (15-19) In onze reeds uitgevoerde pilotstudy bij 27 patiënten werd, bij een juiste hantering van in- en exclusiecriteria (19,20), een vergelijkbaar slagingspercentage gehaald. De conventionele operatieve ingreep kent, ter vergelijking, een succespercentage van 80-90%. Naast het ontbreken van wetenschappelijke studies wordt de implementatie van de PLDD-behandeling in Nederland ook tegengehouden door onbekendheid met de therapie van verwijzers en potentiële behandelaars. De PLDD-behandeling wordt over het algemeen uitgevoerd door een interventieradioloog terwijl de conventionele operatieve ingreep wordt uitgevoerd door de neurochirurg. Deze verschuiving van behandeling van het ene naar het andere specialisme heeft eveneens een nadelige invloed op de locale ontwikkeling van de PLDD-behandeling. Hierdoor hebben de centra in het buitenland een aanzuigende werking op patiënten uit Nederland die voor een dergelijke behandeling in aanmerking willen komen. Dit heeft geresulteerd juridische procedures met claims aan het adres van de zorgverzekeraars om de kosten voor deze behandelingen vergoed te krijgen. De kosten van de behandelingen in het buitenland lopen soms op tot per hernia, terwijl de LUMC / the mast-study-group / The PLDD-Trial/definitief ( ) 6

7 werkelijke kostprijs een fractie hiervan bedraagt. PLDD-behandeling In 1984 werd door Daniel Choy de PLDD bedacht. Basis hiervoor was zijn concept dat een reductie van de druk in de discus zal leiden tot een verplaatsing van het gehernieerde deel van de nucleus pulposus en derhalve tot een afname van de wortelcompressie. Een verplaatsing van slechts 10 micrometer (0.01 mm) geeft reeds een aanzienlijke verbetering van de klachten. (20,21) De drukdaling zou moeten worden verkregen door de evaporisatie van het water in de discus middels laserenergie. De fase I en II studies toonden aan dat het concept juist was en een fase III studie werd in Oostenrijk gestart in samenwerking met Ascher, neurochirurg te Graz. In 1989 en 1995 verschenen publikaties van Choy et al. waarin ze de eerste series van respectievelijk 207 en 352 behandelde patiënten presenteerden. (22,23) In de eerste studie bedroeg de langste follow-up 39 maanden met een positief resultaat in 80%. Discectomie werd alsnog verricht in 20% van de patiënten. De procedure bestond uit plaatsen van de fiber onder lokaal anaesthesie met afgifte van J Nd:YAG-laser energie met 20 Watt pulsen gedurende 1 seconde met pauzes van 1 seconde. De totale behandeltijd bedroeg 30 minuten waarvan 2-5 minuten voor de laserbehandeling. (22) Blijkens een latere publikatie zijn 19 patiënten uit deze eerste groep behandeld met een 1064 nm Nd:YAG-laser. Later werd overgegaan op de 1320 nm Nd:YAG-laser vanwege de hogere absorptie in water. (24) Bij deze laatste studie zijn 292 patiënten geïncludeerd waarvan 197 (115 mannen, 82 vrouwen) voor follow up beschikbaar waren. Vierenzestig patiënten ervaarden nog pijn waarvan slechts 50 voor chirurgische interventie kozen. Bij de resterende 14 waren de klachten dusdanig verbeterd dat interventie niet geïndiceerd was. Per-operatief werden bij 25 patiënten (50%) sequestraties, laterale adhesies en nauwe foramina intervertebralia aangetroffen. Deze groep was na chirurgische interventie pijnvrij. De overige 25 hielden ook na chirurgie klachten. Een retrospectieve studie naar de effectiviteit van PLDD werd verricht door Botsford in Ohio. (25) Bij 66 patiënten (73.3%) werd het herstel volgens de MacNab criteria geclassificeerd als gunstig tot goed. De overige 24 hadden een slecht resultaat en slechts 8 hiervan hadden baat bij chirurgische interventie. Choy beschreef in 1995 de follow-up van 352 PLDD-behandelingen in 299 patiënten. (23) De langste follow-up bedroeg in dit artikel 104 maanden met een gemiddelde van 58 maanden. De man:vrouw verhouding was 172:127. Een succespercentage van 75% werd behaald (MacNab-criteria) met een recidiefpercentage van 5% en 1% complicaties. De drie complicaties bestonden uit een geval van steriele disciitis en twee gevallen van septische disciitis die alle binnen 5 dagen hospitalisatie herstelden. De laatste twee patiënten kregen 6 weken parenteraal Vancomycine toegediend. Bij de patiënten die niet direct verlichting van de pijn ondervonden (25%) trad dit in 5% wel op in de periode van 2 tot 8 weken na behandeling. Een derde van de niet succesvolle PLDD patiënten behoeft chirurgie waarbij in de meerderheid sequestratie wordt aangetroffen die op MRI niet was aangetoond. In een studie van Casper et al. worden de resultaten van PLDD-behandeling bij 223 patiënten beschreven. (26) Uit LUMC / the mast-study-group / The PLDD-Trial/definitief ( ) 7

8 deze goed gedocumenteerde studie blijkt er geen verschil te zijn in respons op PLDD tussen de verschillende niveaus. Bij 117 patiënten werden linkszijdige HNP s behandeld, bij 104 patiënten rechtszijdige en bij 2 centrale. In 26 gevallen werden meerdere hernia s behandeld. Na 1 jaar was het succespercentage 84.2% met 117 maal uitstekend en 70 maal goed als beoordeling zoals die bij de gemodificeerde MacNab-criteria gehanteerd worden. Voor 10 patiënten was interventie geïndiceerd vanwege sequestratie (n=6), laterale stenose (n=3) en de verdenking disciitis (n=1). Twaalf patiënten ondergingen een tweede PLDD sessie waarna de normale dagelijkse activiteit weer hervat kon worden. Er werd afgezien van een verdere behandeling van 13 patiënten waar bij het resultaat werd beoordeeld als matig en slecht. Er werd geen progressie van de klachten in deze groepen gevonden in de follow-up. Complicaties werden beschreven bij vier patiënten (1.8%) en varieerden van infectie, voorbijgaande klachten van het contralaterale dermatoom, voorbijgaande zenuwblokkade tot een verdenking op een disciitis. Als detail meldt Casper dat de directe onkosten die verbonden zijn aan de PLDD een vijfde bedragen van de conventionele chirurgische behandeling. De snelheid van herstel na PLDD van de met de HNP geassocieerde neurologische uitvalsverschijnselen is door Choy onderzocht in een groep van 182 patiënten. (27) Van de 67 afwezige Achillespeesreflexen (APR) herstelde 24% onmiddellijk na behandeling, 24% na 1 dag en 6% na 1 week. Bij 46% trad er geen verbetering op. De kniepeesreflex (KPR) waren deze percentages respectievelijk 32%, 26% en 6%. Bij in totaal 64% was de KPR dus na 1 week weer hersteld. Het heffen van een gestrekt been was niet mogelijk bij 134 patiënten. Onmiddellijk herstel trad op bij 51%, 28% na 1 dag en 2% na 1 week. In totaal was er dus een verbetering bij 81% binnen 1 week. Uit de literatuur kan worden geconcludeerd dat het succespercentage, van de minimaal invasieve PLDDbehandeling (75-90%), nauwelijks afwijkt van de resultaten die behaald worden bij de laminectomie of minimaal invasieve resecties. (28) Falen van de behandeling wordt meestal veroorzaakt door niet goed inschatten of kunnen beoordelen van complicerende factoren zoals sequestratie en foramen pathologie. Complicaties worden zelden gezien (<1-2%) en zijn vrijwel altijd reversibel. Op basis van de resultaten die waren bereikt heeft de Federal Food and Drug Administration in 1991 besloten tot een FDA-approval. In 2000 heeft de American Medical Association een declaratie (CTP)-code toegekend. Echter tot op heden zijn de studies die werden verricht geen van alle prospectief noch gerandomiseerd. In de Cochrane review wordt voor de behandeling dan ook onvoldoende bewijs aanwezig geacht. Geconcludeerd mag worden dat deze nieuwe minimaal invasive methode vergeleken moet worden met de huidige uitvoering van de conventionele hernia-operatie teneinde de toepassing hiervan op waarde te kunnen beoordelen. Onderzoeksvoorstel In het onderliggende onderzoeksprotocol wil de projectgroep de veelbelovende en op commerciele basis in het buitenland, in toenemende frequentie, toegepaste percutane laser discusdecompressie (PLDD) vergelijken met de conventionele operatie. Door de minimale weefselschade bij de nieuwe methode zou een verschil in LUMC / the mast-study-group / The PLDD-Trial/definitief ( ) 8

9 effectiviteit met name gezocht moeten worden in de lagere intensiteit van rugpijn, de snellere rehabilitatie, poliklinische behandeling en dientengevolge lagere kosten. Ziekenhuisverblijf en productieverlies worden op deze wijze tot een minimum beperkt, hypothetisch bij ten minste gelijkblijvende effectiviteit. De effectiviteit moet blijken op de korte termijn. De follow-up zal twee jaar bedragen, zoals geadviseerd voor chirurgische studies. Door deze follow-up tijd kan tevens gemeten worden of er sprake is van een grotere recidief of residu kans. De onderliggende trial is een gerandomiseerde kosten-effectiviteits studie naar de chirurgische behandeling van het lumbosacraal radiculair syndroom, waarbij twee verschillende operatie technieken vergeleken zullen worden in een parallelle groepen design met twee jaar follow-up. De primaire effectmaat is de functionele beoordeling van het resultaat door de patiënt op een ziekte-specifieke invaliditeits-schaal; de Roland Disabilty Questionnaire for Sciatica. Daarenboven zal een kosten-effecten analyse uitgevoerd worden op basis van health related utility factors, waarbij ziekteverzuim en arbeidsongeschiktheid bij de kosten in gecalculeerd zullen worden. Er zal ook een exploratieve subgroep-analyse plaatsvinden om te beoordelen of deze de prognose van het lumbosacraal radiculair syndroom door één van beide behandelingen beïnvloedt. Andere effectmaten zijn de gemeten pijnintensiteit in been en/of rug, kwaliteit van leven, de beoordeling van het resultaat door de patiënt zelf, de beoordeling van de controlerend arts, de MRI bevindingen, de (re-)operatie incidentie, een functioneeleconomische beoordeling van de patiënt door de arts en de Sciatica-Frequency-and-Bothersome-Index. Voor randomisatie zullen de voorkeuren voor één van beide behandelingen gemeten worden van patiënten en behandelend artsen op een 5-punts schaal. Naast deze direct medische methoden zal ook de ervaren werkbeleving gemeten worden en vervolgd in de tijd. LUMC / the mast-study-group / The PLDD-Trial/definitief ( ) 9

10 III Doel van het onderzoek Hypothese Percutane laser discusdecompressie (PLDD) is een (kosten)effectief alternatief voor open chirurgie in de behandeling van het lumbosacrale radiculaire syndroom veroorzaakt door een hernia nucleï pulposi. Hoofdvraagstelling Is de percutane laser discusdecompressie (kosten-)effectiever dan de conventionele hernia nuclei pulposi operatie bij patiënten met een lumbosacraal radiculair syndroom? Daar het gaat om het verschil in de snelheid van terugkeren in een situatie van normaal functioneren, zal de analyse zich richten op het verloop van functioneel herstel, zoals gemeten met Roland Disabilty Questionnaire for Sciatica, in de tijd. Subgroepvraagstelling Zijn er subgroepen te definiëren, op basis van radiologische-, klinische- en/of demografische parameters, welke meer baat hebben bij één van de te vergelijken behandeltechnieken? LUMC / the mast-study-group / The PLDD-Trial/definitief ( ) 10

11 IV Ontwerp en opzet van het onderzoek De studie betreft een prospectief gerandomiseerde multicenter studie met een parallelle groepen design met een follow-up gedurende 2 jaar. Studie Opzet en Uitvoering Alle patiënten (18-70jr.) met een langer dan 8 weken bestaand lumbosacraal radiculair syndroom (LSRS) komen voor deze studie in aanmerking. Om de normale zorg zo normaal mogelijk na te bootsen worden patiënten pas gerecruteerd na verwijzing door de neuroloog naar de neurochirurg. De volgende ziekenhuizen zullen deelnemen aan de studie: LUMC, Rijnlandziekenhuis te Leiderdorp/ Alphen a/d Rijn, Diaconessenhuis te Leiden en Spaarne Ziekenhuis in Heemstede/Haarlem, Medisch Centrum Haaglanden (Westeinde ZKHS en Antonius), Bronovo Den Haag, Ziekenhuis Leyenburg in Den Haag, St. Elisabeth Tilburg, Medische Centrum Alkmaar, Canisius-Wilhelmina en Radboud Ziekenhuis Nijmegen, Lucas-Andreas in Amsterdam, AZG in Groningen, Martini Ziekenhuis Groningen en het Kennemer Gasthuis te Haarlem. Voor een deel van de centra is het leggen van de contacten nog in gang, en dient de definitieve toestemming te worden afgewacht. Inclusiecriteria jaar Minimaal 8 weken persisterende radiculaire prikkeling met en zonder motore of sensore uitval in een been Operatie indicatie Aangetoonde (CT of MRI) unilaterale hernia nuclei pulposi minder dan een derde van het wervelkanaal zonder concomitante spinaal of laterale recessus stenose Informed Consent Exclusiecriteria Eerdere operatie op hetzelfde discusniveau Caudasyndroom Lytische of degeneratieve spondylolisthesis Tussenwervelspleetruimte van minder dan 7 mm Aanwijzing voor sequestraat Zwangerschap Ernstige comorbide somatische of psychiatrische aandoening Verhuizing naar het buitenland op korte termijn Geen of nauwelijks kennis van de Nederlandse taal LUMC / the mast-study-group / The PLDD-Trial/definitief ( ) 11

12 Uitvoering De patiënten worden na verwijzing door de neuroloog op de gebruikelijke wijze beoordeeld door de neurochirurg of orthopedisch chirurg. Behoudens een gestandaardiseerd neurologisch onderzoek en beoordeling van de CT en/of MRI en X-LSWK worden, na indicatiestelling voor operatie, de in- en exclusiecriteria door de neurochirurg getoetst. De neurochirurg besluit, mede naar aanleiding van het neuroradiologische verslag, of de patiënt in aanmerking komt voor de Sciatica-MED-Trial of de Sciatica-PLDD-Trial. Patiënten die voldoen aan alle criteria maar waar de aangetoonde HNP meer dan een derde van de voor-achterwaartse diameter (a) van het spinale kanaal inneemt (figuur 1), of waarbij er sprake is van een stenose van het spinale kanaal of de laterale recessus, zulen worden verwezen naar de parallel verlopende MED-Trial die conventionele chirurgie vergelijkt met micro-endoscopische behandeling. Vervolgens wordt de patient uitgebreid ingelicht door de chirurg over de twee operatietechnieken en het doel van de studie. De patiënt krijgt schriftelijke informatie en, bij een positieve reactie, een afspraak met de researchverpleegkundige binnen een paar dagen na het eerste neurochirurgische consult. Overigens bestaat er geen mogelijkheid tot vrije keuze voor de PLDD-behandeling zonder participatie aan de studie. Dit om selectie en referral bias te voorkomen. De patiënt heeft ondertussen kunnen nadenken over deelname aan de studie. De plaatselijke researchverpleegkundige (RV) legt nogmaals de studie uit en vraagt de patient om informed-consent. Indien schriftelijke toestemming van de patient wordt verkregen neemt de RV samen met de patient de vragenlijsten en dagboekje met baseline variabelen en effectmaten door. De eerste keer worden deze samen ingevuld. De RV zal nu randomiseren met behulp van enveloppen, hetgeen gebeurt in het bijzijn van de patiënt. Na toewijzing van de groep (A=conventionele operatie, B=PLDD-behandeling) volgt de planning van de opname (alleen voor groep A) en ingreep. Na de behandeling volgen follow-up polikliniek bezoeken na 4, 8, 26, en 52 weken. Na 2, 6, 12, 38, 78 en 104 weken worden de vragenlijsten betreffende de effectmaten door de patiënt thuis ingevuld. LUMC / the mast-study-group / The PLDD-Trial/definitief ( ) 12

13 Behandelschema s Organisatie Groep A Direct na randomisatie per centrum zullen de patiënten in deze groep zo snel mogelijk, maar in ieder geval binnen 4 weken na randomisatie, geopereerd worden. De planning van de ingreep wordt gecoördineerd door de research verpleegkundige / projectleider in overleg met verantwoordelijken het operatiekamercomplex. Dit gebeurt in nauwe samenspraak met het management van het desbetreffende ziekenhuis en de behandelend neurochirurg. De patiënt wordt in principe opgenomen en geopereerd in het ziekenhuis waar hij/zij zich heeft gemeld met het lumbosacraal radiculair syndroom. Voor het goed verlopen van deze studie en het bereiken van het studiedoel is het van het grootste belang dat de patiënten zo snel mogelijk na de randomisatie geopereerd worden. Daarom zal in het geval van neurochirurgische capaciteitsproblemen in voorkomende gevallen een ander deelnemend ziekenhuis voor behandeling aangewezen worden. Hetzelfde geldt indien er een volle verpleegafdeling is. Vanwege deze laatste punten is coördinatie vanuit het onderzoekscentrum nodig, waarin de projectleider, voor overleg tussen de verschillende disciplines, een belangrijke rol heeft. De projectleider is dan ook gedurende de studie continue bereikbaar voor overleg. Bij afwezigheid van de projectleider is dit de project manager in het LUMC. Groep B Deze patiënten worden evenals de patiënten in groep A zo snel mogelijk, binnen maximaal 4 weken, behandeld volgens de percutane laser discusdecompressie zoals hieronder beschreven. De planning van de ingreep wordt ook in deze groep gecoördineerd door de researchverpleegkundige/projectleider in overleg met de verantwoordelijken van de radiologieafdeling. De behandeling zal worden uitgevoerd in het LUMC, Radboud Nijmegen, Martini Groningen, EZ Tilburg of het Kennemer Gasthuis Haarlem. Dit gebeurt in nauwe samenspraak met het management van het desbetreffende ziekenhuis en de behandelend interventieradioloog. Indien dit tot praktische of medische problemen leidt kan in overleg besloten worden de behandeling in het eigen ziekenhuis uit te voeren. Indien de patiënt voorafgaand aan de behandeling een acute verslechtering doormaakt, waarbij een onverwijlde operatieve interventie is geïndiceerd (bijvoorbeeld een cauda syndroom), dan is de verdere organisatie als beschreven onder groep A. Techniek Groep A Globaal worden in Nederland twee verschillende technieken gebruikt bij de operatie voor een Hernia Nucleï Pulposi. Beide hebben tot doel operatief de beknelde wortel te decomprimeren en een discotomie uit te voeren. Deze technieken zijn niet zo verschillend dat ze een andere benadering vereisen. Een techniek maakt gebruik van een discotomie beiderzijds en de andere techniek beperkt zich tot de kant van afwijkingen en klachten. LUMC / the mast-study-group / The PLDD-Trial/definitief ( ) 13

14 Verschil in effectiviteit is niet aangetoond. Op een hiervoor gestandaardiseerd formulier zal genoteerd worden welke operatietechniek gebruikt is en wat de bevindingen gedurende de ingreep waren. De techniek wordt summier hieronder beschreven: Algehele anaesthesie. Buikligging of salaamhouding. Mediane lumbosacrale incisie. Beiderzijds of unilateraal subperiostaal afshuiven spieren en spreiden. Identificatie niveau. Eventueel laminotomie onderrand betreffende overhangende boog. Flavectomie beiderzijds of unilateraal op het niveau van de te verwachten pathologie. Opzoeken pathologie, waarna discotomie beiderzijds of unilateraal met verwijderen van zoveel mogelijk gedegenereerd discusmateriaal nodig openen laterale recessus of foraminotomie. Vacuüm drain en sluiten van de wond in lagen. In alle deelnemende klinieken wordt met loepvergroting gewerkt. Voor de gebruikte techniek van een unilaterale- en een bilaterale discotomie zal later retrospectief gestratificeerd worden. Consequenties voor de effectiviteit zijn er niet gezien de resultaten van eerdere studies waaruit blijkt, dat de verschillende operatietechnieken niet van elkaar verschillen met betrekking tot de pijn in het been. De operatie zal worden uitgevoerd door een gekwalificeerd neurochirurg of orthopedisch chirurg. Het postoperatieve beleid op de afdelingen en de duur van opname zal per ziekenhuis en regio verschillen. De opnameduur zal variëren van 2 tot 7 dagen. Gestreefd zal worden naar een zo snel mogelijk ontslag naar huis waarna het beleid door de huisarts wordt opgesteld conform de NHG-standaard. Groep B Deze techniek zal uitgevoerd worden door een in deze techniek ruim ervaren interventie-radioloog. Alle parameters van de behandeling worden genoteerd op een hiertoe ontwikkeld standaardformulier. De gebruikte techniek wordt hieronder weergegeven: Locaal anaesthesie bij patiënt in buikligging op de CT-scan. Vervolgens na steriel afdekken punctie van de discus intervertebralis met behulp van een Chiba-naald vanuit posterolateraal of extrathecaal (L5-S1) onder doorlichting. Controle van de positie met behulp van een CT-coupe na discografie. Plaatsing van de laserfiber door de holle Chiba-naald. Toedienen van laserenergie tot een maximale dosis van 2000 J (L4-5) / 1500 J (overige niveaus). Observatie van gasvorming met behulp van CT-coupes. Na afloop van de procedure wordt de insteekopening met een pleister afgedekt. Geen opname noodzakelijk. De procedure vindt plaats onder intraveneus gegeven antibiotische profylaxe (Cefuroxim 1500mg of lokale standaard). De postoperatieve begeleiding van de PLDD patiënten zal bestaan uit 24 uur bedrust en vervolgens mobiliseren op geleide van de klachten met zonodig pijnstilling voor eventuele rugpijn. Het beleid wordt door de huisarts opgesteld conform de NHG-standaard. Voor eventuele fysiotherapie geldt een beperking qua manipulatieve behandelingen. LUMC / the mast-study-group / The PLDD-Trial/definitief ( ) 14

15 Evaluatie proefpersonen (variabelen en effectmaten) Basaal demografische gegevens Van alle patiënten worden de gegevens genoteerd ten aanzien van leeftijd, geslacht, nationaliteit, opleiding, beroep, huwelijkse staat, hobby s, sport, roken, eerdere rugklachten en familie voorgeschiedenis met betrekking tot uitstralende pijn in het been. Tevens wordt de verdere voorgeschiedenis genoteerd, evenals gewicht en lengte voor de Quetelet index. (29) De angst voor chroniciteit die een belangrijke rol speelt wordt apart gemeten middels de McGill Pain Questionnaire. (30) Werkbeleving, voorkeur behandelmethode en verwacht/voorspeld herstel Met betrekking tot werkzaamheden/beroep zal middels een 5-punts schaal gevraagd worden naar de mate van tevredenheid met betrekking tot de werkbeleving. Tevens zal na voorlichting, tijdens het tweede bezoek aan de research verpleegkundige, gevraagd worden naar de voorkeur van de patiënt en artsen met betrekking tot conventionele of percutane laserbehandeling. Dit wordt geregistreerd op een 5-punts schaal variërend van sterke voorkeur voor conventionele operatie via geen voorkeur tot sterke voorkeur voor percutane laserbehandeling. Deze voorkeursregistratie zal vlak voor de ingreep herhaald worden. Dit om de mogelijke beïnvloeding van de randomisatie uitslag op de voorkeur te kunnen meten. De patiënten en behandelend chirurgen wordt gevraagd het verwacht herstel 8 weken na operatie te voorspellen. In beide groepen zal dit geregistreerd worden met behulp van de 7-punts Likert. De patiënten krijgen na de eerste invulling van de Roland en VAS-pijn tevens de vraag om het verwachte herstel weer te geven door deze score op deze functionele en pijn schaal te voorspellen. Klinische gegevens Behoudens de hieronder genoemde aandoening-specifieke vragen en klinische onderzoek gegevens, zullen nog een aantal tractus anamnese gegevens genoteerd worden evenals dat er een basaal lichamelijk onderzoek (tensie, longen, hart en buik) uitgevoerd zal worden, tenzij de anamnese tot een uitgebreider onderzoek noopt. De gegevens van de operatie worden op een standaardformulier genoteerd door de operateur. Anamnese: Duur klachten in weken ( n weken) Plotseling ontstaan (ja/nee) Paroxysmaal klachten (ja/nee) Dermatoom uitstralende pijn (L 4, L 5, en/of S 1, onduidelijk), (rechts/links) Invloed drukverhogende momenten (ja/nee) Invloed van zitten op pijn (meer/minder) LUMC / the mast-study-group / The PLDD-Trial/definitief ( ) 15

16 Invloed van staan (meer/minder) Invloed van lopen (meer /minder) Beenpijn t.o.v rugpijn, ( >, =, of <) Trauma (ja/nee) Krachtsverlies (ja/nee) Gevoelsverlies per dermatoom (L 4, L 5, en/of S 1 of lager) koud gevoel (ja/nee) Mictiestoornis (ja/nee) Veel van de hier gestelde vragen komen in de McGill-DLV vragenlijst (30-32) voor die alleen tijdens het eerste bezoek samen met de research verpleegkundige worden ingevuld. Neurologisch Onderzoek: Antalgische houding (ja/nee), Verstreken lordose (ja/nee), Scoliose (ja/nee) Proef van Kemp (negatief/pijn rug/pijn been) Handgreep van Lasègue (gradering van 0-90 gr. of negatief) Gekruiste Lasègue (idem) Omgekeerde Lasègue (positief/negatief), Bragard (positief/negatief) Vinger-grond afstand (gemeten in cm) Kniepeesreflex (+4/+3/+2/+1/0/-1/-2/-3/-4), Achillespeesreflex (idem), Kracht M.Quadriceps MRC gradering M.Tibialis Anterior idem M.Peronaei idem M.Extensor Hall. Long. idem M.Triceps Surae idem Trendelenburg (ja/nee) Sensibiliteit middels watje en scherp stokje L 4 dermatoom ja/nee L 5 dermatoom ja/nee S 1 dermatoom ja/nee S 2 en lager ja/nee Het neurologisch onderzoek zal gedurende ieder polikliniek bezoek door de research verpleegkundige uitgevoerd en genoteerd worden op een standaard formulier. LUMC / the mast-study-group / The PLDD-Trial/definitief ( ) 16

17 Pijn Pijn kan op vele manieren gemeten worden. Als belangrijkste secundaire effectmaat naast de kwaliteit voor leven is gekozen voor de pijnintensiteit in het been. Tevens zal bij de start van de studie en het einde van de follow-up de pijnkwaliteit gemeten worden. Pijnintensiteit De uitkomstmaat voor de belangrijkste klacht is de door de patiënt ervaren gemiddelde pijnintensiteit in het been gerekend over de week voorafgaande aan de polikliniek bezoek. Tevens zal de score voor de pijnintensiteit in de rug en de score voor de globale pijnintensiteit in been en rug gecontroleerd worden. (33-37) Deze score wordt gemeten met de 100 mm horizontale Visueel Analoge Schaal (VAS). De patiënt heeft geen inzage in de tijdens het vorige bezoek aangegeven pijnscore. De twee polen van de lijn zijn bij 0 mm geen pijn en bij 100 mm de vreselijkste pijn die ik me kan voorstellen. Pijnkwaliteit Voor het meten van de verschillende kwaliteiten van de door de patiënt ervaren pijn wordt gebruik gemaakt van de Nederlandstalige McGill-Pain Questionnaire zoals opgesteld door R.J.Verkes, K. Vanderiet, H. Vertommen, W.A. van der Kloot en J. van der Mey. (32) Deze zal door de patiënt ingevuld worden tijdens het eerste bezoek en de poliklinische controle na één en schriftelijk na twee jaar. Behoudens de grote hoeveelheid belangrijke anamnestische gegevens is er mogelijk sprake van enige prognostische waarde met betrekking tot het affectieve deel van de Pain Rating Index (PRI). De vragenlijst wordt gedurende de overige polikliniekbezoeken niet ingevuld om de hoeveelheid effectmaten beperkt te houden evenals de door de patiënt in te vullen gegevens. Kwaliteit van leven Voor het meten van de kwaliteit van leven kan onderscheid gemaakt worden in generieke schalen, die voor patiënten met verschillende aandoeningen gebruikt kunnen worden zodat de scores met elkaar vergeleken kunnen worden, en ziektespecifieke vragenlijsten die als voordeel hebben dat ze gevoeliger zijn voor veranderingen in de tijd. In deze studie zullen beide vragenlijsten gebruikt worden. Tevens zullen ten behoeve van de kosten-utiliteiten analyse metingen verricht worden. Short Form 36 (SF-36) Als generieke vragenlijst zal de Short Form 36 gebruikt worden. (38-42) De lijst is voor de patiënten makkelijk in te vullen, thuis of in de wachtkamer en is al meerdere malen toegepast en gevalideerd in interventionele studies met betrekking tot wervelkolom pathologie. De vragenlijst betreft de analyse van de algehele functionele status van de patiënten. De vragen zijn onderverdeeld in acht zuilen: 1) lichamelijk functioneren 5) somatische pijn 2) lichamelijke rolbeperkingen 6) algehele geestelijke gezondheid 3) emotionele rolbeperkingen 7) vitaliteit 4) sociaal functioneren 8) algehele gezondheidsbeleving Deze zuilen zijn verdeeld over elf vragen en geven een score van 0 ongezond tot 100 optimale gezondheid. LUMC / the mast-study-group / The PLDD-Trial/definitief ( ) 17

18 Roland Disability Questionnaire for Sciatica (Primaire uitkomstmaat). Als ziektespecifieke vragenlijst zal de in 1995 voor het lumbosacraal radiculair syndroom gemodificeerde Roland Questionnaire (43-46) gebruikt worden. In het verleden werd de niet gemodificeerde vorm met name gebruikt voor lage rugpijn trials. De belangrijkste hiervan is de Maine Lumbar Spine Study, waarvan recent de 5 jaar follow-up resultaten zijn gepubliceerd. (47) De vragenlijst is kort, en wordt door een, met betrekking tot de lage rugproblematiek, belangrijke onderzoeksgroep in Washington gebruikt als ziekte specifieke gezondheidsgerelateerde Quality of Life factor. Voor de beantwoording van de studie-vraagstelling en voor de sample size berekeningen wordt deze ziektespecifieke functionele score als primaire uitkomstmaat gebruikt. (43-46,47,48) De score kan varieren van 0 tot 23, waarbij een simpele ongewogen optelling van items, beantwoord door de patiënt, de mate van invaliditeit in het dagelijks leven weergeeft. Patiënten met een hoge score ten tijde van de baseline meting hebben een ernstig invaliderend lumbosacraal radiculair syndroom. In de uitgevoerde validiteits studie (44) blijkt er van verbetering kan worden gesproken bij 6.6 punten verschil ten opzichte van baseline. Herstel wordt gedefinieerd indien er minimaal 11 punten verschil wordt gemeten ten opzichte van baselineeen verschil in behandeling wordt gedefinieerd als; * ten minste 2-4 punten (blijvend) verschil in score-verbetering ten opzichte van baseline In de Maine Lumbar Spine Study wordt chirurgie voor LSRS vergeleken met een afwachtend (niet-chirurgisch beleid). De resultaten van deze niet gerandomiseerde studie lieten een continue verschil in herstel van 4 punten zien in het eerste jaar (48), in het voordeel van chirurgie. Dit continue verschil van 4 punten wordt ook in deze trial gebruikt voor de sample-size berekeningen, alhoewel de baseline metingen in beide groepen sterk verschilde in de niet gerandomiseerde Maine Lumbar Spine Study. * minimaal 20% verschil in herstel (11 punten) tussen beide behandelarmen Gezondheidstoestand gerelateerde utiliteiten Voor de aan het eind van de studie uit te voeren kosten-utiliteiten analyse zal gebruik gemaakt worden van de EuroQol. (49-52) Door deze utiliteiten te meten ontstaat er een speciale vorm van kosten-effectiviteiten analyse waarin de gemeten maat wordt uitgedrukt in zogenaamde kosten per -Quality adjusted life years-(qaly s) van de ene behandeling ten opzichte van de andere, dus minder effectieve behandeling. Deze QALY s worden bepaald aan de hand van de gemeten EuroQol. Evenals de beoordeling van de patiënt, en de VAS score, voor de gemiddelde pijn in het been gedurende de afgelopen week, is de EuroQol een belangrijke uitkomstmaat, die gedurende elk polikliniek bezoek door de research vepleegkundige aan de hand van het interview bepaald wordt. De maten worden in een getal uitgedrukt van 0,0 (de slechtste gezondheidstoestand die een patiënt zich kan voorstellen) tot 1,0 (optimale gezondheid). Tevens is de EuroQol een effectmaat die gebruik maakt van de utiliteiten van de algemene bevolking en is deze makkelijk thuis in te vullen. Dit in tegenstelling tot de Time Trade Off (TTO) en de eveneens in deze studie niet gebruikte Standard Gamble (SG) welke als nadeel hebben dat ze voor de meeste patiënten ingewikkeld zijn en tijdrovend voor de research verpleegkundige.. In deze EuroQol is ook een VAS voor kwaliteit van leven opgenomen. Deze is weliswaar nog niet gevalideerd maar kan na transformatie via de formule U=1-(1-VAS). gezet worden in utiliteiten van de algemene bevolking. LUMC / the mast-study-group / The PLDD-Trial/definitief ( ) 18

19 Beoordeling resultaat patiënt en voorkeuren Een belangrijke secundaire uitkomstmaat is het ervaren herstel. Gedurende ieder follow-up polikliniekbezoek zal de patiënt zijn beoordeling geven van het resultaat van de behandeling op een 7-punts Likert schaal. Deze varieert van geheel hersteld tot erger dan ooit In principe geeft dit de (on-)tevredenheid van de patiënt weer en wordt dit beschouwd als belangrijkste secundaire maat. Naast de patiënt zal de RV deze score gebruiken voor de beoordeling van het resultaat. 1) Volledig herstel van klachten. (goed resultaat) 2) Bijna volledig herstel van klachten. (goed resultaat) 3) Enig herstel van klachten. 4) Klachten gelijk gebleven. 5) Enige verslechtering van klachten. 6) Ernstige verslechtering van klachten. 7) Klachten erger dan ooit. Voorkeur Tevens zal voor en na randomisatie gevraagd worden naar de voorkeur van de patiënt met betrekking tot de keuze, conventionele of laser chirurgie. Dit geldt ook de voorkeuren van neuroloog, neurochirurg en radioloog, welke eveneens worden geregistreerd. Registratie vindt plaats op een 5-punts voorkeurs schaal. Daarnaast zal na randomisatie, maar voorafgaand aan de operatie, gevraagd worden aan de patiënt en behandelend chirurg/radioloog naar de verwachte mate van herstel (7-punts Likert score en Rolandschaal). Recente literatuur beschrijft een verband tussen, in het bijzonder, te hoog gestemde verwachtingen voor operatie en lagere tevredenheidsscores achteraf. De in de Maine Lumbar Spine Study gebruikte Sciatica-Frequency-and-Bothersome-Index zal in deze studie door de patiënt ingevuld worden. Dit is een schaal van 0 tot 6 welke de frequentie (0=nooit en 6=altijd) en de hinderlijkheid (0=niet hinderlijk en 6= extreem hinderlijk) van rug- en beenklachten meet. De som van 4 symptoom vragen geeft 2 indexen van 0 tot 24. De vier vragen zijn gericht op beenpijn; tintelingen en/of dood gevoel in het been; zwakte van been of voet en pijn in de rug of het been tijdens zitten. Radiologische Evaluatie en MRI protocol De enige anatomische maat in de follow-up van de aandoening is de MRI van de lumbosacrale wervelkolom. De MRI zal volgens de lokale standaard worden verricht. Twaalf maanden na de operatie zal bij alle patiënten, naast de diagnostische MRI zonder gadolineum, een evaluatie van de discus- en wortelafwijkingen plaatsvinden met gebruik van intra-veneus contrast conform de radiologische consensus. De MRI afbeeldingen zullen met betrekking tot de discusafwijkingen en wortelproblematiek volgens de voor de (neuro)radioloog van het desbetreffende ziekenhuis bekende verslaglegging beschreven worden. Van elke afgebeelde discus wordt in ieder geval beschreven of deze normaal is, bulging, een hernia of een sequester laat zien. Ook wordt de waterhoudendheid beschreven. Betreffende wortelcompressie moet in ieder geval LUMC / the mast-study-group / The PLDD-Trial/definitief ( ) 19

20 beschreven worden of de wortel nog zichtbaar is en zo ja, of er nog epiduraal vet rondom de wortel aanwezig is. Indien MRI niet mogelijk is vanwege contra-indicaties (claustrofobie, pacemaker e.d.) kan worden volstaan met CT. Reoperatie incidentie In veel studies met betrekking tot wervelkolom chirurgie wordt re-operatie als een zeer slecht resultaat van de eerste operatie beschouwd en aldus gebruikt als effectmaat. In deze studie kan deze ook nu belangrijke effectmaat prima gebruikt worden. De reoperatie betekent dat er een negatief behandelingsresultaat gescoord wordt voor de primaire modaliteit. Kosten Om inzicht te krijgen in de zorgvraag, arbeidsparticipatie en direkt-medische-kosten en indirekte-niet-medischekosten wordt een vragenlijst ingevuld tijdens een interview met de patiënt en worden de gemaakte kosten genoteerd door de patiënt in een dagboek. De direct medische kosten worden geschat op basis van de kostenplaatsmethode. Ten aanzien van het productieverlies zal gekozen worden voor een benadering die het midden houdt tussen de frictiekosten en anderzijds de human capital approach. Aan de patiënt wordt toestemming gevraagd om het totale bedrag aan gemaakte kosten tijdens de studieperiode op te mogen vragen bij de verzekeraars. Hierbij zal niet gekeken worden waaraan het uitgekeerde bedrag besteed is. Door deelname aan het studieprotocol gemaakte extra kosten ten opzichte van de dagelijkse praktijk zullen verrekend worden. Het gaat dan met name om de extra polikliniekbezoeken en de toegevoegde MRI, tenzij een MRI op indicatie tussendoor verricht wordt. Voor een verder beschrijving van de kostenberekening wordt verwezen naar de analyse. (49-51,53) Dagboek patiënten De patiënten wordt gevraagd een dagboek bij te houden met betrekking tot de financiële aspecten van de gevolgen van het lumbosacraal radiculair syndroom en de behandeling hiervoor. Hierin (zie bijlage) zal gevraagd worden naar 1)-bezoeken aan huisarts, 2)-fysiotherapeut, 3)-de specialist, 4)-alternatieve geneeswijzen, 5)-ziekenhuis opnames in dagen, 6)-pijnmedicatie; dosering en frequentie van inname, 7)- ziektedagen met betrekking tot werk, 8)-kosten productie verlies en eventueel vervangende kracht, en 9)-extra reiskosten vanwege het lumbosacraal radiculair syndroom. Veel aandacht wordt gegeven aan het registreren van het moment van werkhervatting en het type fysiotherapeutische begeleiding wat is toegepast. LUMC / the mast-study-group / The PLDD-Trial/definitief ( ) 20

21 Evaluatie patiënt door onderzoeker Voor de beoordeling van de patiënt door de onderzoeker zal gebruik gemaakt worden van de functioneel economische PROLO-schaal (54) en de Likert 7-punts beoordeling, die in het verleden gebruikt is voor studies naar lumbale spondylodese operaties. Deze schaal zal gedurende ieder polikliniek bezoek door de neurochirurg en de research-verpleegkundige afzonderlijk van elkaar ingevuld worden. Complicaties Een nauwkeurige complicatie registratie zal bijgehouden worden door de radioloog/neurochirurg en researchverpleegkundige. Hierin zal gevraagd worden naar 1) infecties, onder te verdelen in -oppervlakkige wondinfecties- en -diepe wondinfecties zoals discitis-, en gerelateerde urineweg infecties, 2) postoperatief hematoom en 3) toename neurologische uitval te wijten aan ingreep, en 4) nadelige consequenties van medicatiegebruik zoals maagklachten, urineretentie etc. Tevens zal de chirurg gevraagd worden naar problemen tijdens de ingreep zoals durascheurtjes met liquorlekkage, of een opening op het verkeerde niveau, ook als dat gedurende de ingreep is gecorrigeerd. Het geopereerde niveau zal gecontroleerd worden op de postoperatieve MRI. Gepoogd zal worden het ontstaan van chronische pijnklachten in rug en of been, ten gevolge van de operatie, vast te leggen en te analyseren welke prognostische factoren van belang zijn bij deze subgroep. Deze subgroep patiënten (na operatie genoemd het failed back surgery syndrome en in deze studie het failed back syndrome genoemd) veroorzaken momenteel een groot deel van de indirecte kosten op de lange termijn. Definiëren van deze subgroep is echter moeilijk, evenals de beoordeling wanneer pijnklachten chronisch genoemd worden. In dit protocol zal hier niet verder op worden ingegaan en wordt de failed back als complicatie van de behandeling gezien. In dit kader verwachten de onderzoekers dat de post-interventie lage rugproblematiek met de minimaal invasieve methoden een lagere incidentie heeft en ook minder intens zal zijn. Kosten-effectiviteiten-analyse Gezien de doelstelling van dit onderzoek zal een afwezig verschil in effectiviteit na acht weken mogelijk gecorreleerd zijn met een niet significant verschil gemeten in de secundaire effectmaten van kwaliteit van leven en disabilty. Een kosten-effectitiviteiten analyse middels deze variabelen zou hypothetisch ten gunste komen van de PLDD-behandeling. Om een zuiver antwoord te kunnen geven op de vraag of de PLDDbehandeling kosten-effectiever is dan de nu gebruikte operatieve behandeling zal tevens een kosten-utiliteiten analyse uitgevoerd worden. Indien de PLDD-behandeling inderdaad het beoogde gunstige effect heeft zal dit waarschijnlijk ook gecorreleerd zijn met een significant verschil in de kwaliteit van leven effectmaten. En geeft dit vanzelfsprekend een andere resultaat met betrekking tot de kosten-effectiviteitenanalyse. LUMC / the mast-study-group / The PLDD-Trial/definitief ( ) 21

22 Effectiviteiten-analyse De primaire effectmaat zal de beoordeling van de patiënt op Rolandschaal zijn. Deze dient de vraagstelling van de studie te beantwoorden. Voor de kosten-effectiviteiten analyse zal met name gebruik gemaakt worden van de volgende secundaire effectmaten: 1)-Short Form-36 score, een generieke gezondheids gerelateerde kwaliteit van leven vragenlijst en 2)-De beoordeling door de patiënt op een 7-punts Likert schaal. Voor de uit te voeren kosten-utiliteiten analyse wordt gebruik gemaakt van QALY s (Quality Adjusted Life Years), afgeleid van de secundaire effectmaat EuroQol, welke is gebaseerd op gemeten utiliteiten van de algemene bevolking. Kostenanalyse Kwaliteitsgecorrigeerde levensjaren (QALY) zullen per patiënt worden geschat op basis van EuroQol. De generieke- en aandoeningspecifieke kwaliteitsschalen worden gemeten middels respectievelijk de Short-Form 36 en Roland Disability Questionnaire for Sciatica (zie boven). De verwachting is dat kostenverschillen met name ontstaan door het type operatie en door een verschil in ernst en duur van de post-operatieve klachten. In de kostenanalyse zullen de maatschappelijke onverdisconteerde kosten gedurende de eerste twee jaar na randomisatie worden geschat. De onderstaande drie kostencategorieën zullen worden onderscheiden: Kosten van de ziekenhuisopname ten behoeve van de operatie en PLDD-behandeling Hiervoor zal de integrale kostprijs worden bepaald, op basis van een analyse in drie deelnemende regionaal gespreide perifere ziekenhuizen. Voorlopig zullen dat het (Westeinde-), Spaarne-, Rijnlandziekenhuis en het St. Elisabeth zijn. De financiële afdelingen en de directies van de betreffende ziekenhuizen zijn nog niet benaderd. De drie centra zullen worden geaggregeerd naar rato van het aantal patiënten waarop deze kostprijsanalyse is gebaseerd. Eindresultaat van deze instituutsanalyse zal zijn een schatting van de vaste kosten per opname en de variabele kosten per opnamedag. Gecombineerd met de opnameduur kunnen op basis hiervan voor alle behandelde patiënten de geïndividualiseerde kosten van ziekenhuisopname worden bepaald. Overige medische kosten De overige medische kosten die zullen worden geschat zijn de kosten voor huisarts- en specialistenbezoek, fysiotherapie, ziekenhuisopname en medicatie. Deze zullen door de patiënt worden geregistreerd in een dagboek dat op de meetmomenten gezamenlijk met de research-verpleegkundige wordt doorgenomen. Er is gekozen voor registratie van de dagboekgegevens om bias te voorkomen die optreedt bij registratie van ZIS en statusgegevens. Als kostprijzen zullen tarieven worden gehanteerd. LUMC / the mast-study-group / The PLDD-Trial/definitief ( ) 22