Ontwikkeling van emotieregulatie en de rol hierin van de prefrontale cortex

Transcriptie

1 FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN Academiejaar Ontwikkeling van emotieregulatie en de rol hierin van de prefrontale cortex Jo PEETERS Promotor: Prof. Dr. Van Heeringen C. Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding tot ARTS

2

3 FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN Academiejaar Ontwikkeling van emotieregulatie en de rol hierin van de prefrontale cortex Jo PEETERS Promotor: Prof. Dr. Van Heeringen C. Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding tot ARTS

4 De auteur(s) en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze scriptie. Datum

5 Voorwoord Al meerdere decennia tracht de mens de werking van het brein te doorgronden. Een enorm interessant aspect daarvan is hoe emoties en gevoelens tot stand komen en hoe deze onze gedragingen bepalen. Bij het opzoeken in de literatuur werd me al snel duidelijk dat de prefrontale cortex hierbij een centrale rol speelt. De ingenieuze werking van deze cortex en vooral de ontwikkeling ervan zet ik in deze verhandeling uiteen. Ik hoop dat dit u voldoende nieuwsgierig maakt en u zin doet krijgen in een reis door dit klein deel van ons interessante brein. Graag wil ik nog mijn promotor Prof. Van Heeringen bedanken voor de samenwerking en steun. Alvast veel leesgenot toegewenst.

6 Inhoudstafel 1 ABSTRACT INLEIDING EMOTIES IN HET KORT Wat zijn emoties? Indeling van emoties DE PREFRONTALE CORTEX Algemene omschrijving Belangrijke projecties vanuit de prefrontale cortex die ons gedrag bepalen Inleiding Doelgericht gedrag: selectie van relevante stimuli en onderdrukken van irrelevante stimuli Exciterende en inhiberende prefrontale paden Connecties van de corticale gebieden naar de thalamische reticulaire nucleus Specialisatie van de posterieur orbitofrontale connecties met de amygdala Pathologie van deze projecties De geconditioneerde angstrespons en de rol hierin van de prefrontale cortex Inleiding Het model van Ledoux Rol van de prefrontale cortex NEURO-IMAGING AFBAKENING VAN THESISONDERWERP METHODOLOGIE RESULTATEN INLEIDING STRUCTURELE HERSENORGANISATIE Witte stof Grijze stof Groei van de hersenen Dendritische systemen FMRI STUDIES NEURALE VERANDERINGEN TIJDENS DE ADOLESCENTIE Corticale synapseliminatie en hypermetabolisme...30

7 4.4.2 Adolescent anhedonie HET SOCIALE BREIN ONTWIKKELING VAN DE SOCIALE COGNITIE GEDRAGSVERANDERINGEN BIJ ADOLESCENTEN Sociaal gedrag Risicovol gedrag EMOTIONELE ZELFREGULATIE DISCUSSIE REFERENTIELIJST...41

8 1 Abstract De prefrontale cortex (PFC) is gelegen in het voorste gedeelte van de frontale kwabben van de hersenen. Het is een fylogenetisch recente structuur die bij de mens het sterkst ontwikkeld is. Deze cortex vormt samen met de postpariëtale cortex de sterkst geconnecteerde zones van de hersenen (Leybaert, 2005). De PFC heeft een aantal belangrijke functies met betrekking tot emotionele gedragingen. Zo zorgt de PFC voor het leren van emotionele en motivationele waarden. De PFC speelt tevens een belangrijke rol in het lezen van lichaamssignalen en samen met de anterieur cingulaire cortex (ACC) zorgt deze cortex voor een adaptieve gedragsstrategie. De rechter PFC is betrokken bij het onderdrukken van emotioneel gedrag (Crevits, 2007). Samen met de amygdala maakt de PFC een belangrijk deel uit van ons angstcircuit. Volgens het model van Ledoux kunnen we twee neuroaffectieve routes onderscheiden. Er is een snelle, directe route van de thalamus naar de laterale nucleus van de amygdala en een langzame, indirecte route die loopt van de thalamus via hogere schorsgebieden naar de laterale nucleus van de amygdala. Ook geheugenrepresentaties kunnen via de hippocampus de laterale nucleus bereiken. Beide routes worden gelijktijdig geactiveerd. Vaak treedt er een sequentie op van een vroege automatische en een latere meer bewuste emotie (LeDoux, 2000). De PFC kan ingedeeld worden in verschillende gebieden die elk hun eigen functie hebben. Het is belangrijk op te merken dat de orbitofrontale cortex tijdens de ontwikkeling eerder uitgerijpt is dan het lateraal deel van de PFC. Dit deel is betrokken bij emotionele en instinctieve gedragingen. Deze functie is reeds vanop jonge leeftijd belangrijk voor adaptief gedrag (Crevits, 2007). De PFC ondergaat duidelijk veranderingen tijdens de adolescentie. Het volume van de PFC (Jernigan et al., 1991, in Spear, 2000; Giedd et al., 1999) en de densiteit van zenuwuitlopers van de pyramidale cellen (Spear, 2000) nemen af tussen de adolescentie en de volwassen leeftijd. Zoals in de andere corticale regio s vindt er ook in de PFC synspaseliminatie van glutaminerge excitatoire input plaats (Huttenlocher, 1984, in Spear, 2000). Studies hebben aangetoond dat cognitieve ontwikkeling doorheen de adolescentie geassocieerd is met progressief grotere efficiëntie van executieve functies. Dit loopt parallel met een toegenomen activiteit in bepaalde prefrontale regio s (Rubia et al., 2000; Tamm et al., 2002; Yurgelun-Todd, 2007). Naarmate men ouder wordt, wordt prefrontale activiteit meer focaal en gespecialiseerd terwijl irrelevante en diffuse activiteit in deze regio vermindert (Tamm et al., 2002; Brown et al., 2005, Durston et al., 2006, in Yurgelun-Todd, 2007). Bijkomende beeldvorming suggereert dat de ontwikkeling van prefrontale modulatie over emotionele processen verder doorloopt doorheen de adolescentie en in de vroege volwassenheid. 1

9 De maturatie van de prefrontale netwerken speelt een kritische rol in het cognitieve en emotionele gedrag bij adolescenten (Yurgelun-Todd, 2007). De hersenen ontwikkelen zich tot ver in de adolescentie. De veranderingen in verschillende hersengebieden voltrekken zich niet allemaal in hetzelfde tempo. Sommige hersengebieden, waaronder de PFC, zijn later gerijpt dan andere. Dit is een mogelijke verklaring voor het gedrag van adolescenten, dat vaak niet harmonieus is (Spear, 2000; Yurgelun-Todd, 2007). 2

10 2 Inleiding 2.1 Emoties in het kort Wat zijn emoties? Een emotie wordt vaak omschreven als een innerlijke beleving of gevoel van bijvoorbeeld vreugde, angst, boosheid of verdriet dat door een bepaalde situatie wordt opgeroepen of spontaan kan optreden. In een meer algemene of biologische zin kan men een emotie echter ook definiëren als een reactie van onze hersenen op een positieve of negatieve gebeurtenis. Dit komt zowel bij mensen als dieren tot uiting in een bepaald patroon van gedrag (bijvoorbeeld vluchten of toenadering) en fysiologische reacties. Emoties zijn van vitaal belang voor het overleven. Emotieloze mensen zouden evolutionair nooit ontstaan kunnen zijn. De gelaatsuitdrukkingen die bij een bepaalde emotie horen, zijn universeel. De betekenis van emoties echter wordt individueel bepaald door de manier waarop iemand een bepaalde emotie op een bepaald moment ervaart. Emotionele reacties kunnen gemeten worden aan de hand van endocriene bepalingen (zoals de afgifte van cortisol, adrenaline en noradrenaline), maar ook aan de hand van fysiologische parameters (zoals hartslag en ademhaling). Kenmerkend voor een emotie is dat het toestandsgebonden is: iemand is bang bij het zien van een hond. Een emotie duurt ook niet zo lang. Vreugde is een basisemotie die slechts enkele seconden duurt Indeling van emoties Emoties kunnen op verschillende manieren ingedeeld worden. De filosoof Paul Griffiths onderscheidt drie soorten emoties. Bepaalde emoties zijn aangeboren, anderen zijn cultureel bepaald en nog anderen behoren tot de cognitieve functies. Tot de aangeboren basisemoties behoren: vreugde en verdriet, verbazing en walging, woede en angst. Voor basisemoties bestaan er unieke universele emotionele expressies. Hoewel deze emoties over alle culturen heen voorkomen, bestaat er objectief gezien geen enkele manier om er achter te komen of iemand anders precies hetzelfde ervaart. Emoties die bepaald worden door een cultuur komen enkel tot ontwikkeling onder bepaalde speciale omstandigheden die alleen in deze specifieke cultuur aanwezig zijn. Deze emoties voelen precies hetzelfde aan als de universele, aangeboren emoties. De derde groep zijn de hogere cognitieve emoties. Tot deze groep emoties behoren: liefde, schuld, schaamte, verlegenheid, trots, afgunst en jaloezie. Hogere cognitieve emoties 3

11 verschillen in een aantal opzichten van de basisemoties. Cognitieve emoties verschillen in de mate van aangeborenheid. Tevens manifesteren ze zich niet zo automatisch en snel als de basisemoties en kunnen ze niet geassocieerd worden met één enkele universele gelaatsuitdrukking. Griffiths vindt dat liefde tot de hogere cognitieve emoties behoort, omdat er bij liefde veel meer activiteit plaatsvindt in de hersencortex dan bij de basisemoties. Basisemoties worden vooral verwerkt in subcorticale structuren (onder de hersencortex gelegen), terwijl cognitieve emoties meer te maken hebben met de neocortex. Er wordt vermoed dat basisemoties al minstens 500 miljoen jaar bestaan, terwijl de cognitieve functies veel jonger zijn. De cognitieve emoties zouden ontstaan zijn uit een proces van natuurlijke selectie die onze voorouders hielp in een steeds complexer wordende sociale omgeving te overleven. Het nut van deze cognitieve emoties is niet altijd even duidelijk. De neuroloog Antonio Damasio deelt emoties op in twee groepen: de primaire emoties en emoties eigen aan de mens. Primaire emoties (zoals woede en angst) zijn aanwezig bij primitieve dieren. Dit wordt afgeleid uit de fysiologische parameters. Het gaat hier om onbewuste reacties die op elkaar afgestemd zijn. Tot deze emoties behoren: medeleven, verlegenheid, schaamte, schuldgevoel, troost, na-ijver, nijd, dankbaarheid, bewondering, vertrouwen en verachting. Deze emoties zijn allemaal aangeboren. Gevoelens zoals zich goed of ongelukkig voelen, zijn eigen aan de mens. De mens heeft namelijk de capaciteit om emoties en gevoelens om te zetten in de taal van de geest. Hij kan denken en aan zelfreflectie doen. Op deze theorie komt er echter veel kritiek (Crevits, 2007). 2.2 De Prefrontale cortex Algemene omschrijving De PFC is gelegen in het voorste gedeelte van de frontale kwabben van de hersenen. Deze cortex is bij de mens het meest ontwikkeld en is tevens één van de sterkst geconnecteerde zones in de hersenen (Leybaert, 2005). Men verdeelt de prefrontale cortex in een dorsaal deel (bovenaan gelegen), een ventraal deel (onderaan gelegen) en de orbitofrontale cortex (OFC; dit deel ligt vlak boven de ogen). Binnen deze gebieden maakt men nog een tweede indeling, namelijk een lateraal (opzij gelegen) en mediaal deel (middenin gelegen). Zo kan men bijvoorbeeld de dorsale prefrontale cortex indelen in een dorsolateraal en een dorsomediaal deel en de ventrale prefrontale cortex in een ventrolateraal en een ventromediaal deel. De orbitale en mediale delen spelen -goed gekende- rollen bij emotioneel gedrag. Meer specifiek kan men de mediale prefrontale cortex (MPFC) indelen in een dorsaal en een mediaal deel. De 4

12 dorsale regionen van de MPFC zijn gelinkt aan verschillende motorische gedragingen, terwijl de ventrale regionen van de MPFC geassocieerd zijn met diverse emotionele, cognitieve processen en processen in verband met geheugensteuntjes. De ventrale MPFC is dan ook sterk verbonden met limbische structuren. De dorsolaterale prefrontale cortex (DLPFC) speelt een belangrijke rol bij executieve (uitvoerende) functies van de PFC. Connecties van de orbitomediale prefrontale cortex (OMPFC) en DLPFC ondersteunen respectievelijk rollen in emotioneel en uitvoerend gedrag. De OMPFC krijgt direct en indirect input van alle sensorische modaliteiten en geeft output naar autonome/viscerale gebieden van de amygdala, diëncephalon en hersenstam. De specifieke details van de OMPFC projecties naar de autonome/viscerale delen moeten nog verder onderzocht worden. Recent zijn er twee wegen beschreven voor exciterende handelingen van de OMPFC op het amygdala-hypothalamus circuit. (zie Specialisatie van de posterieur orbitofrontale connecties met de amygdala) Verschillend van de OMPFC krijgt de DLPFC weinig projecties van de amygdala en hippocampus/ parahippocampale cortex en projecteert hij spaarzaam naar visceragerelateerde delen van de voorhersenen en de hersenstam. Vanwege de connectie met emoties, wordt de orbitofrontale cortex tot het limbisch systeem gerekend. Andere structuren die tot het limbisch systeem behoren zijn: hippocampus (langetermijngeheugen), gyrus cinguli (voorste deel is betrokken bij evaluatie van beloning en straf), hypothalamus (reguleert het autonome zenuwstelsel) en amygdala (rol bij agressie en angst) (Cheatwood et al., 2003, Gabott et al., 2005, in Vertes, 2006). De PFC ontvangt input vanuit de mediodorsale thalamus kernen. Er zijn ook verbindingen met limbische structuren, zoals de amygdala en de gyrus cinguli, en er zijn ook sterke connecties met de postpariëtale cortex. De PFC is betrokken bij het doelgericht gedrag en de planning op lange termijn. Tevens speelt deze cortex een belangrijke rol bij het inschatten van risico's en bij de inhibitie van impulsief gedrag. Het dorsolateraal deel wordt in verband gebracht met het werkgeheugen. Het werkgeheugen is een tijdelijke opslagplaats van taakrelevante informatie in de hersenen. Dit zorgt ervoor dat we telefoonnummers kunnen onthouden of dat we oude herinneringen kunnen oproepen. Het bestaat uit drie componenten, namelijk het verbaal geheugen, het visueel geheugen en een soort centrale executieve die dit geheugen richt naar bepaalde aandachtscomponenten. De PFC heeft een omvangrijke dopaminerge innervatie. Er wordt verondersteld dat dopaminerge overactiviteit bij schizofrenie ook hier optreedt. Lesies in deze cortex veroorzaken wijzigingen in de persoonlijkheid zoals afvlakking van het affect, ontremming, gebrek aan zelfinzicht en ziekteinzicht en verdwijnen van het aspect planning en doelgericht levensgedrag. Emotionele ontremming treedt vooral op bij beschadigingen in het orbitofrontale deel. Gedurende de hele kindertijd vindt er ontwikkeling plaats van de prefrontale cortex, dit vooral 5

13 tijdens de puberteit. Mogelijks is dit een verklaring voor het pubergedrag. Deze cortex is dus het laatst voltooid in de ontwikkeling, maar er wordt vermoed dat het ook het deel van de hersenen is dat het meest kwetsbaar is voor veroudering (Leybaert, 2005). Laterale prefrontale cortex: deel van gebied 8 en gebieden 9,10,44,45,46 en 47 van Brodmann. Gebied 11 wordt orbitofrontale cortex genoemd. Mediale prefrontale cortex: gebieden 10, 25 en 31 van Brodmann. Gebied 11 wordt orbitofrontale cortex genoemd. Bron: Belangrijke projecties vanuit de prefrontale cortex die ons gedrag bepalen Inleiding De PFC speelt een belangrijke rol bij het bepalen van ons gedrag door relevante stimuli te selecteren (gemedieerd door excitatorische bidirectionele wegen) en irrelevante stimuli te onderdrukken (mechanisme onbekend). Hierdoor is doelgericht gedrag mogelijk. Men kan een boek lezen en het zoemend geluid van het licht negeren. Er kunnen taken vervuld worden in een rumoerig restaurant. Recente studies hebben aangetoond dat de prefrontale cortex connecties heeft met inhiberende neuronen in de sensorische cortices, met frontale en sensorische sectoren van de inhiberende thalamische reticulaire nucleus, en tot slot met de inhiberende tussengevoegde massa 6

14 van de amygdala (Barbas and Zikopoulos, 2007) Doelgericht gedrag: selectie van relevante stimuli en onderdrukken van irrelevante stimuli De mechanismen zijn niet exact gekend maar de circuits die aan de basis zouden liggen van het proces worden wel beter begrepen. De PFC is op een specifieke manier verbonden met andere cortices, waaronder sensorische en hogere orde associatie gebieden en subcorticale structuren geassocieerd met cognitie, geheugen en emoties (Petrides, 2000, in Barbas and Zikopoulos, 2007). Vanuit de verschillende gebieden in de PFC lopen er verschillende connecties die een belangrijke rol spelen bij het selecteren van bepaalde stimuli. De laterale prefrontale cortices hebben verbindingen met sensorische associatiecortices en spelen een belangrijke rol bij de tijdelijke opslag van informatie. De mediale prefrontale cortices hebben robuuste connecties met de mediale temporale en hippocampale structuren geassocieerd met lange termijn geheugen. Ze hebben tevens connecties met centraal autonome structuren, geassocieerd met de expressie van emoties. De posterieur orbitofrontale cortices hebben sterke en hoog gespecialiseerde connecties met de amygdala en met hogere orde sensorische associatie cortices. Deze cortices zijn belangrijk bij de evaluatie van de emotionele betekenis van stimuli. Selectie van relevante stimuli voor een bepaalde taak wordt volbracht door deze robuuste en gespecialiseerde connecties vanuit de verschillende sectoren van de PFC naar andere structuren. Aanzienlijk minder is geweten over het proces van inhibitie door de prefrontale cortex. Een mogelijke weg waardoor de prefrontale cortex actief irrelevante stimuli kan onderdrukken, is door synaps te maken met een aantal inhiberende neuronen in andere gebieden, die dan buurneuronen inhiberen. Een andere mogelijkheid is dat prefrontale paden inhiberende systemen tot doel hebben, die voor inhibitie van andere systemen kunnen zorgen en verschillende outcomes tot doel hebben. Drie belangrijke connecties zijn hierbij betrokken. De eerste connectie is deze die vertrekt vanuit de prefrontale cortex naar de temporaal auditieve associatiecortices, wat een uitstekend voorbeeld is van prefrontaal inhiberende controle over de andere cortices. De tweede connectie is de projectie vanuit de PFC naar de inhiberende thalamisch reticulaire nucleus, welke informatie doorstuurt vanuit de thalamus naar de cortex. De derde is de gespecialiseerde connectie van de posterieur orbitofrontale cortex met de amygdala, welke een belangrijke rol speelt bij emotionele processen (Barbas and Zikopoulos, 2007) Exciterende en inhiberende prefrontale paden De paden die een gegeven corticaal gebied met andere corticale en subcorticale structuren 7

15 verbinden, zijn exciterende glutamaterge paden. Deze exciterende prefrontale paden liggen aan de basis voor de selectie van relevante informatie, zoals het focussen op de verkeerslichten. Het kiezen van de juiste stimuli voor een bepaalde taak is echter niet voldoende. Het is aangetoond dat het noodzakelijk is om irrelevante stimuli actief te onderdrukken, zoals een bestuurder de gedetailleerde kenmerken van de voorbijgaande auto s negeert (Funahashi and Kubota, 1994, in Barbas and Zikopoulos, 2007). De PFC oefent inhiberende controle uit door synaps te nemen met een aantal inhiberende neuronen in andere gebieden. Inhibitie in de cortex gebeurt via locale GABA (gamma-aminoboterzuur)-erge neuronen, die synaps nemen met nabijgelegen exciterende pyramidale neuronen of andere inhiberende neuronen en via inotrope of metabotrope receptoren, die de exciteerbaarheid van de postsynaptische neuronen verminderen (Barbas and Zikopoulos, 2007). Er is geschat dat ongeveer 25 à 30% van alle neuronen in de cortex van de primaat GABA-erg zijn, hoewel de densiteit varieert over de verschillende gebieden (Jones, 1993, in Barbas and Zikopoulos, 2007). In de PFC maken ze 25 à 30% uit van alle neuronen (Dombrowski et al., 2001, in Barbas and Zikopoulos, 2007) Connecties van de corticale gebieden naar de thalamische reticulaire nucleus Paden vanuit de PFC hebben ook subcorticale inhiberende systemen als doel. De weg die het best gekend is, is de prefrontale projectie naar de neostriatale (caudatum en putamen) segmenten van de basale ganglia. De PFC is niet uniek op dit vlak, aangezien andere cortices ook projecteren naar het caudatum of het putamen. Wat wel uniek is, is dat de PFC informatie ontvangt vanuit het striatum via de thalamisch mediodorsale en ventraal anterieure nuclei (Haber, 2003, Xiao, 2004, in Barbas and Zikopoulos, 2007). Een ander inhiberend subcorticaal systeem waarnaar de cortex projecties stuurt, is de thalamische reticulaire nucleus. De reticulaire nucleus bestaat uit een dun netwerk van inhiberende neuronen. De reticulaire nucleus ligt tussen de thalamus en de cortex en heeft bidirectionele connecties met de dorsale thalamus. Het wordt geïnnerveerd door projecties van de cortex, maar projecteert zelf niet naar de cortex. Dit circuit suggereert dat de reticulaire nucleus informatie filtert tussen de thalamus en de cortex en één van beiden laat toe dat signalen verdergaan of direct passeren naar de cortex. Dit filteren van signalen kan gebeuren via een proces waarbij reticulaire neuronen de thalamische relaisneuronen innerveren en inhiberen. Ze kunnen ze ook disinhiberen door innervatie van de thalamisch inhiberende neuronen, gevonden in de dorsale thalmus van de primaten. De projectie van de corticale gebieden naar de reticulaire nucleus is topografisch. Het is evident dat er -van de rugzijde naar de voorzijde van de kern- een auditieve sector, een visuele sector, een somatosensorische/viscerale sector, en een frontale sector is. 8 Hierbij komt dat de dorsale

16 thalmische nuclei een axonale tak zenden naar de reticulaire nucleus langs hun projectie naar de cortex. De organisatie van het systeem is zo dat de corticale gebieden en de specifiek thalamische nuclei verbonden zijn met dezelfde delen van de reticulaire nucleus (Guillery and Harting, 2003, in Barbas and Zikopoulos, 2007; Pinault, 2004). De positie van de thalamische reticulaire nucleus (TRN) en zijn innervatie door de cortex en de thalamus. De TRN heeft reciproke connecties met de thalamus (rechts) en ontvangt unidirectionele connecties van de cortex (links) (Barbas and Zikopoulos, 2007). De PFC kan deze dubbele functie (het selecteren van relevante stimuli en onderdrukken van irrelevante stimuli) uitvoeren door zijn speciale anatomische kenmerken. Deze cortex heeft namelijk wijdverspreide projecties die de sensorische sectoren van de reticulaire nucleus omvatten, grote uiteinden die efficiënte transfer van informatie mogelijk maken en robuuste connecties met de mediodorsale thalamische nucleus. Deze nucleus heeft ook wijdverspreide projecties, welke op hetzelfde deel van de reticulaire nucleus toekomen als de prefrontale projecties. Dit kenmerk van innervatie in bepaalde prefrontale gebieden doet de probabiliteit toenemen dat treffende stimuli naar de cortex gezonden worden en irrelevante stimuli onderdrukt worden. Dit circuit van de prefrontale cortex, de mediodorsale nucleus en de reticulaire nucleus suggereert top-down modulatie in de prefrontale cortex in een vroeg stadium van de sensorische verwerking (Barbas and Zikopoulos, 2007). 9

17 Specialisatie van de posterieur orbitofrontale connecties met de amygdala Zoals eerder gezegd, is de PFC verantwoordelijk voor de selectie van relevante stimuli en het onderdrukken van irrelevante stimuli. De keuzes van elke dag worden echter bepaald door motieven en drijfveren die vastzitten in een emotionele context. De PFC heeft limbische componenten die gesitueerd zijn in de anterieur cingulaire en de caudaal orbitofrontale regio. Deze regio s zijn verbonden met andere prefrontale cortices en andere corticale en subcorticale limbische structuren geassocieerd met emotionele verwerking. limbische cortices zijn over het algemeen gesitueerd aan de rand van elk corticaal systeem op de mediale en basale aspecten van de cerebrale hemisferen. Limbische cortices hebben wijdverspreide connecties met andere limbische cortices, associatiecortices en subcorticaal limbische structuren waaronder de amygdala, hypothalamus, hippocampus en de mediane en anterieure thalamische nuclei. De limbisch prefrontale gebieden hebben de meest robuuste en bidirectionele connecties met de amygdala. Dit geldt voor zowel de cingulaire als de posterieure orbitofrontale cortex, maar de laatste toont meer specialisatie in zijn verbindingen met de amygdala. De De posterieur orbitofrontale cortex is het meest multimodaal van alle prefrontale cortices. Hij geeft een beeld van de hele sensorische periferie door projecties vanuit de cortices geassocieerd met elke sensorische modaliteit. Bovendien is het verbonden met zowel de corticale als de subcorticale limbische structuren. De caudale orbitofrontale regio heeft twee belangrijke, sterk gespecialiseerde connecties met de amygdala (Barbas and Zikopoulos, 2006; Barbas and Zikopoulos, 2007). De meeste projectieneuronen van de amygdala gericht naar de orbitofrontale cortex, worden gevonden in de basolaterale, basomediale en laterale nuclei van de amygdala. Slechts een paar worden gevonden in de corticale nuclei. Projecties vanuit de orbitofrontale cortex naar de amygdala eindigen echter meestal in diezelfde nuclei. De meeste projecties van de orbitofrontale cortex komen toe in een heel inhiberend systeem in de amygdala, de tussengevoegde massa (IM) (Ghashghaei and Barbas, 2002, in Barbas and Zikopoulos, 2007). Deze kleine GABA-erge neuronen vormen kleine clusters tussen de verschillende nuclei van de amygdala. Net zoals de reticulaire nucleus van de thalamus projecteren deze clusters niet naar de cortex maar hebben ze significante bidirectionele connecties met andere nuclei van de amygdala. Zo is er een inhiberende projectie tussen IM en de centrale nucleus van de amygdala. Deze connecties tussen de orbitofrontale cortex en de amygdala, vormen een uniek circuit dat een belangrijke rol speelt bij het verwerken van emotionele informatie (Paré and Smith, 1993). Eigenlijk gaat het hier om een opeenvolging van inhiberende systemen aangezien de centrale nucleus inhiberende projecties stuurt naar de hypothalamus en de hersenstam, die centrale autonome structuren tot doel hebben. Wanneer de orbitofrontale weg geactiveerd wordt, is er disinhibitie van de centraal autonome structuren, welke dan geactiveerd kunnen worden door 10

18 projecties van andere structuren. Op hun beurt gaan de centraal autonome structuren projecteren naar de spinale autonome nuclei die perifere autonome organen inhiberen, zoals het hart en de longen. Activatie van de weg van de orbitofrontale cortex naar IM zal dus leiden tot een cascade van gebeurtenissen resulterend in toegenomen autonome drijfkracht en toegenomen activiteit van de perifere autonome organen, zoals gezien wordt tijdens emotionele beleving. Een andere gespecialiseerde weg van de posterieur orbitofrontale cortex eindigt in de centrale nucleus van de amygdala en is ook unidirectioneel, maar is korter dan de weg naar IM (Ghashghaei and Barbas, 2002, in Barbas and Zikopoulos, 2007). Zoals hierboven gezegd, geeft de centrale nucleus van de amygdala inhiberende projecties naar de centraal autonome structuren. Bijgevolg resulteert activatie van de orbitofrontale weg naar de centrale nucleus in inhibitie van de hypothalamus en de hersenstam, hetgeen activatie van de spinaal autonome structuren verhindert. De directe projectie van de orbitofrontale cortex naar de centrale nucleus van de amygdala, suggereert een mechanisme waardoor toegenomen autonome activiteit kan verminderen en er zo terug autonome homeostase kan zijn. Deze weg zal geactiveerd worden wanneer in een emotionele situatie een persoon kalmeert. De opstijgende banen van de amygdala naar de prefrontale cortex zijn tevens complex. Zij innerveren krachtig verschillende delen van de posterieur orbitofrontale en de anterieur cingulaire cortices. Axonen van de amydala bereiken alle prefronale cortices, al is het wel met verschillende omvang, maar ze richten zich vooral tot de oppervlakkige lagen (Ghashghaei et al., 2007). In laag twee van de prefrontale cortex, worden dense beïndigingen van de amygdala vermengd met calbindine-inhiberende neuronen. Calbindine neuronen zijn belangrijk om relevante signalen te verhogen en irrelevante signalen te onderdrukken. Ze helpen dus om de aandacht te richten op relevante stimuli. Hetgeen hiervoor gezegd, geeft dus aan dat de mediale, orbitofrontale en laterale delen van de prefrontale cortex gespecialiseerd zijn in hun verbindingen en bijdragen tot de specifieke aspecten van een taak. Maar de 3 prefrontale delen zijn ook verbonden door sequentieel corticocorticale wegen, hetgeen integratie van informatie, afkomstig van de zintuigen, het geheugen en de inwendige emotionele omgeving, mogelijk maakt. De prefrontale cortex bepaalt ons gedrag door projecties die mechanismen van excitatie en inhibitie in andere cortices en subcorticale structuren verbindt (Barbas and Zikopoulos, 2007). 11

19 De dikte van de lijn vertegenwoordigt de dichtheid van projecties. De orbitofrontale cortex ontvangt connecties vanuit de sensorische cortices (so) en heeft een speciale connectie met de amygdala. De posterieur orbitofrontale cortex projecteert naar IM, een inhiberend systeem in de amygdala. Projectie a toont een projectie van de posterieur orbitofrontale cortex naar IM welke inhiberende projecties zendt naar de centrale nucleus van de amygdala (a ), welke op zijn beurt inhiberende projecties zendt naar de hypothalame autonome nuclei (b). Activatie van de orbitofrontale projectie (a) geeft een opeenvolgende activatie van verschillende projecties (a, a, b, c, o ). Dit resulteert in een toegenomen autonome activatie van de perifere autonome organen (de longen, het hart) die geïnnerveerd worden door spinale autonome nuclei. Er is een kortere projectie van de orbitofrontale cortex naar de centrale nucleus (i). De activatie van deze nucleus geeft het tegenovergestelde effect, hetgeen resulteert in verminderde autonome activiteit en dus terugkeer naar autonome homestase. BL: basolaterale nucleus van de amygdala, magnocellular part (mc), parvicellular part (pc) Er zijn ook directe en indirecte wegen vanuit de MPFC naar de autonome nuclei in de hypothalamus. De directe weg gaat van de MPFC naar de autonome nuclei in de hypothalamus en vormt assymetrische (meestal excitatorische) synapsen in de laterale en posterieur hypothalame regio s. De indirecte weg vertrekt van de MPFC naar de parvicellulaire sector van de basolaterale nucleus van de amygdala (BLpc, d), vandaar is er een projectie naar de hypothalame autonome nuclei. Activatie van de directe of indirecte weg activeert de hersenstam en de spinale autonome nuclei (weg c, c, o ), welke de perifere organen innerveren. Rood : inhiberend. Groen : excitatorisch (Barbas et al., 2003) Pathologie van deze projecties Pathologie van laterale prefrontale cortices wordt gezien bij schizofrenie. Hierdoor kan men geen relevante stimuli selecteren en irrelevante stimuli onderdrukken. Hierdoor valt de invloed van de prefrontale projecties op de inhiberende corticale systemen en op de thalamisch mediodorsale 12

20 nucleus weg. Er is tevens geen filtering meer van de signalen door de dorsale thalamus en de reticulaire nucleus. Pathologie van de orbitofrontale cortices beïnvloedt de gespecialiseerde connecties naar de amygdala, die een belangrijke rol spelen bij de emotionele beleving en de terugkeer naar homeostase. Abnormale toegenomen activiteit van de connectie tussen de posterieur orbitofrontale cortex en de thalamus en IM van de amygdala wordt gezien bij angststoornissen (Barbas and Zikopoulos, 2007) De geconditioneerde angstrespons en de rol hierin van de prefrontale cortex Inleiding Sinds Pavlov is het geweten dat een initieel neutrale stimulus (geconditioneerde stimulus, CS) bepaalde eigenschappen kan veroorzaken door het feit dat deze stimulus in de tijd herhaaldelijk gekoppeld wordt aan een biologisch significante gebeurtenis (ongeconditioneerde stimulus, US). Eens de CS-US is aangeleerd, ontstaan fysiologische antwoorden en ook gedragsveranderingen, dit onder controle van de CS. Bijvoorbeeld: een rat is blootgesteld aan een licht (CS), gevolgd door een elekrische shock (US). Na een aantal keer deze twee stimuli samen te hebben ontvangen (eerst lichtje, dan shock), ontstaan er een aantal verdedigingsantwoorden enkel bij het zien van het lichtje. Deze antwoorden treden typisch op in een angstige toestand. Voorbeelden van deze typische defensieve antwoorden, gecontroleerd door de CS zijn: onbeweeglijk blijven staan (freezing), autonome reacties (hartslag en bloeddruk nemen toe), endocriene antwoorden (bepaalde hormonen worden vrijgesteld), veranderingen in pijngevoelighed (analgesie) en een aantal reflexen (opschrikken en knipperen met de ogen). Heel dit proces wordt vooral gemedieerd door de amygdala (LeDoux, 2000; Akirav and Maroun, 2007; Crevits, 2007) Het model van Ledoux De Amerikaan Joe Ledoux heeft hiernaar veel onderzoek gedaan met ratten als proefdieren. Het model van Ledoux beschrijft de betrokken hersenstructuren bij emoties in het algemeen en bij angst in het bijzonder. In dit model wordt een onderscheid gemaakt tussen twee neuroaffectieve routes. Er is een snelle, directe route van thalamus naar de laterale nucleus van de amygdala, en een langzame indirecte route die loopt van thalamus via hogere schorsgebieden naar de laterale nucleus van de amygdala. Ook geheugenrepresentaties kunnen via de hippocampus de laterale nucleus bereiken. Beide routes worden gelijktijdig geactiveerd. Vaak treedt er een sequentie op van een vroege automatische en een latere meer bewuste emotie. In dit model staat de amygdala centraal. Een aantal inputbanen zijn hierbij belangrijk. Niet gediscrimineerde prikkels worden op 13

21 thalamisch niveau doorgegeven aan de amygdala. Hierdoor reageren we direct en onbewust op een potentieel gevaar. Gediscrimineerde prikkels worden vanuit de unimodale associatiecortex doorgegeven aan de amygdala. Hierdoor reageren we bewust op een enkelvoudige zintuiglijke waarneming (bv.: angst als we een hond horen blaffen). Contextuele prikkels worden vanuit de polymodale associatiecortex via de hippocampus doorgegeven aan de amydala. Op deze manier reageren we bewust op een meervoudige en in een bepaalde context geplaatste waarneming. Bijvoorbeeld: we hebben geen schrik meer bij het horen blaffen van een hond als we zien dat de hond in een kooi zit. Hoe deze cortex de emotionele respons onder controle krijgt en hoe we ons bewust worden dat we geen schrik moeten hebben, heb ik hierboven uitgelegd (zie Specialisatie van de posterieur orbitofrontale connecties met de amygdala). Tot slot is er nog de input vanuit hogere orde die vanuit de polymodale cortex doorgegeven wordt aan de amydala. Dit verklaart waarom we angst kunnen voelen bij bepaalde gedachten. De amygdala geeft deze informatie door via output-banen. Er loopt een baan terug naar de cortex. Hierdoor wordt angst bewust geïnterpreteerd als een emotionele ervaring. Tevens is er een projectie naar de hypothalamus. Hierdoor wordt het autonoom zenuwstelsel geactiveerd, hetgeen resulteert in sympathische activiteit: sneller hartritme, hartkloppingen, droge mond, diarree. Angst wordt ervaren als een lichamelijke gewaarwording. Wanneer de hippocampus niet goed meer werkt, is er onvoldoende inhibitie van de amygdala met als gevolg een blijvende activatie van dit stressresponssysteem, hetgeen hyperarousal wordt genoemd. Dit betekent dat iemand heftig reageert op minimale prikkels. De directe route wordt beschouwd als een overblijfsel van een primitief systeem dat diersoorten in staat stelt snel te reageren op bedreigende stimuli (LeDoux, 2000; Crevits, 2007). De twee routes volgens het model van Ledoux. Neocortex: 1= primair, 2= secundair unimodaal, 3=secundair polymodaal (Kok, 2004). 14

22 Rol van de prefrontale cortex Onder normale condities is de prefrontale cortex geactiveerd en inhibeert deze de amygdala. Deze dominantie van de prefrontale cortex resulteert in onderdrukking van angst en promoot op deze manier het bestrijden van angst. Bijgevolg doet stimulatie van de prefrontale cortex het antwoord van de neuronen, centraal in de amygdala, dalen. Er wordt tevens verondersteld dat connecties tussen de prefrontale cortex en de amygdala in normale omstandigheden het organisme toelaten zijn emotioneel gedrag te regelen wanneer omgevingsfactoren veranderen (Akirav and Maroun, 2007). Een verandering in dit circuit (bv. Veroorzaakt door een verlies van prefrontale controle op de amygdala) kan de reden zijn waarom mensen met een angststoornis hun emoties niet kunnen regelen. Wanneer de prefrontale cortex geïnhibeerd of onderdrukt wordt, zullen emotionele associaties, gemedieerd door de amygdala, niet geïnhibeerd worden. Dit geeft als resultaat dat de geconditioneerde respons verlengd zal worden (Morgan et al., 1993, in Akirav and Maroun, 2007). fmri studies hebben aangetoond dat gedurende het proces van uitdoving (van angst) de prefrontale cortex geactiveerd is (Phelps et al., 2004) en dat mensen die lijden aan posttraumatisch stresssyndroom (PTSD) verminderde activiteit van de prefrontale cortex en abnormaal hoge activiteit van de amygdala vertonen op het moment van herval (Bremmer et al., 1999). Een week aanhoudende stress leidt tot tekorten in de prefrontale cortex, waardoor de geconditioneerde angst gemakkelijker terugkeert (Miracle et al., 2006). Het uitdoven van angst is een actief leerproces dat verschillend verloopt van de verwerving van angst. Het vereist dan ook training. De CS-US associatie moet onderdrukt worden. Het is een vorm van herleren van een CS-noUS associatie (=inhibitie associatie) (Eisenberg et al., 2003). Alhoewel gedragstherapie zeer effectief is, kan herval toch voorkomen onder invloed van bepaalde factoren zoals stress. Stress heeft nadelige effecten op de hersenen en het gedrag en het draagt bij tot een verzwakte gezondheid en een toegenomen gevoeligheid voor ziekte en mentale stoornissen (Baum and Posluszny, 1999). Er is voldoende evidentie om te zeggen dat de amydala en de prefrontale cortex belangrijke structuren zijn bij het antwoord op stress. Er is aangetoond dat uitdoven van het angstgeheugen plasticiteit veroorzaakt, zowel in de prefrontale cortex als in de amygdala. Het ontstaan van geconditioneerde angst is een proces dat zich vooral in de amygdala afspeelt. Toch speelt de prefrontale cortex een belangrijke rol om heel dit proces te inhiberen en zo de controle over emoties te regelen (Falls et al., 1992, Quirck et al., 2000, in Akirav and Maroun, 2007). 15

23 2.3 Neuro-imaging Om onderzoek van de hersenen te verrichten maakt men gebruik van verschillende beeldvormingstechnieken. Omdat ik verschillende onderzoeken gelezen heb die gebruik maakten van deze verschillende methoden, wil ik hierover een klein stukje schrijven. De macroscopische structuren van de hersenen kunnen in beeld gebracht worden met behulp van computed tomography (CT) en met structural resonance imaging (MRI). Bij een CT scan wordt er een beeld gevormd met behulp van röntgenstralen. MRI is gebaseerd op het principe van kernspinresonantie van waterstofatomen in een sterk magnetisch veld. Met behulp van een magneetveld en korte radiogolven worden bepaalde signalen in het lichaam opgewekt. Deze signalen worden opgevangen door een antenne en vertaald in een beeld door een computer. MRI geeft beter contrasten tussen hersenweefsel weer waardoor coupes in alle richtingen mogelijk zijn. MRI geeft bovendien geen belasting van röntgenstralen, waardoor het herhaaldelijk uitgevoerd kan worden. Positron emission tomography (PET) werkt met radioactieve stoffen met een korte halfwaardetijd. Bij dit onderzoek wordt een kleine hoeveelheid radioactieve stof ingespoten. Er zijn bepaalde stoffen die binden aan specifieke receptoren. Hierdoor kan men beelden maken van de dichtheid van receptoren in verschillende hersengebieden. Er zijn ook tracers ontwikkeld die het mogelijk maken een beeld te krijgen van de doorbloeding of het metabolisme van hersengebieden. Functionele MRI (fmri) is een speciale MRI techniek waarbij men de activiteit van de hersenen in een driedimensioneel beeld op een computer kan weergeven. Verhoging van activiteit in een bepaald hersengebied geeft een verhoogde doorbloeding. In de rode bloedlichaampjes in de hersenbloedvaten treden er, bij activatie, veranderingen op van het hemoglobine. Hemoglobine heeft normaal de neiging zuurstof te absorberen. Bij toegenomen activiteit in een bepaald gebied, gaat het eerder zuurstof afgeven. Hierdoor veranderen de magnetische eigenschappen van hemoglobine. Deze veranderingen worden door fmri detectoren opgepakt. Deze techniek heeft een beter spatiële en temporele resolutie dan PET. Bovendien is er geen toediening van een radioactieve stof nodig en is er een directe correlatie met MRI. Met behulp van deze techniek kan men verschillen meten tussen patiënten en gezonde controles voor wat betreft de activiteit in de hersengebieden in rust. Nog meer informatie kan verkregen worden wanneer men de personen een taak laat doen. Wanneer bijvoorbeeld emotionele stimuli verwerkt moeten worden, kan men zien dat er een ander activatiepatroon optreedt, hetgeen betekent dat de sterkst doorbloede structuur een belangrijke emotionele rol speelt (Verkes and Zitman, 2008). 16

24 2.4 Afbakening van thesisonderwerp Mijn oorspronkelijk onderwerp was De prefrontale cortex en emoties. Aangezien dit redelijk algemeen is, heb ik beslist me meer toe te leggen op een specifiek aspect van deze cortex. De ontwikkeling van de mens is een boeiend onderwerp, vandaar dat het me interessant leek te onderzoeken wat de invloed hiervan is op de prefrontale cortex en dus ook op onze emoties. Mijn oorspronkelijk plan was informatie op te zoeken over verschillende leeftijden en zo te kijken hoe emoties, kenmerkend voor een specifieke leeftijd, verklaard kunnen worden door de veranderingen in de hersenen die dan optreden. Gedurende de hele kindertijd vindt er ontwikkeling in de prefrontale cortex plaats, maar toch vooral tijdens de puberteit. Daarom heb ik beslist om me op deze periode van het menselijk leven toe te leggen, aangezien dan de interessantste veranderingen plaatsgrijpen. Mijn resultaten hebben dus betrekking op de ontwikkeling van de PFC tijdens de adolescentie. 17

25 3 Methodologie Mijn informatie komt hoofdzakelijk uit artikels die ik bekomen heb via de medische zoekmachine 'Pubmed'. Eerst heb ik in de zoekbalk 'Prefrontal' ingetikt. Dit gaf resultaten, waaruit ik een aantal artikels heb geselecteerd. Vervolgens heb ik 'Prefrontal cortex emotions' ingetikt, waardoor er nog artikels overbleven. Via 'limits' ben ik meer specifiek gaan zoeken naar artikels die verschenen zijn in het tijdschrift 'neuroscience'. Dit gaf veel minder artikels, maar de inhoud ervan is wel meer specifiek. Via 'Pubmed-in process' ben ik gaan zoeken naar de recentste artikels. Ook heb ik termen ingegeven zoals 'fear conditioning' en 'Joseph Ledoux'. Tevens heb ik gebruik gemaakt van twee boeken: Mijn geest, van vlees en bloed van Prof. Luc Crevits en Leerboek psychiatrie van dr. M.W. Hengeveld en dr. A.J.L.M van Balkom (red.). Om informatie te zoeken in verband met de ontwikkeling van de PFC heb ik meer specifieke zoektermen ingegeven zoals Prefrontal cortex development en dan via limits all child: 1-18j geselecteerd. Hierdoor verkleinde het aantal resultaten, wat het gericht zoeken vergemakkelijkte. Termen zoals Emotions and aging, Brain and aging en emotional selfregulation toonden goede artikels. Via de referenties van goede artikels of via related articles heb ik ook een aantal goede artikels gevonden. 18

26 4 Resultaten 4.1 Inleiding Adolescentie wordt meestal gedefinieerd als de periode van psychologische en sociale overgang tussen de kindertijd en de volwassenheid. Het begin van de adolescentie, rond het begin van de puberteit, wordt gekarakteriseerd door hormonale en fysische veranderingen. Deze periode wordt ook gekenmerkt door psychische veranderingen in de identiteit, het zelfbewustzijn en de cognitieve flexibiliteit (Blakemore, 2008). De leeftijdsgrenzen voor adolescentie zijn niet steeds goed beschreven. Algemeen wordt er overeengekomen dat men spreekt van adolescentie tussen 12 en 18 jaar. In sommige studies wordt de grens tot 25 jaar beschouwd als late adolescentie (Spear, 2000). Deze periode is kritisch voor de ontwikkeling van neurobiologische processen die aan de basis liggen van hogere cognitieve functies en sociaal en emotioneel gedrag. Via fmri studies zijn er nieuwe vorderingen in het onderzoek naar deze veranderingen die plaatsvinden gedurende de overgang van kindertijd naar adolescentie. Er is aangetoond dat er progressieve en regressieve veranderingen in volume plaatsvinden in specifieke hersenregio s, alhoewel het totaal hersenvolume niet significant verandert (Yurgelun-Todd, 2007). Deze maturationele veranderingen in de hersenen dragen bij tot leeftijdsspecifieke gedragingen van de adolescentie, zoals het vertonen van risicovol gedrag. Deze specifieke gedragingen zijn noodzakelijk om uiteindelijk onafhankelijk te worden (Spear, 2000). Gedurende dit ontwikkelingsstadium zijn emotionele responsen nog niet vastgelegd en kinderen in de late kindertijd en adolescentie gebruiken dan ook zeer variërende stijlen en methoden van affectieve expressie. Significante verbeteringen in de snelheid van cognitieve verwerking en intellectueel functioneren ontstaan. De meest dramatische veranderingen vinden plaats in de ontwikkeling van executieve functies. Hieronder verstaan we een verbetering in abstract denken, organiseren, beslissingen maken en plannen. Tot slot zien we ook een vooruitgang in het inhiberen van responsen (Rubia et al., 2000; Anderson, 2001; Yurgelun-Todd, 2007). Dit alles heeft een invloed op ons gedrag, dat meer gecontroleerd wordt (Adleman et al., 2002; Luna et al., 2004). Tevens ontstaat er een toegenomen mogelijkheid om sociale en emotionele stemmingen aan te voelen. Er ontstaat ook een grotere appreciatie en afhankelijkheid van interpersoonlijke relaties (Herba and Philips, 2004, inyurgelun-todd, 2007). De adolescentiejaren worden dus gekarakteriseerd door de ontwikkeling van emotionele en cognitieve mogelijkheden die nodig zijn opdat het ontwikkelend individu onafhankelijk kan functioneren wanneer hij/zij volwassen is (Spear, 2000; Yurgelun-Todd, 2007). Emotie en cognitie zijn nauw met elkaar verweven. Het is dan ook uitgesloten dat ik het enkel over emoties ga hebben. 19

27 Beiden zijn namelijk nodig en het ene kan moeilijk zonder het andere. Er wordt verondersteld dat door de vertraagde ontwikkeling van de PFC verzwakkingen in functies geassocieerd met deze regio voorkomen bij een groot aantal ontwikkelingsstoornissen. Autismespectrumstoornissen (ASDs), Attention Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) en schizofrenie, drie gedragsstoornissen die op verschillende leeftijden beginnen, werden bestudeerd om deze hypothese aan te tonen. De resultaten suggereren dat de rostrale PFC aangetast is bij een groot aantal psychologische stoornissen (Dumontheil et al., 2008). 4.2 Structurele hersenorganisatie Om te onderzoeken hoe gedrag en cognitie ontwikkelen, moet de nadruk gelegd worden op de relatie tussen de veranderingen in structurele organisatie van het ontwikkelend brein en de veranderingen in functie en gedrag. Na de leeftijd van 5 jaar is er nog maar een kleine toename in volume van de hersenen (Durston et al., 2001; Yurgelun-Todd, 2007). Doorheen de late kindertijd en adolescentie ondergaat het brein subtiele veranderingen, hetgeen inhoudt dat er tegelijkertijd én progressieve én regressieve remodellering plaatsvindt (Yurgelun- Todd, 2007). Bovendien is er een significante daling in corticale grijze massa en een significante toename in witte massa (Giedd et al., 1999; Yurgelun-Todd, 2007; Blakemore, 2008; Dumontheil et al., 2008). Er is aangetoond dat deze toename in witte massa lineair ontwikkelt. De grijze massa neemt toe gedurende de pre-adolescentie, piekt vroeg in de PFC gedurende de adolescentie en daalt gedurende de post-adolescentie (Giedd et al., 1999; Yurgelun-Todd, 2007). Deze maturationele veranderingen werden geobserveerd bij een populatie van 12 tot 16 jaar en bij een populatie van jaar en zo zag men dat veranderingen meer optreden in dorsale, mediale en laterale regio s van de frontale lobi dan in de pariëtale en occipitale lobi (Sowell et al., 1999, in Yurgelun-Todd, 2007) Witte stof De toename in witte massa wijst op een toegenomen myelinisatie die geassocieerd is met verbeteringen in cognitieve verwerking (Yurgelun Todd et al., 2002, in Yurgelun-Todd, 2007; Blakemore, 2008; Dumontheil et al., 2008). Via fmri studies heeft men deze veranderingen kunnen onderzoeken, maar slechts weinig studies hebben zich toegespitst op de PFC. 20

28 Een studie heeft aangetoond dat er een toename is van het volume van witte stof in de PFC bij volwassenen (gemiddelde leeftijd 27 jaar) in vergelijking met kinderen (gemiddelde leeftijd 10 jaar) (Klingberg et al., 1999, in Dumontheil et al., 2008). Er is aangetoond dat er een positieve correlatie is tussen de witte massa densiteit en de leeftijd. Dit geldt vooral voor relatief diep gelegen zenuwvezels van de linker inferieure frontale cortex (Nagy et al., 2004, in Dumontheil et al., 2008). Men vond ook dat diffusie over de vezels meer en meer anisotroop werd met de leeftijd (range 6-19 jaar) in een aantal van de prefrontale regio s (rechter lateraal en mediale regio en BA10 regio). Dit houdt in dat de zenuwvezels niet meer in alle richtingen gelijk lopen (Barnea-Goraly et al., 2005, in Dumontheil et al., 2008). Veranderingen in de microstructuur van witte massa werden onderzocht via een nieuwere magnetische resonantie techniek, namelijk diffusion tensor imaging (DTI). Data verkregen via deze beeldvorming hebben aangetoond dat er duidelijk minder frontale witte massa is bij kinderen dan bij volwassenen. Dit betekent dus dat er minder myelinisatie is bij kinderen (Klingberg et al., 1999, in Yurgelun-Todd, 2007). Tevens toonde een recente studie aan dat er een relatie is tussen de veranderingen in de microstructuur van witte massa en de impulscontrole gedurende de ontwikkeling (Silveri et al., 2006, in Yurgelun-Todd, 2007) Grijze stof MRI studies aangaande de ontwikkeling van de grijze stof toonden aan dat er een niet-lineair tijdverband is. Sowell et al. verrichtte een onderzoek waarbij 45 kinderen tweemaal gescand werden tussen de leeftijd van 5 en 11 jaar. Zo werd er aangetoond dat de dikte van grijze massa in de rechter frontale cortex, inclusief de rechter rostrale PFC, significant daalde over een periode van 2 jaar tussen de aparte scans. 77,8% van de onderzochte individuen toonden een significant verlies (Sowell et al., 2004, in Dumontheil et al., 2008). Konrad et al. bemerkte dat er een reductie in grijze massa was tijdens de adolescentie, met een kleiner volume van grijze massa bij volwassenen (20-34 jaar) dan bij kinderen (8-12 jaar) bilateraal in de rostrale PFC (Konrad et al., 2005; Dumontheil et al., 2008). Giedd et al. ontdekte dat het volume van de frontale grijze massa piekte tussen 11 en 13 jaar. Vanaf dan stelde men een daling vast tijdens de adolescentie en vroege volwassenheid (Giedd et al., 1999). In de lijn van dit onderzoek observeerde Sowell et al. een reductie in grijze massa densiteit tussen de adolescentie (12-16 jaar) en volwassenheid (23-30 jaar) in de rostrale PFC en andere regio s 21

29 (Sowell et al., 1999, in Dumontheil et al., 2008). O Donnell et al. bestudeerde de corticale dikte zowel in de rostrale PFC als in de dorsolaterale PFC bij kinderen en adolescenten. Men stelde vast dat er een daling van corticale dikte plaatsvond tussen 8 en 20 jaar. Er was geen verschil in snelheid van dit proces tussen de twee frontale regio s (O Donnell et al., 2005). Een studie door Gogtay et al. Daarentegen suggereerde dat de ontwikkeling van grijze massa vroeger eindigt in de rostrale PFC dan in de dorsolaterale PFC (zie figuur). Deze daling van grijze massa vindt plaats tijdens de adolescentie en wordt toegeschreven aan synaptische eliminatie. Bovendien kan deze daling ook een gevolg zijn van een toename in corticale myelinisatie (Gogtay et al., 2004). 9 Leeftijd 16 Grijze stof: > <0.17 In deze longitudinale studie uitgevoerd door Gogtay et al, werden er herhaaldelijk MRI s van kinderen genomen (minimum 3 keer) met een interval van 2 jaren (Leeftijd: 4-21 jaar). Dit is een rechter lateraal beeld. Het beeldt de ontwikkeling van de grijze massa af bij kinderen van ongeveer 9 tot 16 jaar. De legende geeft de 4 categorieën van grijze massa weer. De rostrale PFC ontwikkelt vroeger dan de dorsolaterale PFC (Gogtay et al., 2004). 22

30 4.2.3 Groei van de hersenen Zoals reeds gezegd, wordt het totale breinvolume bereikt voor schoolgaande leeftijd. Remodellering van grijze en witte stof daarentegen gebeurt tijdens de adolescentie en in de vroege volwassenheid. Recente studies hebben aangetoond dat de DLPFC zijn totaal volume niet bereikt voor de leeftijd van 20 jaar. Dit houdt dus in dat veel complex cognitieve processen verder ontwikkelen, zelfs in de vroege periode van de volwassenheid (Giedd, 2004, in Yurgelun-Todd, 2007). Men meet het brein volgens de distance from the centre methode. In deze meting wordt de radiale expansie berekend in aantal millimeters van het centrum van de hersenen naar de laterale oppervlakken en van het centrum van de hemisferen naar de mediale oppervlakken. Deze meting is een weergave van de radiale expansie van de buitenste corticale oppervlakte, die waarschijnlijk veroorzaakt wordt door veranderingen in de onderliggende grijze en witte stof (Sowell et al., 2004, in Dumontheil et al., 2008). Zo heeft men aangetoond dat de PFC één van de regio s is met de hoogste snelheid van groei in de leeftijdscategorie van 5 tot 11 jaar, namelijk met 0,5 à 1 mm per jaar in de rechter laterale en mediale rostrale PFC. De PFC medieert de hogere cognitieve capaciteiten waaronder redeneren, plannen en het controleren van ons gedrag. Deze grote en complex associatieve hersenregio ontwikkelt samen met andere hoge orde associatiecortices gedurende de overgang van adolescentie naar volwassenheid. Structurele beeldvormingstudies hebben bewezen dat de prefrontale cortex trager groeit dan andere hersenregio s en dat deze ontwikkeling parallel loopt met verbeteringen in cognitieve controle en gedragsinhibitie (Spear, 2000; Yurgelun-Todd, 2007; Blakemore, 2008; Dumontheil et al., 2008). Tot op heden zijn er slechts een beperkt aantal studies die het verband hebben aangetoond tussen leeftijdsgebonden veranderingen in hersenweefsel en het gedrag. Er is een studie die heeft aangetoond dat een groter totaal hersenvolume, meer in het bijzonder het volume van de grijze stof, geassocieerd is met hogere scores voor testjes die de intelligentie van kinderen en adolescenten meten. De maturatie van de frontale kwab, in het bijzonder het verdunnen van de corticale grijze stof, wordt geassocieerd met een betere prestatie op verbale geheugentestjes bij kinderen tussen 7 en 16 jaar (Sowell et al., 2002, in Yurgelun-Todd, 2007). Het volume van de PFC bij gezonde adolescenten wordt geassocieerd met een grotere mogelijkheid om gedragsresponsen te inhiberen, met andere woorden om zich beter te beheersen in bepaalde situaties (Casey et al., 1997, in Yurgelun-Todd, 2007). De PFC ontwikkelt zich dus continu in de kindertijd en adolescentie (en daarna) met een reductie in synaptische densiteit, een reductie in grijze massa densiteit en vooral een snelle groei. De langdurige ontwikkeling van de PFC en ook zijn specifieke anatomische kenmerken zijn twee redenen om te veronderstellen dat deze cortex belangrijk is voor de cognitieve verwerking, die zeer 23

31 belangrijk is bij de mens (Amati and Shallice, 2007, in Dumontheil et al., 2008) Dendritische systemen De dendritische systemen in de PFC ontwikkelen later dan in de primair sensorische en motorische gebieden. De ontwikkeling gaat ook verder tot in de late adolescentie. Er werd aangetoond dat de totale lengte van de uitlopers en ook het aantal uitlopers van de pyramidale neuronen bij de neonaat groter is in BA4 regio dan in BA 10 regio (Travis et al., 2005). Het patroon van dendritische complexiteit bij de neonaat is dus omgekeerd aan het patroon bij de volwassene. Dit bewijst dus dat de BA 10 regio meer tijd nodig heeft om te ontwikkelen dan de primaire en unimodale regio s (BA1, BA2, BA3, BA4 en BA18). Het wordt nog eens extra ondersteund door een verlengde daling in synaptische densiteit en een verlengde toename in arborisatie van pyramidale neuronen in de middelste frontale gyrus (dit correspondeert met BA10) tijdens de late kindertijd en adolescentie (Dumontheil et al., 2008). 4.3 fmri studies Vergelijkende studies tussen de corticale functie van volwassenen en adolescenten bewijzen dat adolescenten op een andere manier informatie verwerken. Zij maken namelijk gebruik van verschillende hersenregio s. Adolescenten hebben moeilijkheden met executief cognitief functioneren en met zelfregulatie van gedrag inclusief moeilijkheden met planning, aandacht, oordelen en redeneren. Verschillende fmri studies hebben de functionele neuroanatomie die aan de basis ligt van het executief functioneren bij kinderen, adolescenten en volwassenen onderzocht. Er dient opgemerkt te worden dat studies die leeftijdsgebonden verschillen in hersenactiviteit onderzoeken, niet steeds consistent zijn. Het niveau van hersenontwikkeling en het uitvoeren van bepaalde taken dragen ook bij tot verschillen in het volume van de prefrontale activiteit. Het artikel vermeldt twee studies waarin kinderen vergeleken worden met volwassenen. Bij kinderen wordt een groter gebied van de DLPFC geactiveerd wanneer zij het werkgeheugen gebruiken. De rechter inferieure frontale gyrus wordt meer geactiveerd bij een taak waarbij de kinderen woorden moeten voortbrengen (Baird et al., 1999, in Yurgelun-Todd, 2007). Een recente fmri studie toonde aan dat onderdrukking van droefheid geassocieerd werd met activatie van significante loci in de rechter OFC (BA 11) en de rechter LPFC (BA 9). Er kan 24

32 geconcludeerd worden dat verschillende onderdelen van de PFC (bv. LPFC, OFC, ACC en de MPFC) geassocieerd worden met onderdrukking van droefheid bij kinderen (Lévesque et al., 2004). Deze studie onderzocht 14 gezonde Kaukasische rechtshandige meisjes (gemiddelde leeftijd 9,9 jaar). Geen van hen had een neurlogische of psychiatrische stoornis. Al deze kinderen waren prepuberaal. BOLD (blood-oxygen-level-dependent) signalen werden gemeten gedurende vier experimentele condities. Deze condities werden georganiseerd in een 2X2 design. Eén factor was emotie (droefheid-geen droefheid) en de andere factor was regulatie (onderdrukking-geen onderdrukking). Men liet de kinderen filmfragmenten zien. De eerste waren 4 neutrale fragmenten, de andere 4 fragmenten waren droevig (Lévesque et al., 2004). Garrett en Maddock hebben recent aangetoond dat subjectieve emotionele responsen ongeveer 32 seconden aanhouden na het zien van aversieve afbeeldingen vooraleer de zelf-geraporteerde negatieve gevoelens een daling van 74 à 80% vertonen (Garrett and Maddock, 2001, in Lévesque et al., 2004). Het belangrijkste effect bij het zien van droefheid is dat er een significante toename is van BOLD signalen in de rechter VLPFC en bilateraal in de middenhersenen, de anterieur temporale pool en de MFPC. Tijdens de regulatie van emoties, zag men activiteit bilateraal in de LPFC, MPFC, OFC en de VLPFC. Een significante locus van activiteit werd ook aangetoond in de rechter VLPFC. Bij de interactie tussen emotie en regulatie werd er activiteit gezien bilateraal in de LPFC, OFC en de MPFC. Ook in de rechter ACC en de rechter VLPFC werd er activiteit gezien. De activiteit van de LPFC (BA 9 en 10) wijst op het feit dat de PFC een centrale rol speelt in de metacognitie. Dit is de kennis en ervaringen die wij hebben over onze eigen cognitieve processen. Tevens blijkt hieruit ook dat de PFC belangrijk is bij de selectie en controle van onze gedragingen, in het bijzonder de inhibitie van inherente responsen. Tevens wordt er verondersteld dat BA 10 van deze prefrontale regio meer betrokken is bij de regulatie wanneer er een emotioneel gegeven is. BA 9 van de LPFC daarentegen is zowel bij neutrale als hij emotionele toestanden betrokken in de regulatie. De OFC bevindt zich ter hoogte van de verbinding tussen de prefrontaal associatieve cortex en het limbisch systeem. Deze prefrontale regio is sterk verbonden met de LPFC, de anterieur temporale pool, de insula, de amygdala, de laterale hypothalamus, het diëncephalon, de hersenstam en het ruggenmerg. Schade aan deze OFC leidt tot het frontaalkwabsyndroom. Dit syndroom wordt gekarakteriseerd door: verwarring, impulsiviteit, emotionele uitbarstingen, verbale en fysieke agressie, geen rekening houden met sociale en morele regels en risicovol gedrag. Tevens ontstaan er abnormale autonome responsen op emotioneel uitlokkende factoren. Deze mensen ervaren 25

33 moeilijker een emotie die gerelateerd is aan een situatie die normaal een emotie uitlokt. Ze denken minder na over de nadelige gevolgen van schadelijk sociale gedragingen. Al deze bevindingen bewijzen dat de OFC betrokken is bij doelgericht gedrag en bij de regulatie van sociaal-emotioneel gedrag. In de context van de uitgevoerde studie wordt verondersteld dat activiteit in de OFC gerelateerd is aan de inhibitie van fysiologische en andere subjectieve aspecten van droefheid. De OFC speelt dus een belangrijke rol bij de regulatie van emoties. De rechter rostrale ACC is betrokken bij emotionele zelfregulatie. Deze hersenregio speelt een belangrijke rol in de regulatie van de autonome aspecten van emotionele responsen. Bij het zien van droevige filmfragmenten werd deze zone geactiveerd. Deze activatie leidde tot onderdrukking van autonome en endocriene responsen die geassocieerd zijn met droevige gevoelens. De VLPC wordt bij gezonde volwassenen geactiveerd bij zowel externe (kijken naar een droevig gezicht) als bij interne (een herinnering oproepen) inductie van droefheid. De VLPC krijgt zowel sensorische als limbische input. Deze cortex is dus belangrijk voor de integratie van viscerosensorische informatie. Via de verwerking van deze informatie treden veranderingen op in de emotionele toestand van het individu. De MFPC is betrokken bij de theory of mind taken (zie later) en de metacognitieve weergave van de eigen emotionele toestand. Deze corticale regio krijgt sensorische input van het lichaam en de externe omgeving via de OFC. Tevens is het sterk verbonden met limbische structuren zoals de amygdala, het ventraal striatum, de hypothalamus, de periaqueductale grijze regio en de autonome nuclei van de hersenstam. Deze anatomische connecties suggereren dat de MPFC betrokken is bij het verwerken van emotionele informatie. De resultaten van deze studie zijn vrij consistent met eerder uitgevoerde studies (Lévesque et al., 2004). Bovendien is er aangetoond dat de seksuele beleving, geïnduceerd door erotische filmfragmenten, geassocieerd is met activiteit in de rechter amygdala, de rechter anterieur temporale pool en de hypothalamus. Bovendien is onderdrukking van dit seksueel beleven geassocieerd met activiteit in de rechter LPFC (BA 10) en de rechter ACC (BA 32). De strategie die gebruikt wordt voor het moduleren van dit gevoel is dezelfde als deze die geactiveerd wordt bij het reguleren van droefheid (Beauregard et al., 2001). In een andere studie hebben Ochsner en collega s aangetoond dat het onderdrukken van emoties, die uitgelokt worden bij het zien van negatieve afbeeldingen, geassocieerd is met activatie van de dorsale en ventrale regio s van de linker LPFC en de dorsale MPFC. De toegenomen activiteit van de ventrale LPFC gaat samen met een daling van activiteit in de amygdala (Ochsner et al., 2002). In dezelfde lijn hebben Hariri en collega s aangetoond dat cognitieve gewaarwording geassocieerd is met een reductie van de amygdalarespons en daarmee samengaand een toename in respons van de 26

34 rechter PFC en de ACC (Hariri et al., 2003). Recent is een gelijkaardige fmri studie uitgevoerd bij volwassen vrouwen. Bij het reguleren van negatieve emoties, uitgelokt door het zien van droevige filmfragmenten, zag men dat er bij meisjes, in vergelijking met vrouwen, meer activatie was van de prefrontale corticale gebieden. Bij het uitvoeren van de taak, zag men dat er bij meisjes activiteit was in de LPFC (BA 9 en 10), OFC (BA 11), MPFC (BA 9 en 10), rostrale ACC (BA 24 en 32) en de VLPFC (BA 47). Bij volwassen vrouwen daarentegen werd er enkel activiteit gezien in de rechter OFC (BA 11) en de rechter LPFC (BA 9). Bij taken die instaan voor het behouden van of het verwerken van informatie wordt bij kinderen een groter deel van de PFC geactiveerd in vergelijking met volwassenen (Lévesque et al., 2003). De meer uitgebreide activiteit van de PFC bij kinderen bij de zelfregulatie van droefheid, is gerelateerd aan de immaturiteit van de prefronto-subcorticale limbische connecties in de kindertijd (Lévesque et al., 2004). Een andere studie vergeleek drie leeftijdsgroepen. Hieruit bleek dat adolescenten meer activiteit vertoonden in de dorsolaterale prefrontale cortex gedurende een taak die berust op responsinhibitie; dit in vergelijking met jongere kinderen en oudere volwassenen. Dit suggereert een grotere uitbouw van het prefrontaal executief netwerk bij adolescenten (Luna et al., 2001, in Lévesque et al., 2004). Er zijn studies die de grootte van de prefrontale activiteit gekwantifieerd hebben terwijl de proefpersonen testen uitvoerden met betrekking tot de executieve functies. Deze studies toonden aan dat er van de kindertijd tot de adolescentie en de jong volwassen leeftijd een lineaire toename is in de superieure, middelste en inferieure gebieden van de prefrontale cortex. Er werd tevens aangetoond dat kinderen en jonge adolescenten, in vergelijking met volwassenen, de rechter inferieure frontale gyrus krachtiger activeren gedurende het voortbrengen van woorden (Gaillard et al., 2000, in Lévesque et al., 2004). Gedurende de adolescentie worden sociale relaties belangrijker. De adolescent wordt bedreven in het aanvoelen van sociale en emotionele stemmingen en ook in het moduleren van zijn/haar affectieve responsen (Yurgelun-Todd, 2007). Er is aangetoond dat kinderen soms moeilijkheden hebben met de tussenkomst van ouders en het niveau van moeilijkheid is gecorreleerd met de immaturiteit van de posterieure en frontale associatiecortices (Durston et al., 2006, in Yurgelun- Todd, 2007). Wanneer kinderen zich ontwikkelen, vertonen ze een toegenomen mogelijkheid om de aandacht te richten op inkomende informatie en kunnen ze ook beter hun gedrag controleren op een doelgerichte manier (Adleman et al., 2002; Tamm et al., 2002; Luna et al., 2004, in Yurgelun-Todd, 2007). Deze ontwikkeling verschijnt in combinatie met een toegenomen frontale activiteit die geassocieerd wordt met inhiberend gedrag (Rubia et al., 2000). De periode van de adolescentie wordt gekenmerkt door fysiologische veranderingen. 27

35 Geslachtsspecifieke hormonen veroorzaken veranderingen in het fysieke voorkomen en de reproductieve organen. Ook andere secundaire geslachtskenmerken komen tot uiting (Spear, 2000; Yurgelun-Todd, 2007). Neuroendocriene veranderingen gedurende de puberteit lijken ook geassocieerd met veranderingen in hersenorganisatie en cognitieve functie een ook met het hersenmetabolisme. Frontalisatie van de inhiberende capaciteit veroorzaakt een grotere top-down modulatie van de primitieve subcorticale en limbisch regio s, zoals de amygdala (Yurgelun-Todd, 2007). Er is aangetoond dat een toegenomen prefrontale activiteit geassocieerd wordt met significante modulatie van de responsen van de amygdala op affectieve stimuli, zoals bijvoorbeeld het zien van angstige gezichten. Deze emotionele capaciteiten komen gedurende de ontwikkeling tot uiting. Beeldvorming heeft namelijk aangetoond dat volwassenen, in vergelijking met adolescenten een grotere activiteit vertonen in de orbitofrontale cortex wanneer de aandacht gefocust wordt op emotionele stimuli (Monk et al., 2003, in Yurgelun-Todd, 2007). Bovendien heeft een recente fmri studie aangetoond dat er een correlatie is tussen leeftijd en frontale activiteit. In de studie werden jonge adolescenten bestudeerd wanneer zij angstige gezichten zien. De leeftijd is significant gecorreleerd met bilaterale prefrontale activiteit bij vrouwen. Bij mannen is de leeftijd significant gecorreleerd met de rechter prefrontale activiteit. De resultaten leiden verder tot de hypothese dat bij adolescenten de verwerking van emotionele stimuli gerelateerd is aan een grotere functionele activiteit in de prefrontale cortex (Yurgelun-Todd, 2006). 28

36 Leeftijdsgebonden veranderingen in hersenactiviteit. a) De prefrontale cortex en amygdala worden afgebeeld op een T1 gewogen MRI beeld. Verschillende prefrontale cortex regio s vertonen een significant leeftijdsgebonden toename van BOLD (blood oxygen level dependent) activiteit in een groep van adolescente kinderen die foto s zien van angstige gezichten. b) De scatterplots tonen de relatie tussen de fmri respons (% signaal verandering) op angstige gezichten en de leeftijd. De linker figuur toont de leeftijdsgebonden toename in responsen op angstige gezichten. Er is een toegenomen activiteit in de superieur frontale gyrus van de linker hemisfeer bij de mannen en vrouwen. De rechter figuur toont de leeftijdsgebonden toename in de middelste frontale gyrus van rechter hemisfeer bij mannen en vrouwen. 29

37 c) De linker figuur toont de relatie tussen de leeftijd en de linker amygdala activiteit bij mannen en vrouwen gedurende het zien van angstige gezichten. De rechter figuur toont de relatie tussen de leeftijd en de rechter amygdala activiteit bij mannen en vrouwen gedurende het zien van angstige gezichten (Yurgelun-Todd, 2006). 4.4 Neurale veranderingen tijdens de adolescentie Zowel gedragsveranderingen als cognitieve veranderingen die plaatsvinden tijdens de adolescentie, zijn gerelateerd aan veranderingen die plaatsvinden in de hersenen. Het adolescent brein is een brein in ontwikkeling, dat een aantal regressieve en progressieve veranderingen in de mesocorticolimbische regio s ondergaat (Spear, 2000) Corticale synapseliminatie en hypermetabolisme Gedurende de adolescentie is er een massief verlies van synapsen in de neocorticale hersenregio s. De grootte van dit verlies is moeilijk te peilen. Rakic en collega s schatten dat er over de hele cortex synapsen per seconde verloren gaan in de adolescentie. Dit leidt tot een uiteindelijk verlies van bijna de helft van het gemiddeld aantal synapsen uit de preadolescentie (Rakic et al., 1994). De tijd waarin de eliminatie gebeurt, wordt geschat tussen 7 en 16 jaar (Huttenlocher, 1979, in Spear, 2000). De functionele betekenis van deze synaptische eliminatie in de neocortex is niet echt gekend. Er wordt gespeculeerd dat het een voorbeeld is van plasticiteit waarbij het brein op basis van ervaringen wordt veranderd zodat we ons kunnen aanpassen aan de omgeving (Rakic et al., 1994). Samen met het verlies in synapsen, is er een toename van activiteit in bepaalde hersengebieden. Tijdens de adolescentie gaan de twee hersenhemisferen ook onafhankelijker van elkaar functioneren. Onafhankelijke groeitrajecten voor verschillende corticale regio s ontstaan rond deze tijd. Er wordt ook een toename gezien van complexiteit in het EEG. Tevens is er een daling in beta golven die zeer sterk uitgesproken is in de frontale regio s. Rond deze leeftijd is er een algemene daling in de EEG amplitude (Spear, 2000). Receptoren van verschillende neurotransmittorsystemen (inclusief DA, 5HT, Ach en GABA) zijn teveel aanwezig, waardoor zij een eliminatie ondergaan tijdens de kindertijd en de adolescentie. Het merendeel van de synapsen die een eliminatie ondergaan, zijn asymmetrisch en excitatorisch (Rakic et al., 1994). Een zekere hoeveelheid energie is nodig voor neurale activiteit in de hersenen. De hersenactiviteit kan ruw geschat worden aan de hand van het glucosemetabolisme, het zuurstofverbruik en de 30

38 doorbloeding. Het glucosemetabolisme stijgt ontogenetisch om een plateau te bereiken (boven volwassen niveau) rond 3-4 jaar. Dit plateau blijft behouden tot het begin van de tweede levensdecade wanneer het metabolisme begint te dalen. Zo wordt een volwassen niveau bereikt rond het einde van de tweede decade (Chungani et al., 1987, in Spear, 2000). Dit hypermetabolisme is vooral aanwezig in de neocortex en de regio s vooraan in de hersenen. Dit is trouwens ook van toepassing voor de doorbloeding en het zuurstofverbruik. Leeftijdsgebonden veranderingen treden ook op in andere limbische regio s zoals de hippocampus. Zoals in de PFC is er ook hier een eliminatie van glutamaatreceptoren. Er is een verlies van ongeveer één vierde van de NMDA (N-methyl D-aspartaat)- receptoren. Leeftijdsspecifieke veranderingen in amygdala activiteit werden geraporteerd in een recente fmri studie. In deze studie werd aangetoond dat adolescenten een grotere activiteit in de amygdala vertoonden dan in de PFC wanneer ze een taak moesten uitvoeren waarbij ze de emotionele status van gezichtsuitdrukkingen moesten identificeren. Volwassenen daarentegen vertoonden een grotere activiteit in de frontale lobus dan in de amygdala wanneer ze dezelfde taak moesten uitvoeren (Spear, 2000) Adolescent anhedonie De ACC en gerelateerde hersenregio s zijn kritiek voor het integreren van emotionele informatie, afkomstig van verschillende limbische regio s. De veranderingen in deze regio s veranderen de emotionele waarde die toegekend wordt aan verschillende types van emotionele stimuli. Adolescenten vertonen leeftijdsgebonden veranderingen in de waarden die zij toekennen aan stimuli. De adolescentie wordt geassocieerd met het meer belang hechten aan sociale contacten buiten de familie. Adolescenten zoeken ook continu nieuwe stimuli. Dit kan gerelateerd zijn aan druggebruik of gebruik van andere genotsmiddelen. Adolescenten vertonen vaker een negatief affect, affectieve stoornissen of een depressieve gemoedstoestand in vergelijking met jongere en oudere individuen. Hieraan gekoppeld ervaren adolescenten positieve situaties als minder plezierig in vergelijking met individuen van andere leeftijden. Tussen de late kindertijd en de vroege adolescentie daalt het aantal adolescenten dat zich gelukkig voelt met 50%. Zelfs in dezelfde situaties vinden adolescenten het meestal minder leuk dan volwassenen. In het algemeen kunnen we zeggen dat adolescenten (12-18jaar) minder optimistisch zijn (Spear, 2000). 31

39 4.5 Het sociale brein Het is pas sinds de laatste twee decennia dat onderzoek naar de biologische basis van sociaal gedrag begon. Uta Frith was de eerste die onderzocht welke processen in de hersenen aan de basis liggen van de Theory of Mind (ToM). Uta definieerde dit als mentalizing. Mentalizing wordt omschreven als: de mogelijkheid om de sociale/emotionele toestand van andere mensen in te schatten met als doel hun gedrag te voorspellen (Frith and Frith, 2003). Uta en collega's publiceerden één van de eerste neuroimaging studies over mentalizing in Met behulp van een PET-scan kon men gedurende dit experiment de hersenen in beeld brengen. De mensen in dit onderzoek moesten verhalen lezen waarin ze de emotionele toestand van anderen moesten inschatten (ToM verhalen), verhalen over fysieke en natuurlijke gebeurtenissen die geen bijdrage van emotionele inleving vereisten (fysieke verhalen) en tot slot moesten ze verhalen lezen die opgebouwd waren uit losse zinnen die niets met elkaar te maken hadden en dus geen verhaal vormden. De ToM verhalen, met betrekking tot de losse zinnen, activeerden de superieure temporale sulcus (STS), de mediale prefrontale cortex (mpfc), de precuneus/posterieure cingulaire cortex en de temporale polen. (figuur 1) Vergeleken met de fysieke verhalen, activeerden de ToM verhalen de MPFC, evenals de rechter inferieure pariëtale cortex, aangrenzend aan de temporopariëtale junctie (TPJ) (figuur 2) (Fletcher et al., 1995). Na deze bevinding zijn er nog heel veel onderzoeken die de neurale basis van mentalizing onderzochten, uitgevoerd en deze gaven telkens hetzelfde resultaat, namelijk dat er activatie van de MPFC en de temporale polen optreedt wanneer mensen aan mentalizing doen. Bij lesies aan de frontale cortex verzwakt de mogelijkheid tot mentalizing (Blakemore, 2008). Figuur 1 Figuur 2 32