Zonlicht bestaat uit ultraviolette straling (UV), zichtbaar

Transcriptie

1 Stand van zaken Ziekte, gezondheid en zonlicht Han J. van der Rhee, Claudia P. Coomans, Piet van de Velde, Jan Willem Coebergh en Esther de Vries Nieuwe bevindingen maken duidelijk dat de invloed van zonlicht op de gezondheid groot is. Recente inzichten maken aannemelijk dat onze huid in principe goed is toegerust voor het Nederlandse klimaat, maar een veranderde blootstelling aan zonlicht veroorzaakt een gestage toename van huidkanker. Die verandering bestaat vooral uit een afname van de dagelijkse blootstelling en een verschuiving van een regelmatig naar een onregelmatig blootstellingspatroon. In Nederland is een enigszins gematigde, regelmatige blootstelling waarschijnlijk het beste zonadvies. Er zijn toenemend aanwijzingen dat regelmatige blootstelling aan zonlicht het risico op dikke darm-, borst- en prostaatkanker, non-hodgkinlymfoom, multiple sclerose en metabool syndroom verlaagt. Licht beïnvloedt het circadiane ritme. Te weinig licht overdag en te veel licht in de avond of nacht kunnen het circadiane ritme verzwakken en verstoren. Verstoring van het circadiane ritme is waarschijnlijk een risicofactor voor het ontstaan van een aantal vormen van kanker en het metabool syndroom. Zonlicht bestaat uit ultraviolette straling (UV), zichtbaar licht en infrarode straling. In 2007 beschreven wij in dit tijdschrift de relaties tussen UV, gezondheid en ziekte. 1 Nieuwe inzichten maken duidelijk dat de impact van zonlicht nog groter is dan wij destijds dachten. Dat geldt niet alleen voor UV. Ook zichtbaar licht heeft talloze effecten op de gezondheid. In dit artikel geven wij de belangrijkste nieuwe inzichten in de relatie tussen zonlicht, gezondheid en ziekte weer. Dit overzicht is gebaseerd op literatuuronderzoek, waarvan de zoekstrategie is uiteengezet in tabel 1. Dr. H.J. van der Rhee, dermatoloog, Noordwijk. Leids Universitair Medisch Centrum, afd. Moleculaire Celbiologie, Leiden. Dr. C.P. Coomans, fysioloog. Universiteit Leiden, Faculteit Archeologie, Leiden. Dr. P. van de Velde, antropoloog-prehistoricus. Erasmus MC, afd. Maatschappelijke Gezondheidszorg, Rotterdam. Prof.dr. J.W. Coebergh en dr. E. de Vries, epidemiologen. Contactpersoon: dr. Han J. van der Rhee (hvdrhee@casema.nl). Zonlicht, antropologie en evolutiegenetica Ongeveer tot jaar geleden trok onze voorouder, de Homo sapiens, uit Oost-Afrika. De mens trok onder meer naar noordelijke gebieden met minder zon, waarbij er een evolutionaire afname van de pigmentatie van de huid plaatsvond. Er is een duidelijke relatie tussen de breedtegraad als maat voor de hoeveelheid UV in daglicht en de huidskleur. Bij de evenaar is de menselijke huid het donkerst. Op het noordelijk halfrond neemt de pigmentatiegraad per 10 breedtegraden met 8% af. 2 Pigmentatiegenen zijn bij uitstek onderhevig geweest aan een positieve natuurlijke selectie, een selective sweep. Exemplarisch is een studie naar het voorkomen van de 347F-mutatie van het SLC45A2-gen. De frequentie van die mutatie is met 98% het hoogst in Scandinavië. Richting het zuiden is er in Europa een geleidelijke afname in frequentie. In Tunesië is die 61%, 3 verder naar het zuiden wordt zij steeds zeldzamer. NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A6612 1

2 TABEL 1 Zoekstrategie in een literatuuronderzoek naar de invloed van licht op metabool syndroom en diverse soorten van kanker. onderwerp huidkanker, colon-, mamma-, prostaatcarcinoom, non-hodgkin lymfoom en zonlicht* metabool syndroom en zonlicht coloncarcinoom en zichtbaar licht mammacarcinoom en zichtbaar licht prostaatcarcinoom en zichtbaar licht non-hodgkinlymfoom en zichtbaar licht metabool syndroom en zichtbaar licht zoektermen en -strategie niet van toepassing ([metabolic syndrome] of [hypertension] of [diabetes mellitus]) en ([sunlight] of [ultraviolet rays]) ([colonic neoplasms] of [rectal neoplasms] of [colorectal neoplasms]) en ([circadian rhythm] of [circadian clock] of [light]) [breast neoplasms] en ([circadian rhythm] of [circadian clock] of [light]) [prostatic neoplasms] en ([circadian rhythm] of [circadian clock] of [light]) [lymphoma non-hodgkin] en ([circadian rhythm] of [circadian clock] of [light]) ([metabolic syndrome] of [hypertension] of [diabetes mellitus]) en ([circadian rhythm] of [circadian clock] of [light]) * Voor dit onderwerp werd gebruik gemaakt van 2 systematische reviews. 8,13 Op deze onderwerpen werd gezocht in Pubmed naar artikelen verschenen in de periode 1 januari maart Voor dit artikel werd zoveel mogelijk gebruik gemaakt van systematische reviews of reviews van gerenommeerde onderzoeksinstituten. Bij de naar het noorden migrerende Homo sapiens droeg vermindering van de pigmentatie kennelijk bij aan de evolutionaire fitness. De evolutionaire waarde van die pigmentvermindering is waarschijnlijk gelegen in het handhaven van een toereikende vitamine D-concentratie. In de huid van de donkerste varianten van de Homo sapiens kon bij hogere breedtegraden onvoldoende UVB doordringen voor de aanmaak van adequate hoeveelheden van vitamine D. Vitamine D-gebrek kan gepaard gaan met een verminderde vruchtbaarheid en een verminderde kans op overleven ten gevolge van zwakke botten en zwakke spieren. Door aanpassing van de huidskleur aan de geringere hoeveelheid UV ontstond een nieuwe balans tussen de voor- en nadelen van zonlicht. 2 Veranderende blootstelling aan licht Er worden 3 patronen van blootstelling aan de zon onderscheiden: chronische, beroepsmatige en intermitterende blootstelling; chronisch betekent hier regelmatig en intermitterend wil zeggen: onregelmatig, met een grote kans op zonnebrand. Bij onze voorouders was er sprake van beroepsmatige blootstelling; om zich in hun levensonderhoud te kunnen voorzien waren ze afhankelijk van de jacht, landbouw en visserij. Vanaf de industriële revolutie zijn er veranderingen in de blootstelling waar te nemen. Allereerst een aanzienlijke vermindering van de dagelijkse blootstelling aan zon, doordat binnenwerk steeds meer de norm werd. Het aantal mensen met een buitenberoep daalt nog steeds. Ook onze vrije tijd brengen we steeds meer binnen door. Technologische ontwikkelingen als de auto glas laat geen UVB door, radio, tv, computer, videogames en internet houden ons steeds meer van het zonlicht weg. Vooral kinderen en bejaarden komen steeds minder buiten. Onderzoek in Nederland, Denemarken en Duitsland heeft aangetoond dat bij mensen met een binnenberoep de huid van de handen en het gezicht gemiddeld 2-3% van de in de buitenlucht beschikbare UV-stralingsdosis opvangt, met een grote interindividuele spreiding. 4 De dagelijkse blootstelling is sterk afgenomen, maar er is een toename van vooral buitenlandse zonvakanties. Als we in de zon gaan, doen we dat vaak met een huid die nog niet gewend is aan de zon, waardoor er een groter risico op zonnebrand is. Het blootstellingspatroon is veranderd van chronisch of beroepsmatig naar intermitterend. Een andere trend is de toename van blootstelling aan licht in de avond en nacht. Buiten- en binnenshuis is de verlichting toegenomen. Veel mensen hebben de gewoonte om tot het slapen bezig te zijn met de computer en de tv, bronnen van vooral blauw licht. Volgens berekeningen van de WHO werkt 15-20% van de beroepsbevolking regelmatig s nachts in een lichte omgeving. 5 UV en ziekte Huidkanker De relatie tussen huidkanker en zonlicht is complex door het samenspel van endogene risicofactoren, het blootstellingpatroon en de breedtegraad waarop men zich bevindt. Melanoom Het risico op melanoom wordt vooral vergroot door onregelmatige en overmatige blootstelling aan zonlicht. 6 De invloed van chronische en beroepsmatige blootstelling hangt samen met de breedtegraad. In Zuid-Europa verhogen deze vormen van blootstelling het risico, maar boven de 50e breedtegraad de lijn die het zuidelijkste puntje van Engeland via Noord-Frankrijk en Luxemburg met Praag verbindt lijkt chronische blootstelling het risico op melanoom te verkleinen. 7 Alle recente Europese patiënt-controlestudies boven deze breedtegraad vonden een negatief verband tussen chro- 2 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A6612

3 nische en beroepsmatige blootstelling aan zonlicht en het risico op melanoom. 8 Basaalcelcarcinoom Ook voor het basaalcelcarcinoom geldt dat vooral onregelmatige en overmatige blootstelling het risico verhoogt. In een recente meta-analyse van patiënt-controlestudies werd vastgesteld dat mensen met een buitenberoep in het algemeen een verhoogd risico hebben op basaalcelcarcinoom, maar studies in Europa boven de 50e breedtegraad vinden deels geen verhoogd risico, deels een verlaagd risico. 9 Bij Deense werkers in de bouw en de agrarische sector werd een dosisafhankelijke risicoafname gevonden: naarmate het buitenwerk langer werd verricht nam het risico verder af. 10 Mensen met een hogere sociaal-economische status hebben daarentegen een verhoogd risico op basaalcelcarcinoom. 11 De afname van het risico op melanoom en basaalcelcarcinoom bij regelmatige blootstelling wordt toegeschreven aan de gewenning van de huid aan het zonlicht en aan de extra aanmaak van vitamine D in de huid. 7,10 Door regelmatige blootstelling wordt de epidermis dikker en bruiner waardoor UV minder goed in de huid kan doordringen en er minder DNA-schade optreedt; met name in de diepste lagen van de epidermis, waar het melanoom en het basaalcelcarcinoom ontstaan. 12 Andere vormen van kanker Mensen met een blanke huid hebben een lager risico op veel vormen van kanker naarmate ze dichter bij de evenaar wonen. Dit geldt in het bijzonder voor colorectaal carcinoom, mamma- en prostaatcarcinoom en nonhodgkinlymfoom. 8,13 De ruim 40 patiënt-controle- en cohortstudies naar de samenhang tussen het risico op deze vormen van kanker enerzijds en blootstelling aan zonlicht anderzijds, laten vrijwel zonder uitzondering zien dat regelmatige blootstelling samengaat met een verminderd risico op colorectaal carcinoom, mamma-, en prostaatcarcinoom en non-hodgkinlymfoom. 8 Dit effect wordt meestal toegeschreven aan vitamine D. Met in-vitrostudies en proefdierexperimenten is aangetoond dat vitamine D de celproliferatie en -differentiatie, de apoptose, de tumorinvasie en angiogenese op gunstige wijze kan reguleren. Op één uitzondering na vonden alle cohortstudies dat hoge vitamine-d-concentraties samengaan met een verminderd risico op colorectaal carcinoom. De uitkomsten van studies naar het verband met mammacarcinoom zijn minder consistent en bij het prostaatcarcinoom en nonhodgkinlymfoom werden geen associaties tussen vitamine D-concentraties en het risico op kanker gevonden. 8 In proefdierexperimenten waren UV-bestralingen effectiever dan toediening van vitamine D voor de preventie van coloncarcinoom. In de literatuur worden dan ook andere, vitamine D-onafhankelijke werkingsmechanismen genoemd als verklaring voor het mogelijke preventieve effect van zonlicht: de invloed van UV op het immuunsysteem, de productie van stikstofmonoxide, de afbraak van foliumzuur en de invloed van zonlicht op het circadiane ritme. 8,14 Multiple sclerose Ook bij MS is gevonden dat het risico op deze ziekte afneemt naarmate de bevolking dichter bij de evenaar woont. Relatief hoge prevalenties van MS worden vooral gevonden in Scandinavië, het noorden van de VS en Canada. 15 Alle tot nu toe verrichte patiënt-controlestudies en prospectieve studies laten zien dat blootstelling aan UV samengaat met een sterk verminderd risico op MS. 16,17 Ook hoge vitamine D-concentraties zijn geassocieerd met een verlaagd risico op MS. Uit epidemiologisch onderzoek en proefdierexperimenten blijkt dat het vermoedelijke effect van zonlicht op de incidentie van MS berust op 2 pijlers: het verhogen van de vitamine D-concentratie en daarnaast vitamine D-onafhankelijke effecten. 17,18 Metabool syndroom Zonlicht lijkt ook een gunstig effect te hebben op aandoeningen die onderdeel zijn van het metabool syndroom. In Frankrijk werd bij 65-plussers vastgesteld dat de bloeddruk steeg bij een dalende buitentemperatuur, terwijl op zonnige zomerdagen de bloeddruk lager werd. 19 Een eenmalige bestraling van het lichaam met UV leidt tot een kortdurende maar statistisch significante daling van de systolische en de diastolische bloeddruk van mmhg. 20 Bij een meer chronisch blootstellingpatroon (UV-bestraling 3 maal per week) wordt een vergelijkbare daling van de bloeddruk gevonden die lang aanhoudt. Epidemiologisch onderzoek suggereert een omgekeerd verband tussen zonlicht enerzijds en diabetes mellitus (zowel type 1 als type 2) en hart- en vaatziekten anderzijds. 21 Dat wordt vooral toegeschreven aan de werking van vitamine D. De invloed van vitamine D op het metabool syndroom is de laatste jaren onderwerp van vele tientallen studies geweest. Proefdierexperimenten en observationeel onderzoek bij de mens laten doorgaans zien dat een hoge vitamine D-concentratie samengaat met een verlaagd risico op diabetes mellitus type 2 en hart- en vaatziekten. De resultaten van een aantal interventiestudies, waaronder gerandomiseerde trials, zijn onvoldoende consistent om te kunnen concluderen dat er daarbij sprake is van een causaal verband. 22,23 Wel zijn in gerandomiseerde gecontroleerde trials met vitamine D-analogen gunstige effecten gevonden bij patiënten met hypertensie en chronische nierziekten. 23 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A6612 3

4 Zichtbaar licht en ziekte Licht heeft invloed op het circadiane ritme van de mens. De centrale biologische klok die verantwoordelijk is voor ons dag-nachtritme, de nucleus suprachiasmaticus (SCN), is gelegen in de hypothalamus. De SCN zorgt met hormonale en neurale impulsen voor synchronisatie van de perifere biologische klokken en beïnvloedt onder meer het slaap-waakritme, de gemoedstoestand, het immuunsysteem, de spijsvertering, het hart- en vaatstelsel, de nieren en de lichaamstemperatuur. 14 De SCN heeft een autonoom ritme van iets langer dan 24 uur. Om gelijk te blijven lopen met het 24-uursritme van de buitenwereld zijn tijdsaanduiders ( Zeitgebers ) nodig. De belangrijkste Zeitgeber is licht dat opgevangen wordt door lichtgevoelige, melanopsine-positieve ganglioncellen in de retina; deze geven het signaal via de tractus retinohypothalamicus door aan de SCN. 14 Blootstelling aan te weinig licht overdag, vooral bij ouderen, of juist te veel licht in de avond of nacht kunnen verstoringen in het circadiane ritme veroorzaken. Deze storingen worden bij de mens vaak beoordeeld aan de hand van de fase en de amplitude van de nachtelijke melatonineproductie. Voor een duidelijke toename van de nachtelijke melatonineproductie is overdag blootstelling aan lichtsterktes van meer dan 3000 Lux gedurende een uur of langer nodig. 24 Er zijn aanwijzingen dat veel mensen in stedelijke gebieden dergelijke exposities niet halen. Bij lichttherapie voor depressie worden vooral in de ochtenduren behandelingen gegeven van gemiddeld een uur met lampen met een sterkte van ongeveer lux. Dergelijke lichtsterktes zijn vergelijkbaar met indirect zonlicht. Lichtintensiteiten van 1000 lux of minder vergelijkbaar met daglicht bij een bewolkte lucht en met kantoorverlichting hebben geen meetbaar effect op de melatoninepiek. In de avond en nacht daarentegen kunnen geringe lichtsterktes tot onder de 100 Lux het circadiane ritme verstoren. De gevoeligheid voor verstoringen door lichtblootstelling in de avond en nacht kan verminderen door een grotere expositie aan licht overdag. 24 TABEL 2 Aangetoonde en waarschijnlijke, gunstige en ongunstige effecten van (zon)licht op het ontstaan en het beloop van ziekten. aangetoonde ongunstige effecten vaker of vroeger ontstaan van basaalcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom en melanoom degeneratieve huidafwijkingen, zoals rimpels, hyperpigmentaties, hypopigmentaties en hyperkeratotische huidafwijkingen idiopathische fotodermatosen, zoals polymorfe lichteruptie en zonneurticaria fototoxische reacties, zoals fytofotodermatosen fotoallergische reacties, zoals erupties bij geneesmiddelgebruik verergering van huidziekten zoals rosacea en chronische discoïde lupus erythematodes bevordering van cataractvorming en maculadegeneratie verergering van porfyrieën en lupus erythematodes aangetoonde en waarschijnlijke gunstige effecten therapeutische werking bij huidziekten zoals psoriasis, constitutioneel eczeem en vitiligo preventie van botafwijkingen zoals rachitis en osteoporose preventie van spierklachten preventie en/of behandeling van depressies remming van het ontstaan van coloncarcinoom, mammacarcinoom, prostaatcarcinoom en non-hodgkinlymfoom preventief effect op het ontstaan van multiple sclerose en metabool syndroom behandeling van de ziekte van Parkinson Kanker Stoornissen in het circadiane ritme zijn geassocieerd met mamma- en prostaatcarcinoom en non-hodgkinlymfoom. Er zijn enkele epidemiologische onderzoeken gedaan bij verpleegkundigen en stewardessen naar de relatie tussen het draaien van nachtdiensten en het ontstaan van borstkanker. Mede op grond van die onderzoeken concludeerde de WHO dat het langdurig verrichten van nachtdiensten waarschijnlijk carcinogeen is. 5 Er zijn ook enkele studies waarin een relatie is gevonden tussen het doen van nachtdiensten en het krijgen van prostaatcarcinoom of non-hodgkinlymfoom. Ook proefdierexperimenten geven steun aan een mogelijke relatie tussen een verstoring van het circadiane ritme en het ontstaan van kanker. 14 Daarvoor worden 2 mechanismen verantwoordelijk geacht. Ten eerste, verstoringen van het ritme verlagen de nachtelijke productie van melatonine, een stof met tumorremmende eigenschappen. 25 Tevens kan melatonine de tumorremmende werking van vitamine D in vitro aanzienlijk versterken. 26 Verder zijn stoornissen in het moleculaire mechanisme van zowel de centrale als de perifere biologische klokken geassocieerd met kanker, in het bijzonder mamma- en prostaatcarcinoom en non-hodgkinlymfoom. De kern van dit mechanisme wordt gevormd door de klokgenen CLOCK, BMAL1, CRY en PER, die het ritme op cellulair niveau regelen. Blootstelling aan licht heeft een direct effect op de expressie van de klokgenen. Uit proefdierexperimenten blijkt dat stoornissen in de klokgenen het risico op kanker vergroten. 14 Onderzoek bij de mens toont aan dat polymorfisme van de klokgenen geassocieerd is met het risico op mammacarcinoom, prostaatcarcinoom en non-hodgkinlymfoom. 4 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A6612

5 Metabool syndroom Er zijn steeds meer aanwijzingen dat verstoring van het circadiane ritme gepaard gaat met een verhoogd risico op het metabool syndroom. Epidemiologisch onderzoek geeft steun aan de veronderstelde relatie tussen het draaien van nachtdiensten en het risico op hypertensie, diabetes mellitus, obesitas en hart- en vaatziekten. 27 Tijdens gesimuleerde nachtdiensten in een experimentele setting werden toename van de bloeddruk en afwijkingen in het glucosemetabolisme waargenomen. 28 Ook uit proefdieronderzoek blijkt dat verstoringen van het circadiane ritme diverse metabole afwijkingen tot gevolg kan hebben. Door muizen continu bloot te stellen aan licht werd de output van de SCN gedempt en het circadiane ritme verstoord. 29 Dit leidde tot gewichtstoename en verstoringen in de energie- en glucosehuishouding. Op moleculair niveau zijn er sterke interacties tussen de klokgenen en het metabolisme. Muizen met specifieke mutaties van de klokgenen ontwikkelen verschillende aandoeningen die passen bij het metabool syndroom. 30 TABEL 3 Aanbevelingen in het KWF-rapport De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D* Zonverbranding en langdurig zonnebaden moet worden afgeraden, in verband met het risico op het optreden van huidkanker. Bij verwachte langdurige blootstelling is het gebruik van antizonnebrandmiddelen sterk aan te bevelen. Geregelde, matige blootstelling aan zonnestraling is gewenst om in de vitamine D-behoefte te voorzien. Dit draagt mogelijk bij aan het terugdringen van darm-, prostaat- en borstkanker en van het nonhodgkinlymfoom. Hiertoe volstaat een 15 tot 30 minuten durend verblijf in de zomerzon, tussen uur en uur, als hoofd, handen en onderarmen onbedekt zijn. Aanvullende maatregelen zijn nodig voor mensen met een donkere huid, mensen met een huid die niet of nauwelijks aan de zon wordt blootgesteld en voor oudere mensen. Deze groepen doen er verstandig aan de blootstelling te verhogen. Ook zouden zij in de vitamine D-behoefte kunnen voorzien door gebruik van supplementen volgens de richtlijnen van de Gezondheidsraad uit Conclusie Zonlicht heeft een grotere impact op ons welbevinden en op het ontstaan van ziekte dan tot voor kort werd gedacht (tabel 2). Dat geldt zowel voor ultraviolette straling als voor zichtbaar licht. Er zijn mensen die te veel aan zonlicht of kunstlicht zijn blootgesteld, op het verkeerde moment of op de verkeerde plaats, en mensen met een te geringe blootstelling aan licht. Voor zonlicht in Nederland geldt dat vanuit vrijwel alle besproken gezichtspunten zelfs preventie van huidkanker een regelmatige, enigszins gematigde blootstelling nog het beste advies lijkt. Tijdens zonvakanties in tropische of subtropische landen is een voorzichtiger blootstelling gewenst. Met de huidige kennis kunnen adviezen niet meer alleen op de preventie van huidkanker zijn gebaseerd. Een multidisciplinaire benadering is in toenemende mate noodzakelijk. In het rapport De relatie tussen kanker, zonlicht en vitamine D van de Signaleringscommissie Kanker van het KWF uit 2010 is hiermee een begin gemaakt (tabel 3). 4 Een werkgroep van de WHO bestudeert momenteel maatregelen om de mogelijke gevolgen van nachtdiensten te beperken. Belangenconflict en financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 18 september 2013 Leerpunten Zonlicht heeft een grotere impact op ons welbevinden en op het ontstaan van bepaalde aandoeningen dan tot voor kort werd gedacht. Nachtelijke expositie aan te veel zichtbaar licht en te lage expositie aan licht overdag kan circadiane ritmes verstoren. Naast huidkanker en vitamine D-gebrek worden ook andere vormen van kanker, multiple sclerose en metabool syndroom met een ongunstige expositie aan zonlicht in verband gebracht. Voor zonlichtexpositie in Nederland lijkt een regelmatige, enigszins gematigde, blootstelling nog het beste advies Met de huidige kennis kunnen blootstellingadviezen niet meer alleen gericht zijn op de preventie van huidkanker. * De werkgroep die dit rapport samenstelde bestond uit internisten, dermatologen, epidemiologen, biofysici en een fysisch-chemicus. 4 Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2013;157:A6612 > Kijk ook op NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A6612 5

6 Literatuur 1 Van der Rhee HJ, de Vries E, Coebergh JWW. Gunstige en ongunstige effecten van zonlichtexpositie. Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151: Jablonski NG, Chaplin G. Human skin adaptation as an adaptation to UV radiation. Proc Natl Acad Sci USA. 2010;107(Suppl 2): Lucotte G, Mercier G, Dieterlen F, Yuasa I. A decreasing gradient of 374F allele frequencies in the skin pigment gene SLC45A2 from the north of Western Europe to North Africa. Biochem Genet. 2010;48: Signaleringscommissie Kanker. De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D. Amsterdam: KWF Kankerbestrijding; Painting, fire-fighting and shiftwork. IARC monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans, Volume 98. Lyon: International Agency for Research on Cancer; Gandini S, Sera F, Cattaruzza MF, et al. Meta-analysis of risk factors for cutaneous melanoma: 2. Sun exposure. Eur J Cancer. 2005;41: Chang YM, Barrett JH, Bishop DT, et al. Sun exposure and melanoma risk at different latitudes: a pooled analysis of 5700 cases and 7216 controls. Int J Epidemiol. 2009;38: Van der Rhee HJ, Coebergh JWW, de Vries E. Is prevention of cancer by sun exposure more than just the effect of vitamin D? A systematic review of epidemiological studies. Eur J Cancer. 2013;49: Bauer A, Diepgen TL, Schmitt J. Is occupational solar ultraviolet irradiation a relevant risk for basal cell carcinoma? A systematic review and meta-analysis of the epidemiological literature. Br J Dermatol. 2011;165: Kenborg L, Jorgensen AD, Budtz-Jorgensen E, Knudsen LE, Hansen J. Occupational exposure to the sun and risk of skin and lip cancer among male wage earners in Denmark: a population-based case-control study. Cancer Causes Control. 2010;21: Van Hattem S, Aarts MM, Louwman WJ, et al. Increase in basal cell carcinoma incidence steepest in individuals with high socio-economic status: results of a cancer registry study in the Netherlands. Br J Dermatol. 2009;161: De Winter S, Vink AA, Roza L, Pavel S. Solar-simulated skin adaptation and its effect on subsequent UV-induced epidermal DNA damage. J Invest Dermatol. 2001;117: Van der Rhee HJ, Coebergh JW, de Vries E. Sunlight, vitamin D and the prevention of cancer: a systematic review of epidemiological studies. Eur J Cancer Prev. 2009;18: Sahar S, Sassone-Corsi P. Metabolism and cancer: the circadian clock connection. Nat Rev Cancer. 2009;9: Simpson S, Blizzard L, Ptahal P, van der Mei I, Taylor B. Latitude is significantly associated with the prevalence of multiple sclerosis: a metaanalysis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2011;82: Van der Mei IA, Ponsonby AL, Dwyer T, et al. Past exposure to sun, skin phenotype and risk of multiple sclerosis: case control study. BMJ. 2003;327: Lucas RM, Ponsonby AL, Dear K, et al. Sun exposure and vitamin D are independent risk factors for CNS demyelation. Neurology. 2011;76: Becklund BR, Severson KS, Vang SV, DeLuca HF. UV radiation suppresses experimental autoimmune encephalomyelitis independent of vitamin D production. Proc Natl Acad Sci USA. 2010;107: Alpérovitch A, Lacombe JM, Hanon O, et al. Relationship between blood pressure and outdoor temperature in a large sample of elderly individuals. Arch Intern Med. 2009;169: Weber KT, Rosenberg EW, Sayre RM. Suberythematal ultraviolet exposure and reduction of blood pressure. Am J Med. 2004;117: Zittermann A, Gummert JF. Sun, vitamin D, and cardiovascular disease. J Photochem Photobiol B. 2010;101: Forouhi NG, Ye Z, Rickard AP, et al. Circulating 25-hydroxyvitamin D concentration and the risk of type 2 diabetes: results from the European Prospective Investigation into Cancer (EPIC)-Norfolk cohort and updated meta-analysis of prospective studies. Diabetologia. 2012;55: Vaidya A, Forman JP. Vitamin D and vascular disease: the current and future status of vitamin D therapy in hypertension and kidney disease. Curr Hypertens Rep. 2012;14: Kozaki T, Toda N, Noguchi H, Yasukouchi A. Effect of different light intensities in the morning on dimlight melatonine onset. J Physiol Anthropol. 2011;30: Stevens RG. Circadian disruption and breast cancer. From melatonin to clock genes. Epidemiol. 2005;16: Bizzarri M, Cucina A, Valente MG, et al. Melatonin and vitamin D3 increase TGF-beta1 release and induce growth inhibition in breast cancer cell cultures. J Surg Res. 2003;110: Esquirol Y, Perret B, Ruidavets JB, et al. Shift work and cardiovascular risk factors: new knowledge from the past decade. Arch Cardiovasc Dis. 2011;104: Scheer FAJL, Hilton MF, Mantzoros CS, Shea SA. Adverse metabolic and cardiovascular consequences of circadian misalignment. Proc Natl Acad Sci USA. 2009;106: Coomans CP, van den Berg SAA, Houben T, et al. Detrimental effects of constant light exposure and high fat diet on cirvadian energy metabolism and insuline sensitivity. FASEB J. 2013;27: Sahar S, Sassone-Corsi O. Regulation of metabolism: The circadian clock dictates. Trends Endocrinol Metab. 2012;23: NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A6612