FOLLOW-UP VAN DIABETISCHE RETINOPATHIE BIJ KINDEREN

Transcriptie

1 FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN Academiejaar FOLLOW-UP VAN DIABETISCHE RETINOPATHIE BIJ KINDEREN Bieke VAN HAECKE Promotor: Prof. Dr. E. Van Aken Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding tot MASTER IN DE GENEESKUNDE

2

3 FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN Academiejaar FOLLOW-UP VAN DIABETISCHE RETINOPATHIE BIJ KINDEREN Bieke VAN HAECKE Promotor: Prof. Dr. E. Van Aken Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding tot MASTER IN DE GENEESKUNDE

4 Toelating tot bruikleen De auteur(s) en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze scriptie. 24 april 2010 Bieke Van Haecke Prof. Dr. E. Van Aken I

5 Voorwoord Diabetes mellitus heeft mij altijd geïntrigeerd. Diabetische retinopathie is een ernstige maar onderkende complicatie van de aandoening. Het leek mij interessant een aspect van diabetes mellitus te benaderen dat tot nu toe weinig onder de aandacht kwam in plaats van te herkauwen wat anderen mij reeds voordeden. Ik hoop met mijn schrijfwerk een eerste aanzet te geven tot het aanpakken van de huidige problematiek wat betreft screening op diabetische retinopathie bij jongeren in België. De afgelopen twee jaar heb ik vaardigheden geleerd die mij in mijn verdere loopbaan ongetwijfeld nog van pas zullen komen. Zo heb ik geleerd op een efficiënte manier opzoekingswerk te verrichten. Uit de veelvoud aan bronnen de essentie vatten was niet altijd eenvoudig. Ook kreeg ik de kans zelf te reflecteren en heb ik geleerd mijn eigen visie helder te formuleren. Ik wil mijn promotor Prof. Dr. E. Van Aken bedanken voor de hulp in het tot stand komen van deze masterproef. De tijd die zij voor mij vrijmaakte en haar stimulans tot kritisch nadenken worden erg geapprecieerd. II

6 Inhoudstafel Toelating tot bruikleen... I Voorwoord... II Inhoudstafel... III Lijst met afkortingen...v 1 Abstract Inleiding Methodologie PubMed Studies Organisaties Resultaten Diabetes mellitus Definitie Prevalentie en incidentie Wereldwijd Europa België Diabetische retinopathie Definitie Beschrijving Definitie Symptomen Pathogenese Behandeling Prevalentie en incidentie Wereldwijd Europa België Beïnvloedende factoren en preventie Beïnvloedende factoren Glycemie Bloeddruk Lipidenprofiel Roken III

7 Duur van diabetes mellitus, leeftijd en puberteit Genetica Preventie Levensstijl Farmacologische behandeling Educatie, zelfmonitoring en ondersteuning Screening Onderzoekstechnieken Taakdifferentiatie Guidelines Implementatie en bereikbaarheid Implementatie Bereikbaarheid Kosteneffectiviteit Discussie Referentielijst IV

8 Lijst met afkortingen AAO AAP ADA AGE BDR DCCT DRS DRVS EDIC Study ETDRS IDF ISPAD NOG OCT PKC RCT VDKA VEGF WESDR WHO American Academy of Ophthalmology American Academy of Pediatrics American Diabetes Association advanced glycation end product Belgisch Diabetes Register Diabetes Control and Complications Trial Diabetic Retinopathy Study Diabetic Retinopathy Vitrectomy Study Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Study Early Treatment Diabetic Retinopathy Study International Diabetes Federation International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes Nederlands Oogheelkundig Gezelschap optische coherentie tomografie proteïne kinase C randomized controlled trial Vlaamse Diabetescentra voor Kinderen en Adolescenten vascular endothelial growth factor Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy World Health Organization V

9 1 Abstract INLEIDING: Diabetes mellitus treft in toenemende mate een groot aantal kinderen. Eén van de meest voorkomende chronische complicaties is diabetische retinopathie, een aandoening waarbij de capillairen van de retina aangetast worden. Het doel van deze masterproef is dieper in te gaan op de follow-up van diabetische retinopathie bij kinderen en adolescenten. METHODEN: Er werd een onderzoek van de wetenschappelijke literatuur verricht. Via de zoekmachine PubMed werden relevante artikels geraadpleegd. Opzoekingswerk werd eveneens op het internet verricht. RESULTATEN: Screening op diabetische retinopathie dient uitgevoerd te worden omdat de aandoening lange tijd kan bestaan vooraleer er symptomen optreden. Bovendien kan behandeling enkel de pathologische veranderingen tot een halt brengen maar het schadelijke proces niet omkeren. De combinatie van een diabetesregister en een multidisciplinaire aanpak moeten ervoor zorgen dat alle jonge diabetici in het screeningsproces bereikt worden. In België wordt vrij goed aan deze voorwaarden voldaan door toedoen van het Belgisch Diabetes Register en de Vlaamse Diabetescentra voor Kinderen en Adolescenten. De meest geschikte screeningsmethoden zijn niet-stereoscopische fundusfotografie en indirecte oftalmoscopie. Fundusfotografie uitgevoerd door andere zorgverleners dan oftalmologen is voldoende effectief voor het detecteren van diabetische retinopathie, op voorwaarde dat de zorgverleners getraind worden in de discipline. In België wordt doorgaans gescreend door oftalmologen maar door het stijgend tekort aan oftalmologen is het aangewezen dat ook andere zorgverleners ingeschakeld worden. Er dient geopteerd te worden voor een vroege aanvang van de screening omdat recente gegevens aantonen dat ook prepuberale jaren bijdragen tot het risico op diabetische retinopathie. De frequentie van screening moet afgestemd worden op de glycemiecontrole van de individuele patiënt, met name meer frequente screening bij hoge HbA 1c - waarden en minder frequente follow-up bij goed gereguleerde diabetes mellitus. Aanbevelingen over onderzoekstechnieken, taakdifferentiatie, en aanvang en frequentie van follow-up dienen vastgelegd te worden in richtlijnen voor screening op diabetische retinopathie. Het is wenselijk dat een duidelijke implementatiestrategie in deze richtlijnen opgenomen wordt, aangepast aan de regionale omstandigheden. In België zijn in tegenstelling tot het buitenland geen aanbevelingen vastgelegd. Tot slot is de registratie van diabetische retinopathie noodzakelijk. Op die manier kan men prevalentie- en incidentiecijfers nauwkeurig monitoren. Momenteel zijn registratiegegevens van diabetische retinopathie nauwelijks voorhanden. DISCUSSIE: Samengevat dient diabetische retinopathie aangepakt te worden door vooreerst alle diabetici te bereiken door middel van een diabetesregister en een multidisciplinaire zorgverlening. Vervolgens zijn duidelijke richtlijnen noodzakelijk omtrent onderzoekstechnieken, taakdifferentiatie, en aanvang en frequentie van screening, aangepast aan het gebied waarin deze aanbevelingen geïmplementeerd worden. Tot slot is een adequate registratie van diabetische retinopathie noodzakelijk. 1

10 2 Inleiding Diabetes mellitus is een aandoening die een groot deel van de bevolking in toenemende mate treft. Ook jongeren worden steeds vaker getroffen door de ziekte. Eén van de meest voorkomende chronische complicaties van diabetes mellitus is diabetische retinopathie, een aandoening waarbij de capillairen van de retina aangetast worden. Diabetische retinopathie is de belangrijkste oorzaak van blindheid bij de actieve volwassen bevolking in ontwikkelde landen (bron: raadpleging 31 oktober 2009). Het doel van deze masterproef is dieper in te gaan op de follow-up van diabetische retinopathie en in het bijzonder bij kinderen en adolescenten. Voor de follow-up van diabetische retinopathie bij volwassenen wordt verwezen naar de masterproef van Chloë Standaert. Volgende vragen dienen beantwoord te worden. Wat is de huidige toestand van screening op diabetische retinopathie bij jongeren? Zijn er tekortkomingen in de Belgische situatie en indien ja, hoe kan deze problematiek aangepakt worden? Zijn er interessante buitenlandse modellen voorhanden? 2

11 3 Methodologie Voor deze masterproef werd een onderzoek van de wetenschappelijke literatuur verricht. Via de zoekmachine PubMed werden relevante artikels geraadpleegd. Niet alleen recente studies en reviews werden gebruikt maar ook oudere, toonaangevende studies. Opzoekingswerk werd eveneens op het internet verricht. Veel organisaties verschaffen immers informatie via hun website. 3.1 PubMed Er werd gezocht in PubMed (bron: door combinaties van keywords in te geven. Referentielijsten van geselecteerde artikels werden doorgenomen. Ook gerelateerde artikels, die voor elk artikel aangeboden worden in PubMed, werden gescand. Er werd getracht publicaties van zo hoog mogelijke kwaliteit te bekomen. Hiervoor werd gekeken naar het aantal citaties van het desbetreffende artikel en de impactfactor van het tijdschrift waarin gepubliceerd werd. Deze informatie was beschikbaar via ISI Web of Knowledge (bron: Studies Diabetic Retinopathy Study (DRS) (bron: raadpleging 7 november 2009) type studie: randomized controlled trial (RCT) duur studie: De DRS onderzocht het effect van laserbehandeling op de visus bij proliferatieve retinopathie. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) (bron: raadpleging 7 november 2009) type studie: RCT duur studie: De ETDRS onderzocht het effect van laserbehandeling op de progressie van niet-proliferatieve retinopathie. In tegenstelling tot de DRS, betrof het hier een vroeg stadium van diabetische retinopathie. 3

12 Diabetic Retinopathy Vitrectomy Study (DRVS) (bron: raadpleging 7 november 2009) type studie: RCT duur studie: De DRVS vergeleek het effect van chirurgische behandeling en laserbehandeling op de visus bij vitreale hemorrhagieën. Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy (WESDR) (bron: raadpleging 7 november 2009) type studie: cross-sectionele studie duur studie: heden De WESDR onderzocht het ontstaan en de progressie van diabetische retinopathie en identificeerde risicofactoren die bijdragen tot het ontwikkelen van de aandoening. Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) (bron: raadpleging 7 november 2009) type studie: RCT duur studie: De DCCT vergeleek het effect van intensieve en conventionele glycemiecontrole op het ontstaan en de progressie van diabetische retinopathie. Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) Study (bron: raadpleging 7 november 2009) type studie: observationele studie duur studie: heden De EDIC Study observeerde de studiepopulatie van de DCCT na het beëindigen van deze studie. 3.2 Organisaties World Health Organization (WHO) (bron: raadpleging 7 november 2009) De WHO is een internationale organisatie voor professionele hulpverleners. International Diabetes Federation (IDF) (bron: raadpleging 7 november 2009) De IDF is een internationale organisatie die nationale diabetesorganisaties verenigt. Leden bestaan uit zowel professionele hulpverleners werkzaam in de diabeteszorg als patiënten. 4

13 American Diabetes Association (ADA) (bron: raadpleging 7 november 2009) De ADA is een Amerikaanse organisatie voor professionele hulpverleners werkzaam in de diabeteszorg. Belgisch Diabetes Register (BDR) (bron: raadpleging 7 november 2009) Het BDR is een Belgische organisatie voor professionele hulpverleners werkzaam in de diabeteszorg. De organisatie legt zich toe op wetenschappelijk onderzoek omtrent diabetes mellitus. International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes (ISPAD) (bron: raadpleging 7 november 2009) De ISPAD is een internationale organisatie voor professionele hulpverleners werkzaam in de diabeteszorg voor kinderen en adolescenten. American Academy of Pediatrics (AAP) (bron: raadpleging 7 november 2009) De AAP is een Amerikaanse organisatie voor pediaters. American Academy of Ophthalmology (AAO) (bron: raadpleging 7 november 2009) De AAO is een Amerikaanse organisatie voor oftalmologen. Nederlands Oogheelkundig Gezelschap (NOG) (bron: raadpleging 7 november 2009) Het NOG is een Nederlandse organisatie voor oftalmologen. 5

14 4 Resultaten 4.1 Diabetes mellitus Definitie De ADA (1) beschrijft diabetes mellitus als een verzameling van metabole ziektes als gevolg van een defect in insulinesecretie, insulinewerking of beide. De aandoening wordt biochemisch gekenmerkt door hyperglycemie. Symptomen van hyperglycemie zijn polyurie, polydipsie, gewichtsverlies, toegenomen drang naar zoetigheden en troebel zicht. Groeivertraging en hogere vatbaarheid voor infecties kunnen eveneens voorkomen. De ADA geeft drie diagnostische criteria voor diabetes mellitus zoals onderstaand weergegeven. Tabel 1: Diagnostische criteria (1) 1 Nuchtere plasma glycemiewaarde 126 mg/dl (7.0 mmol/l).* Nuchter betekent geen calorie-inname gedurende minstens acht uur. OF 2 Symptomen van hyperglycemie en at random plasma glycemiewaarde 200 mg/dl (11.1 mmol/l). De klassieke symptomen van hyperglycemie zijn polyurie, polydipsie en onverklaard gewichtsverlies. OF 3 Plasma glycemiewaarde 200 mg/dl (11.1 mmol/l) twee uur na een orale glucose tolerantietest.* De test moet uitgevoerd worden zoals beschreven door de WHO, met name een glucosebelasting van 75 g bij volwassenen en 1.75 g/kg lichaamsgewicht tot maximum 75 g bij kinderen. De glucose wordt opgelost in water. Legende * In afwezigheid van duidelijke hyperglycemie moeten deze criteria herhaald worden op een andere dag. Acute, levensbedreigende gevolgen van ongecontroleerde diabetes mellitus zijn hypoglycemie, ketoacidose en hyperosmolair niet-ketotisch coma. Chronische verwikkelingen van diabetes mellitus omvatten microvasculaire complicaties (met name retinopathie en nefropathie), macrovasculaire complicaties (met name perifeer arteriële en 6

15 cerebrovasculaire aandoeningen) en neuropathie (met name sensorische, motorische en autonome neuropathie). De meerderheid van de gevallen van diabetes mellitus kan in twee etiopathogenetische categorieën ingedeeld worden. De eerste categorie, diabetes mellitus type 1, heeft als oorzaak een absolute deficiëntie in insulinesecretie. De insulinesecreterende β-cellen van de pancreas worden door een autoimmuunproces vernietigd. Diabetes mellitus type 1 wordt gewoonlijk voor de volwassenheid gediagnosticeerd. De tweede categorie, diabetes mellitus type 2, heeft als oorzaak een combinatie van resistentie van verschillende weefsels tegen de werking van insuline en een onvoldoende compenserende insulinesecretie ter hoogte van de pancreas. Deze categorie wordt gerelateerd aan een ongezonde levensstijl en ontstaat doorgaans pas op latere leeftijd. 7

16 4.1.2 Prevalentie en incidentie Prevalentie- en incidentiecijfers over diabetes mellitus worden opgedeeld in wereldwijde, Europese en Belgische gegevens Wereldwijd Voor de prevalentie en incidentie van diabetes mellitus worden de resultaten van de IDF besproken. De IDF stelde de Diabetes Atlas (bron: raadpleging 14 november 2009) op waarin data betreffende alle aspecten van diabetes mellitus weergegeven worden. De rapportering gaat aldus van epidemiologie tot economische aspecten, educatie,... Prevalentie- en incidentiecijfers omvatten zowel de gekende als de niet-gekende diabetesgevallen. In 2007 werd het aantal kinderen van nul tot veertien jaar met diabetes mellitus type 1 geschat op op 1.8 miljard kinderen (0.02 %). Jaarlijks worden nieuwe diabetesgevallen vastgesteld bij kinderen. De incidentie neemt toe, met een globale jaarlijkse stijging van 3.00 %. Momenteel leven meer dan een vierde van de jonge type 1 diabetici in Zuid-Oost-Azië en meer dan een vijfde in Europa. Noord-Amerika bekleedt een derde plaats. Slechts 5 % leeft in de Western Pacific, ondanks het feit dat deze regio de grootste kinderpopulatie heeft. De toename geschiedt voornamelijk in landen in ontwikkeling. Deze landen kennen een toegenomen welvaart, een determinant van geboortegewicht en groei, die op hun beurt risicofactoren zijn voor diabetes mellitus type 1. De incidentie lijkt bij jongere kinderen te stijgen. De incidentie bij jongvolwassenen daarentegen neemt af, waaruit men afleidt dat de age at onset of leeftijd bij diagnosestelling daalt. Men is er nog niet in geslaagd deze trend te verklaren. Een groot aandeel van jonge type 1 diabetici is niet gediagnosticeerd. Vooral in ontwikkelingslanden zou dit het geval zijn. Ongediagnosticeerde diabetes mellitus is een belangrijke oorzaak van kindersterfte en dit probleem verdient de nodige aandacht. Diabetes mellitus type 1 is de predominante vorm bij kinderen. Diabetes mellitus type 2 maakt slechts 2 à 3 % van de jonge diabetespopulatie uit. Het aantal jonge type 2 diabetici neemt echter toe. Hier kan de westerse levensstijl met een ongezond dieet, gebrek aan fysieke activiteit en zwaarlijvigheid naar voor gebracht worden. Zwaarlijvigheid blijkt een belangrijke risicofactor in het ontstaan van diabetes mellitus type 2. Ongeveer 85 % jonge type 2 diabetici hebben overgewicht of zijn obees bij diagnosestelling. De enorme toename van zwaarlijvigheid bij jongeren baart dan ook zorgen. 8

17 Europa De IDF schatte het aantal type 1 diabetici van nul tot veertien jaar in 2007 op op 157 miljoen kinderen (0.06 %). In de EURODIAB ACE Study (2) werd een noord-zuiddistributie vastgesteld wat betreft de incidentie van diabetes mellitus type 1 bij kinderen. Hoge incidentiecijfers werden waargenomen in Noord- en Noord-West-Europa, terwijl lage cijfers werden geobserveerd in Centraal-, Zuid- en Oost-Europa. Sardinië week af van dit patroon, met een veel hogere incidentie in vergelijking met naburige landen België De IDF schatte het aantal type 1 diabetici van nul tot veertien jaar in 2007 op 1900 op kinderen (0.11 %). Dit gegeven werd afgeleid uit studies uitgevoerd door het BDR. Sinds de oprichting van de organisatie in 1989 worden alle nieuwe gevallen van diabetes mellitus type 1 onder de leeftijd van 40 jaar geregistreerd. 9

18 4.2 Diabetische retinopathie Definitie Beschrijving Diabetische retinopathie is een aandoening van de capillairen van de retina als gevolg van diabetes mellitus. De retina is het binnenste, sterk doorbloede vlies van het oog en staat in voor het waarnemen van beelden. De aandoening wordt hoofdzakelijk gekenmerkt door vaatwandlekkage en neovascularisatie waardoor de functie van het oog aangetast wordt en er uiteindelijk visusverlies optreedt. Er is een progressie van niet-proliferatieve naar proliferatieve retinopathie. De vroegste verschijnselen van niet-proliferatieve retinopathie zijn microaneurysmata. Dit zijn focale uitstulpingen van de retinacapillairen als gevolg van verlies van vaatwandcellen. In een verder stadium ontstaan ook hemorrhagieën. Andere manifestaties zijn zachte en harde exsudaten die ontstaan door respectievelijk micro-infarcten en lekkage van eiwitten en vetten uit het plasma. Niet-proliferatieve retinopathie wordt eveneens gekenmerkt door intraretinale microvasculaire abnormaliteiten en veneuze tortuositas (3). Men spreekt van proliferatieve retinopathie als neovascularisatie optreedt. De nieuwgevormde vaten groeien niet in, maar op het oppervlak van de retina en kunnen gemakkelijk bloeden. Zowel preretinale als vitreale hemorrhagieën worden waargenomen. Het corpus vitreum staat in voor het behoud van de vorm van de oogbol en wordt begrensd door de retina. Bindweefselproliferaties worden gevormd naast de broze bloedvaten om ze meer steun te bieden. Aldus ontstaan fibrovasculaire strengen. In een later stadium treedt verlittekening op met contractie van de strengen waardoor bloedingen veroorzaakt worden. De contracties kunnen door tractie op de retina ook resulteren in splitsing van de retinale lagen. Dit noemt men tractie-ablatio. De onderliggende mechanismen die deze afwijkingen veroorzaken, worden besproken in het onderdeel Pathogenese. Op elk ogenblik van diabetische retinopathie kan ook maculair oedeem optreden. De macula lutea is de centrale zone van de retina met in het midden de fovea centralis en is de plaats waar de beeldvorming het scherpst is. Maculair oedeem wordt gekenmerkt door retinale verdikking als gevolg van oedeem en harde exsudaten rondom of in de fovea centralis. 10

19 Definitie Diabetische retinopathie kan hiërarchisch gedefinieerd worden aan de hand van de ETDRS Final Retinopathy Severity Scale (4;5). In de literatuur wordt deze classificatie hoog in waarde geacht. In de ETDRS hadden alle ogen niet-proliferatieve retinopathie at baseline. Eén oog van elke patiënt werd at random verwezen voor vroege laser fotocoagulatie, terwijl het andere oog niet behandeld werd. De ogen werden beoordeeld at baseline en na één, drie en vijf jaar follow-up. Aan de hand van zeven velden stereoscopische 30 fundusfoto s werden bepaalde karakteristieken (bijvoorbeeld microaneurysmata, hemorrhagieën, ) beoordeeld door zogenaamde graders die standaardfoto s als referentiemateriaal gebruikten. Elke fundusfoto werd in zeven velden ingedeeld, waarbij elke karakteristiek telkens beoordeeld werd door twee verschillende graders met een cijfer gaande van 0 tot 5 of 8 (graad 0 = niet aanwezig, graad 1 = questionable, graad 8 = cannot grade ). Nadien werden deze beoordelingen gebruikt om de fundus in te delen op basis van maximum severity en extent. Maximum severity heeft betrekking tot de hoogste graad die toegekend werd aan een bepaalde karakteristiek terwijl extent slaat op het aantal velden waarin deze severity aangetroffen werd. Maximum severity ging van A ( absent ), Q ( questionable ), D ( definitely ), S ( severe ) tot VS ( very severe ). Extent werd opgedeeld in maximum severity aangetroffen in 1 veld, 2-3 velden of 4-5 velden. Tot slot werden de beoordelingen van de twee graders vergeleken. De progressie van niet-proliferatieve retinopathie naar proliferatieve retinopathie bij de onbehandelde ogen werd nagegaan. Op deze manier werd het mogelijk de prognostische waarde van de karakteristieken en combinaties van karakteristieken te bestuderen. Sommige afwijkingen zoals intraretinale microvasculaire abnormaliteiten hadden bijvoorbeeld een hoger risico op progressie naar proliferatieve retinopathie. Met behulp van deze informatie werd de ETDRS Final Retinopathy Severity Scale opgesteld waarbij de aandoening ingedeeld wordt in dertien levels. Hoe hoger het level, hoe slechter de prognose. Tabel 2: ETDRS Final Retinopathy Severity Scale (5) Level Severity Definition 10 DR absent Microaneurysms and other characteristics absent 20 Microaneurysms only Microaneurysms definite, other characteristics absent 35 Mild NPDR One or more of the following: - Venous loop D/1; 11

20 - SE, IRMA, or VB = Q; - Retinal hemorrhages present; - HE D/1; - SE D/1 43 Moderate NPDR H/Ma = M/4-5 S/1 or IRMA = D/1-3 (not both) 47 Moderately severe NPDR Both L43 characteristics and/or one (only) of the following: - IRMA = D4-5; - H/Ma = S/2-3; - VB = D/1 53 Severe NPDR One or more of the following: - 2 of the 3 L47 characteristics; - H/Ma S/4-5; - IRMA M/1; - VB D/ Mild PDR FPD or FPE present with NVD and NVE absent; or NVE = D 65 Moderate PDR Either of the following: - NVE M/1 or NVD = D; and VH and PRH = A or Q; - VH or PRH = D and NVE < M/1 and NVD absent 71 High-risk PDR Any of the following: - VH or PRH M/1; - NVE M/1 and VH or PRH D/1; - NVD = 2 and VH or PRH D/1 - NVD M 75 High-risk PDR NVD M and VH or PRH D/1 81 Advanced PDR: fundus partially obscured, center of macula attached NVD = cannot grade, or NVD < D and NVE = cannot grade in 1 field and absent in all others; and retinal detachment at center of macula < D 85 Advanced PDR: posterior fundus VH = VS in fields 1 and 2; or retinal obscured, or center of macula detached detachment at center of macula = D 90 Cannot grade, even sufficiently for level 12

21 81 or 85 Severity categories for characteristics graded in multiple fields are of the form (maximum severity/extent), where maximum severity can be absent (A), questionable (Q), definitely present (D), moderate (M), severe (S), or very severe (VS), and extent is the number of fields at that severity level. Legende DD = disc diameter diameter van de blinde vlek DR = diabetic retinopathy diabetische retinopathie FPD = fibrous proliferations disc bindweefselproliferaties in de blinde vlek FPE = fibrous proliferations elsewhere bindweefselproliferaties elders H/Ma = hemorrhages/microaneurysms hemorrhagieën/microaneurysmata HE = hard exudates harde exsudaten IRMA = intraretinal microvascular abnormalities intraretinale microvasculaire abnormaliteiten NPDR = nonproliferative DR niet-proliferatieve DR NVD = new vessels disc (within 1 DD of disc margin) neovascularisatie in de blinde vlek (binnen 1 DD van de rand van de blinde vlek) NVE = new vessels elsewhere (> 1 DD from disc) neovascularisatie elders (> 1 DD van de blinde vlek) PDR = proliferative DR proliferatieve diabetische retinopathie PRH = preretinal hemorrhage preretinale hemorrhagie SE = soft exudates zachte exsudaten VB = venous beading veneuze tortuositas VH = vitreous hemorrhage vitreale hemorrhagie Diabetes mellitus kan zoals vermeld ook maculair oedeem veroorzaken. In de ETDRS hanteert men de volgende definitie. Tabel 3: Klinisch significant maculair oedeem (4) - Retinal thickening at least 1 DA in extent, part of which is within 1 DD of the center of the macula, or - Retinal thickening, or hard exudates adjacent to thickened retina, extending to within 500 µm of the center of the macula De grades van clinically significant macular edema (CSME) zijn: Grade 0 = no CSME Grade 1 = questionable CSME 13

22 Grade 2 = thickening greater than or equal to 1 DA, part within 1 DD of center Grade 3 = thickening or adjacent hard exudates within 500 µm of center Grade 8 = cannot grade Legende DA = average disc gemiddelde grootte van de blinde vlek DD = disc diameter diameter van de blinde vlek Hoewel bovenstaande EDTRS-definitie bijzonder nauwkeurig is, is het duidelijk dat deze classificatie in de praktijk erg omslachtig is. Er dient vergeleken te worden met standaardfoto s, de indeling in graden is vrij ingewikkeld, In de loop der jaren werden dan ook minder uitgebreide definities opgesteld die gemakkelijker in gebruik zijn en een efficiënte communicatie tussen zorgverleners bewerkstelligen. Een voorbeeld van een eenvoudigere classificatie is de International Clinical Diabetic Retinopathy and Diabetic Macular Edema Disease Severity Scales (6), opgesteld door de AAO. Deze definitie werd afgeleid van de ETDRS en de WESDR Symptomen Symptomen komen normaliter slechts in een later stadium van diabetische retinopathie voor. Niet-proliferatieve retinopathie veroorzaakt zelden visusafwijkingen, terwijl proliferatieve retinopathie een hoge kans geeft op symptomen. De broze nieuwgevormde bloedvaten kunnen immers scheuren en tot vitreale hemorrhagieën leiden. Vitreale hemorrhagieën veroorzaken troebeling van het zicht ( floaters, cobwebs ). Deze klacht treedt meestal vrij plots op maar is niet noodzakelijk permanent. Zo kunnen bloedingen in het corpus vitreum oplossen en de troebeling van het zicht is dan slechts van tijdelijke aard. Eens bloedingen opgetreden zijn, is het echter vrij waarschijnlijk dat deze opnieuw zullen voorkomen. Tractie-ablatio veroorzaakt door contraherende fibrovasculaire strengen kan ervoor zorgen dat de patiënt plotse blindheid ervaart. Ook neovascularisatie ter hoogte van de macula lutea kan visusdaling veroorzaken maar deze zal meer geleidelijk optreden. Maculair oedeem geeft meer kans op visusdaling dan diabetische retinopathie. De macula lutea is immers de regio van het oog waar beelden het scherpst waargenomen worden. Oedeem en harde exsudaten ter hoogte van deze plaats zullen een geleidelijke daling van het zicht veroorzaken. Kenmerkend voor maculair oedeem is dat het perifeer zicht doorgaans bewaard wordt, tenzij tegelijkertijd neovascularisatie in de perifere retina optreedt (7). 14

23 Pathogenese De pathogenese van diabetische retinopathie is domein van intensief onderzoek. Verschillende mechanismen werden in de loop der jaren naar voor gebracht maar de exacte pathogenese van het ontstaan en de progressie van diabetische retinopathie is nog niet bekend. Men gaat er momenteel van uit dat bovengenoemde afwijkingen voornamelijk veroorzaakt worden door hyperglycemie. In de DCCT werd aangetoond dat verlaging van de glycemiewaarden het risico op het ontstaan en de progressie van diabetische retinopathie sterk verlaagt. Bij verhoogde glycemiewaarden worden verschillende biochemische pathways geactiveerd. Zo bindt glucose in hoge concentratie aan eiwitten waardoor advanced glycation end products (AGE s) gevormd worden, die cellulaire schade veroorzaken. Ook wordt proteïne kinase C (PKC) geactiveerd bij hyperglycemie. PKC speelt een belangrijke rol bij de intracellulaire signalisatie en kan genexpressie en eiwitvorming veranderen, resulterend in nefaste cellulaire veranderingen. Bij verhoogde glycemie wordt tot slot aldose reductase geactiveerd, een enzym dat glucose reduceert tot sorbitol. Bij dit proces ontstaat oxidatieve stress, eveneens bijdragend tot cellulaire schade. AGE s, PKC en oxidatieve stress resulteren onder andere in een veranderde bloedflow, verhoogde vaatwandpermeabiliteit, verdikte basale membraan en verlies van vaatwandcellen, met name endotheelcellen en pericyten. Men neemt aan dat in de beginjaren van diabetes mellitus het verlies van vaatwandcellen gecompenseerd wordt door celdeling. Deze is echter gelimiteerd door de zogenaamde replicative senescence (replicatieve ouderdom) waardoor het vaatbed in de retina op termijn begint te decompenseren en bovengenoemde afwijkingen zoals microaneurysmata ontstaan. Na verloop van tijd ontstaan in het decompenserende vaatbed steeds meer hypoxische gebieden. Hypoxie leidt tot activering van groeifactoren zoals vascular endothelial growth factor (VEGF). Van deze stof is gekend dat ze vaatwandlekkage en in hoge concentraties ook neovascularisatie veroorzaakt. Ook andere angiogenetische factoren zoals insulin-like growth factor-1 worden geacht hier een rol te spelen. Men gaat er vanuit dat niet alleen hyperglycemie, maar ook een verhoogde bloeddruk en ongunstig lipidenprofiel een nefaste rol spelen in de pathogenese van diabetische retinopathie. Hyperglycemie is echter de best opgehelderde etiologische factor (8-10) Behandeling Men maakt een onderscheid tussen algemene behandeling, farmacologische behandeling, en laserbehandeling en chirurgische behandeling (8-10). Onder algemene behandeling verstaat men het inspelen op systemische risicofactoren zoals hyperglycemie, verhoogde bloeddruk, ongunstig lipidenprofiel en roken. Door deze factoren te 15

24 controleren, verhindert men niet alleen het ontstaan, maar ook de progressie van diabetische retinopathie. Op deze materie wordt dieper ingegaan in het onderdeel Preventie. Farmacologische behandeling betreft het toedienen van geneesmiddelen die specifiek gericht zijn op diabetische retinopathie. Men speelt hierbij in op de biochemische afwijkingen die de aandoening kenmerken, met name AGE s, PKC en oxidatieve stress. Men tracht ook neovascularisatie te beïnvloeden door VEGF en andere angiogenetische factoren te inhiberen. Op die manier kwam men tot de productie van AGE-inhibitoren, PKC-inhibitoren, aldose reductase-inhibitoren, antioxidantia en antiangiogenetische factoren. Geen van deze medicijnen kent echter klinische evidentie en verder onderzoek is aan de orde. Tot slot kent men laserbehandeling en chirurgische behandeling. Men kiest voor deze behandelingen wanneer er sprake is van proliferatieve retinopathie. De mogelijkheden zijn echter beperkt en kunnen het verdere verloop van de aandoening enkel tegenhouden maar het proces niet omkeren. Indien reeds visusverlies is opgetreden, zal het zicht dus niet verbeteren na de behandeling. Elke ingreep kent bovendien een risico van additioneel visusverlies. Drie behandelingen worden doorgaans gehanteerd: panretinale laser fotocoagulatie en vitrectomie voor diabetische retinopathie, en focale en grid laser fotocoagulatie voor maculair oedeem. Het principe van panretinale laser fotocoagulatie bij diabetische retinopathie is het vernietigen van hypoxische gebieden in de perifere retina zodat het zuurstofverbruik in deze regio gereduceerd wordt. Op die manier wordt de inductie van angiogenetische factoren zoals VEGF geïnhibeerd zodat neovascularisatie tegengehouden wordt. Laser fotocoagulatie bij maculair oedeem bestaat uit een serie van focale laserstralen ter hoogte van lekkende vaten of grid (in de vorm van een raster) laserstralen bij een meer diffuse decompensatie van de bloed-retina-barrière. Eenvoudigweg kan men stellen dat men de bloedvaten met behulp van de laser dichtlast. Op die manier tracht men lekkage van vocht en lipoproteïnen tegen te houden. Bij gevorderde vormen van proliferatieve retinopathie waarbij ernstige vitreale hemorrhagieën of tractie-ablatio zich voordoen, is vitrectomie de behandelingskeuze. Hierbij worden op chirurgische wijze vitreale hemorrhagieën verwijderd en vervangen door een fysiologische oplossing. Tijdens vitrectomie kan men eveneens fibrovasculaire strengen losmaken die tractie-ablatio veroorzaken. De effectiviteit van deze behandelingen werd in de DRS, ETDRS en DRVS uitgebreid bestudeerd. De DRS (11) stelde dat panretinale laser fotocoagulatie de kans op ernstig visusverlies bij hoogrisico proliferatieve retinopathie halveert. Bovendien werd in de ETDRS (12) aangetoond dat deze behandeling bij ernstige niet-proliferatieve retinopathie en proliferatieve retinopathie zonder hoogrisicokenmerken, effectiever is dan wanneer men wacht tot er sprake is van hoogrisico proliferatieve retinopathie. 16

25 Wat betreft maculair oedeem, stelde de ETDRS (13;14) dat laser fotocoagulatie bij klinisch significant maculair oedeem de kans op visusverlies met meer dan de helft doet dalen. De DRVS (15;16) tot slot toonde aan dat vroege vitrectomie tot betere visus leidt bij patiënten met proliferatieve retinopathie met ernstige vitreale hemorrhagieën of ernstige fibrovasculaire strengen dan vitrectomie uitgevoerd in een later stadium. In de praktijk is gebleken dat preoperatieve panretinale laser fotocoagulatie de prognose verbetert (10). 17

26 4.2.2 Prevalentie en incidentie Wanneer de afwijkingen kenmerkend voor diabetische retinopathie te verwachten zijn, is domein van intensief onderzoek geweest. De WESDR (17;18) stelde dat bij diabetes mellitus type 1 de frequentie van diabetische retinopathie samenhangt met de diabetesduur. Na tien jaar duur van diabetes mellitus stijgt de prevalentie van proliferatieve retinopathie scherp. De prevalentie van enige vorm van diabetische retinopathie varieerde van 17 % bij mensen die diabetes mellitus voor minder dan vijf jaar hadden tot 97.5 % bij een diabetesduur van vijftien jaar of meer. Proliferatieve retinopathie varieerde van 0 % bij een diabetesduur van minder dan vijf jaar, 4 % bij een diabetesduur van tien jaar, 25 % bij een diabetesduur van vijftien jaar tot 67 % bij patiënten die al 35 jaar aan de ziekte leden. Na 35 jaar diabetesduur nam de prevalentie van proliferatieve retinopathie af. Figuur 1: Prevalentie en incidentie van enige vorm van diabetische retinopathie of proliferatieve retinopathie in relatie tot duur van diabetes mellitus (jaren) (18) Bij prepuberale kinderen zou diabetische retinopathie zelden voorkomen. In de puberale en postpuberale jaren daarentegen neemt de incidentie van de aandoening sterk toe. In de WESDR vertoonde voor de leeftijd van tien jaar slechts één persoon enige vorm van diabetische retinopathie en voor de leeftijd van vijftien jaar trad bij niemand proliferatieve retinopathie op. Vanaf de leeftijd van vijftien jaar nam de prevalentie van diabetische retinopathie echter toe. In de groep van vijftien- tot negentienjarigen had 10 % matige of meer ernstige diabetische retinopathie en had 2.5 % proliferatieve retinopathie. De invloed van leeftijd en puberteit wordt verder besproken in het onderdeel Duur van diabetes mellitus, leeftijd en puberteit. 18

27 De WESDR stelde dat bij personen met diabetes mellitus type 2 onopgemerkte hyperglycemie de diagnose vaak vele jaren voorafgaat en op het moment van de diagnose vaak reeds enige vorm van diabetische retinopathie aanwezig is. Visusbedreigende diabetische retinopathie wordt volgens de onderzoekers slechts in een minderheid aangetroffen bij diagnosestelling. De progressie van diabetische retinopathie bij type 2 diabetici zou minder snel zijn in vergelijking met patiënten met diabetes mellitus type 1. De prevalentie van enige vorm van diabetische retinopathie varieerde van 28.8 % bij mensen die diabetes mellitus voor minder dan vijf jaar hadden tot 77.8 % bij een diabetesduur van vijftien jaar of meer. De prevalentie van proliferatieve retinopathie varieerde van 2.0 % bij een diabetesduur van minder dan vijf jaar tot 15.5 % bij patiënten die al vijftien jaar of langer aan de ziekte leden. De WESDR wordt als gouden standaard beschouwd om de progressie in de tijd van diabetische retinopathie te beschrijven. Hoewel de studie grootschalig is, werd de WESDR uitgevoerd in een artificiële setting en het is onwaarschijnlijk dat de vastgestelde cijfers van toepassing zijn op elke groep diabetici. De prevalentie en incidentie van diabetische retinopathie zijn immers afhankelijk van een groot aantal risicofactoren die niet in elke diabetespopulatie gelijk zijn. Ook regionale verschillen in screening en hierop aansluitend vroege behandeling en het voorkomen van verdere progressie van de aandoening dienen in acht genomen te worden. Op deze materie wordt dieper ingegaan in de onderdelen Beïnvloedende factoren en preventie en Implementatie en bereikbaarheid. Prevalentie- en incidentiecijfers over diabetes mellitus worden opgedeeld in wereldwijde, Europese en Belgische gegevens Wereldwijd Voor de prevalentie en incidentie van diabetische retinopathie worden de resultaten van de IDF besproken (bron: raadpleging 21 november 2009). Registratie van diabetische retinopathie geschiedt minder goed dan het geval is bij diabetes mellitus. Nationale studies over de epidemiologie van diabetische retinopathie zijn nagenoeg niet voorhanden. Grootschalige populatiegebaseerde studies zouden ook representatief zijn maar dit type studies is eveneens in de minderheid. Vooral kliniekgebaseerde studies worden in de literatuur gevonden. De IDF slaagde er aldus niet in nationale prevalentie- en incidentiecijfers te bekomen. Hieruit volgt dat men geen waardevolle vergelijkingen kan maken tussen verschillende landen. De prevalentie van diabetische retinopathie bij type 1 diabetici varieert van 14.5 % (Zweden) tot 79.0 % (Verenigde Staten) in populatiegebaseerde studies en van 10.8 % (Finland) tot 60.0 % (Portugal) in kliniekgebaseerde studies. 19

28 De onderzoeksmethode om diabetische retinopathie vast te stellen en de vooropgestelde threshold zijn van groot belang om vergelijking tussen studies mogelijk te maken. Verschillende technieken en definities resulteren immers in heterogene prevalentie- en incidentiecijfers. Er is nood aan gestandaardiseerde protocollen om schattingen te bekomen waarbij vergeleken kan worden tussen verschillende studies Europa In Europa heerst dezelfde problematiek wat betreft het bekomen van waardevolle prevalentie- en incidentiecijfers over diabetische retinopathie. De EURODIAB IDDM Complications Study (19) geeft de beste resultaten tot dusver. Het betrof een grootschalige kliniekgebaseerde cross-sectionele studie. Hoewel de studie kliniekgebaseerd is, zijn de onderzoekers er vanwege het gestandaardiseerde protocol in geslaagd vergelijking toe te laten tussen verschillende landen binnen Europa. Stratificatie resulteerde in een gelijke distributie van leeftijd, diabetesduur en geslacht in alle centra. De onderzoeksmethode om diabetische retinopathie vast te stellen was ook in alle klinieken gelijk, met name twee velden fundusfotografie in mydriasis. Deze techniek gaf gelijke bevindingen wat betreft de aan- of afwezigheid van enige vorm van diabetische retinopathie in vergelijking met de gouden standaard zeven velden stereoscopische fundusfotografie. Niet-proliferatieve retinopathie en proliferatieve retinopathie werden aangetroffen bij respectievelijk 35.9 % en 10.3 % van de patiënten. De prevalentie van niet-proliferatieve retinopathie steeg het scherpst tussen vijf en vijftien jaar diabetesduur en bereikte een plateau van 82 % na twintig jaar. Proliferatieve retinopathie was virtueel afwezig voor tien jaar diabetesduur, waarna een gestage toename werd geobserveerd tot een prevalentie van 37 % na 30 jaar of meer diabetesduur. De prevalentie van enige vorm van diabetische retinopathie was het laagst in Turijn, Italië (34 %) en Perugia, Italië (35 %) en het hoogst in Lissabon, Portugal (60 %) en Zagreb, Kroatië (59 %). De relatie tussen diabetesduur en het ontstaan en de progressie van diabetische retinopathie was gelijk aan het verband zoals beschreven in de WESDR. Er zou dus een scherpe stijging van de prevalentie zijn tussen vijf en vijftien jaar en virtueel geen proliferatieve retinopathie voor een diabetesduur van tien jaar. Absolute prevalentiecijfers waren echter lager dan geobserveerd in de WESDR. Dit kan niet verklaard worden door de gebruikte onderzoeksmethode. In de WESDR gebruikte men de gouden standaard maar zoals bovenstaand beschreven gaf deze gelijke bevindingen als de hier toegepaste twee velden fundusfotografie. De onderzoekers weten de lagere prevalentie van enige vorm van diabetische retinopathie aan een striktere glycemiecontrole in de EURODIAB IDDM Complications Study. Er werd gesuggereerd dat 20

29 patiënten die een kliniek bezoeken en dus op de hoogte zijn van mogelijke complicaties, meer geneigd zijn hun bloedsuikergehalte streng te controleren. Het feit dat patiënten in de Europese studie meer frequent laser fotocoagulatie ondergaan hadden in vergelijking met de patiënten gerekruteerd voor de WESDR was een verklaring voor de lagere prevalentie van proliferatieve diabetische retinopathie België Gegevens over de prevalentie en incidentie van diabetische retinopathie in België zijn nauwelijks voorhanden. De EURODIAB IDDM Complications Study onderzocht 123 type 1 diabetici in een kliniek in Gent. De prevalentie van enige vorm van diabetische retinopathie was 47 %. Volgens het BDR worden in België geen studies gedaan naar de prevalentie van diabetische retinopathie. Beschikbare vragenlijsten zijn onvolledig en gebrekkig gestandaardiseerd en zouden aldus van weinig nut zijn (bron: BDR, contact 11 februari 2009). 21

30 4.2.3 Beïnvloedende factoren en preventie Beïnvloedende factoren Een aantal factoren beïnvloedt het ontstaan en de progressie van diabetische retinopathie. Volgende beïnvloedende factoren werden geïdentificeerd: glycemie, bloeddruk, lipidenprofiel, roken, duur van diabetes mellitus, leeftijd en puberteit, en genetica. Er heerst wisselende evidentie voor samenhang met prevalentie en incidentie van diabetische retinopathie. Sommige van deze risicofactoren zijn beïnvloedbaar door levensstijl en medicatie. Glycemie is hier het voorbeeld bij uitstek. Ook bloeddruk, lipidenprofiel en roken zijn vatbaar voor interventie. Andere factoren zoals duur van diabetes mellitus, leeftijd en puberteit, en genetica zijn dan weer niet beïnvloedbaar. Op het beïnvloeden van de risicofactoren wordt verder ingegaan in het onderdeel Preventie Glycemie Zoals reeds beschreven, staat hyperglycemie gekend als de belangrijkste pathogenetische factor in het ontstaan en de progressie van diabetische retinopathie. In aanwezigheid van een verhoogd bloedsuikergehalte worden verschillende pathways geactiveerd die leiden tot pathologische veranderingen in de retina. De DCCT (20) volgde een subcohorte van dertien- tot zeventienjarige diabetici. Men deelde de jonge diabetici in een primaire en secundaire preventiecohorte in en ging de invloed van intensieve en conventionele behandeling na. In de primaire preventiecohorte reduceerde intensieve glycemiecontrole het risico op het ontstaan van diabetische retinopathie met 53 %. In de secundaire preventiecohorte gaf intensieve behandeling een risicoreductie van 70 % op verdere progressie van de aandoening. Intensieve glycemiecontrole resulteert aldus in een gedaald risico op het ontstaan en de progressie van diabetische retinopathie. De bekomen glycemiewaarden waren hoger in de adolescente dan in de volwassen studiepopulatie. Dit weet men aan een doorgaans slechtere compliance gedurende de puberteit. De relatieve risicoreductie had dezelfde grootteorde in beide leeftijdsgroepen. Een veelvoud aan andere studies bevestigt de samenhang tussen hoge glycemiewaarden en zowel de prevalentie als incidentie van diabetische retinopathie (21-23). Er heerst discussie over de relatie tussen HbA 1c -waarden en het risico op diabetische retinopathie. Enerzijds zou er sprake zijn van een glycemische threshold, anderzijds zou er een continu exponentieel verband bestaan. Oudere studies (24-26) suggereerden een glycemische threshold. Onder een welbepaalde HbA 1c - waarde zou het risico op diabetische retinopathie niet significant dalen. Het beogen van lagere 22

31 waarden zou volgens dit verklarend model geen nut hebben. Voorstanders van het threshold model wezen bovendien op het verhoogd risico op hypoglycemie dat volgt uit intensieve glycemiecontrole. De Berlin Retinopathy Study (27) stelde dat de relatie tussen gemiddelde HbA 1c -waarde en het risico op diabetische retinopathie door zowel een continu exponentieel als een threshold model kan verklaard worden. In de studie nam de prevalentie van niet-proliferatieve retinopathie toe van 0.7 % bij een HbA 1c -waarde lager dan 7 % tot 7.3 % bij een waarde hoger dan 11 %. De beschreven relatie was exponentieel. Men verdeelde de HbA 1c -waarden in kwartielen, met name < 8 %, 8-9 %, 9-10 % en > 10 %. Een significant verschil werd enkel aangetroffen bij 8-9 % en 9-10 %, berekend als prevalentie, relatieve incidentie en event-free survival. Een glycemische threshold van 9 % zou dus niet uitgesloten zijn. De patiënten in de DCCT (28) vertoonden een continue exponentiële relatie met een constante relatief risico gradiënt. Een proportionele daling van HbA 1c -waarden stemde overeen met een proportionele daling van risico. Alhoewel het absolute risico afnam bij proportionele daling van HbA 1c -waarden, was de risicoreductie nog steeds significant. Studies die een glycemische threshold aantoonden, waren relatief kleinschalig en de toegepaste methode om diabetische retinopathie te detecteren was vaak onvoldoende sensitief. Recente studies sluiten eerder aan bij de bevindingen van de DCCT (29). De EDIC Study (30) stelde vast dat de positieve invloed van intensieve glycemiecontrole persisteerde na het beëindigen van de DCCT, niettegenstaande alle diabetici nu gelijkaardige glycemiewaarden vertoonden. Wanneer men daarentegen de conventionele behandelingsgroep observeerde kon men stellen dat minder goede metabole regeling in het begin van de aandoening een blijvend nefast effect heeft, zelfs als de glycemie na verloop van tijd beter geregeld wordt. Men suggereerde dat bepaalde events als gevolg van slechte metabole regeling in het begin van de ziekte latere complicaties triggeren en niet altijd reversibel zijn. Men sprak van een zogenaamd hyperglycemia memory. Goede metabole controle moet vanaf de diagnose van diabetes mellitus nagestreefd worden. Men stelde vast dat na langdurige slechte glycemieregeling, een plotse intensieve controle soms leidt tot een achteruitgang van de retina-afwijkingen. De achteruitgang is meestal zelflimiterend en veroorzaakt zelden visusverlies. Men is nog niet zeker welk mechanisme achter dit verschijnsel schuilt en de literatuur stelt dat clinici deze mogelijkheid in ieder geval in het achterhoofd moeten houden (21-23). De DCCT (31) onderzocht deze zogenaamde early worsening, omschreven als achteruitgang tussen twaalf maand follow-up en at baseline. Vroege achteruitgang trad op bij 13.1 % diabetici in de intensieve behandelingsgroep en bij 7.6 % in de conventionele behandelingsgroep. Vroege achteruitgang trad voornamelijk op bij diabetici die een slechtere metabole regeling hadden at baseline en bij patiënten die een snellere daling in HbA 1c -waarde vertoonden tussen zes maand follow-up en at baseline. Na achttien maand follow-up was herstel opgetreden bij 51 % diabetici in 23

32 de intensieve behandelingsgroep en bij 55 % in de conventionele behandelingsgroep. De risicoreductie op lange termijn was echter groter in de intensieve behandelingsgroep. Dit leidde men af uit de gelijke of betere uitkomst bij patiënten van de intensieve behandelingsgroep die vroege achteruitgang vertoonden in vergelijking met patiënten van de conventionele behandelingsgroep die geen vroege achteruitgang kenden. Er werd geen evidentie gevonden dat meer graduele reductie van het bloedsuikergehalte tot een lager risico op vroege achteruitgang leidde. De voordelen van intensieve behandeling op lange termijn wegen aldus op tegen het risico van vroege achteruitgang. Prepuberale jaren werden lange tijd onbelangrijk geacht in de ontwikkeling van diabetische retinopathie. Recente studies tonen echter aan dat ook deze jaren bijdragen tot het risico. In het onderdeel Duur van diabetes mellitus, leeftijd en puberteit wordt dieper op deze materie ingegaan. Deze vaststelling wordt reeds hier vermeld vanwege de weerslag op de glycemiecontrole. Immers, ervan uitgaand dat ook prepuberale jaren van belang zijn, zou men zo vroeg mogelijk met strikte glycemiecontrole moeten beginnen. Daartegenover staat echter het risico op ernstige hypoglycemie, dat beduidend groter is bij jonge diabetici. In de adolescente cohorte van de DCCT (20) trad hypoglycemie drie keer frequenter op in de intensieve behandelingsgroep dan in de conventionele behandelingsgroep. In vergelijking met de volwassen intensieve behandelingsgroep, was hypoglycemie meer frequent bij de intensief behandelde adolescente cohorte. De hypoglycemische aanvallen noodzaakten echter zelden hospitalisatie en neurologische testen toonden geen significant verschil in cognitieve functie aan. Men stelde dat het risico op ernstige hypoglycemie, resulterend uit een strikte metabole regeling, niet opweegt tegen de voordelen wat betreft diabetische retinopathie. Er werd echter geen uitspraak gedaan over het hypoglycemisch risico bij prepuberale kinderen (de DCCT onderzocht geen patiënten jonger dan dertien jaar) dat mogelijks groter is (32;33). De literatuur stelt in ieder geval dat men voorzichtig moet omspringen met te strikte controle bij jonge diabetici en telkens voordelen en risico s tegen elkaar moet afwegen (21-23) Bloeddruk De WESDR (34) ging de invloed van bloeddruk op het risico op diabetische retinopathie na. Systolische bloeddruk at baseline was gerelateerd aan een progressie naar proliferatieve retinopathie en diastolische bloeddruk at baseline was gerelateerd aan progressie in ernst van diabetische retinopathie en progressie naar proliferatieve retinopathie. Hypertensie at baseline resulteerde in een risicotoename van 91 % wat betreft de progressie naar proliferatieve retinopathie. Andere studies bevestigen dat verhoogde bloeddruk een ongunstige invloed heeft op het ontstaan en de progresssie van diabetische retinopathie en dat bloeddrukverlagende therapie het risico op de aandoening vermindert (21-23). 24