Een meisje met een erfelijke myotonie door een bijzondere mutatie in het natriumkanaal

Transcriptie

1 casuïstische mededelingen Een meisje met een erfelijke myotonie door een bijzondere mutatie in het natriumkanaal J.C.van den Bergen, K.T.Verbruggen, H.B.Ginjaar en W.S.Kerstjens-Frederikse Een 22 maanden oud meisje had klachten van verkrampingen en stijfheid van spieren. Op grond van anamnese, lichamelijk en aanvullend emg-onderzoek werd een korte differentiaaldiagnose gemaakt van de myotonieklachten. Ten onrechte werd aanvankelijk gedacht aan myotonia congenita van Becker, een autosomaal recessieve aandoening ten gevolge van mutaties in het chloorkanaal. DNA-onderzoek liet zien dat het geen stoornis in het chloorkanaal, maar in het natriumkanaal van de skeletspiercel betrof. Aangezien fouten in het natriumkanaal verantwoordelijk zijn voor meerdere myotonieën, was verdere analyse noodzakelijk. Op grond van kennis van de bouw en de functie van het natriumkanaal en literatuurstudie naar eerdere casuïstiek betreffende de specifieke mutatie bleek deze te passen bij zogenaamde potassium-aggravated myotonie (PAM). Na herevaluatie van de patiënt bleek haar beeld goed te passen bij de diagnose myotonia permanens, de ernstigste vorm van PAM. Zij kreeg behandeling met mexiletine. Hoewel bij myotonie diverse kenmerken, zoals temperatuur- en inspanningsgevoeligheid en de familieanamnese richting kunnen geven bij het stellen van de diagnose, is DNAonderzoek vaak noodzakelijk om definitieve diagnose, prognose en herhalingskans te kunnen bepalen en om een behandelplan op te kunnen stellen. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150: Myotonie is het verschijnsel dat een spier zich na aanspannen niet goed meer kan ontspannen en derhalve verstijft. Er zijn meerdere ziektebeelden beschreven waarbij myotonie een belangrijk kenmerk is. In de meeste hiervan spelen stoornissen in een ionkanaal van de spiercel een belangrijke rol. In dit artikel gaan wij aan de hand van een casus van een patiënt met myotonie dieper in op de verschillende ziektebeelden in deze groep, de diagnostiek en op de vraag hoe DNA-onderzoek bij kan dragen aan de diagnostiek. ziektegeschiedenis Patiënt A, een 22 maanden oud meisje, werd door haar ouders naar de polikliniek Kinderneurologie gebracht wegens wisselende klachten van stijfheid ten gevolge van de onmogelijkheid haar spieren te ontspannen nadat zij deze aangespannen had; deze klachten bestonden al sinds het 2e levensjaar. Voorbeelden hiervan waren het niet kunnen openen van de hand na iets vastgepakt te hebben, het niet kunnen buigen van één of beide benen na het neerzetten ervan en Universitair Medisch Centrum Groningen, Postbus , 9700 RB Groningen. Afd. Klinische Genetica: mw.j.c.van den Bergen, coassistent; mw.w.s. Kerstjens-Frederikse, klinisch geneticus. Afd. Kinderneurologie: hr.k.t.verbruggen, assistent-geneeskundige. Leids Universitair Medisch Centrum, Laboratorium Diagnostische Genoom Analyse, afd. Klinische Genetica, Leiden. Mw.dr.H.B.Ginjaar, moleculair geneticus. Correspondentieadres: mw.w.s.kerstjens-frederikse het dicht blijven van de ogen na niezen. Vooral aan haar benen ging deze stijfheid gepaard met pijn. De klachten werden niet beïnvloed door temperatuur, voeding of tijdstip en wisselden van dag tot dag. Op slechte dagen verslikte patiënte zich regelmatig. Deze slikproblemen manifesteerden zich al in het 1e levensjaar. Klachten van spierzwakte waren niet aanwezig. In de familie kwamen geen spierklachten voor. De ouders van patiënte waren verre verwanten. Bij lichamelijk onderzoek viel het zeer gespierde uiterlijk van met name hals, schouders en benen op; patiënte had een zogenaamde herculesverschijning (figuur 1). Ook de spieren in het gelaat leken hierbij aangedaan. Patiënte bewoog stijfjes en hield het hoofd in een gefixeerde houding. Enkele myotone verschijnselen werden waargenomen: een af en toe vertraagd openen van de ogen en eenmalig een eenzijdige stijfheid in het gelaat bij het lachen. Er waren geen aanwijzingen voor spierzwakte. De reflexen waren symmetrisch opwekbaar. Er was geen rigiditeit, spasticiteit of andere neurologische stoornis in engere zin. Bij beide ouders werden bij lichamelijk onderzoek geen tekenen van myotonie gevonden. Bij patiënte werd in verband met haar slikklachten een slikvideo gemaakt. Die liet spasmen van de slokdarm zien; met name in het bovenste deel van de slokdarm werd gezien dat de wand na constrictie zich pas zeer laat ontspande. Elektromyografie van de M. biceps brachii links liet intensieve myotone ontladingen zien en bevestigde daarmee de klinisch vastgestelde myotonie. In verband met de negatieve familieanamnese en de, zij het geringe, consanguïniteit van de ouders dachten wij bij 2501

2 b a c figuur 1. Patiënt A op de leeftijd van 22 maanden, met een opvallende herculesverschijning met hypertrofie van de spieren van vooral (a) hals, (b) schouders en (c) benen. (Afgedrukt met toestemming van belanghebbenden.) deze patiënte in eerste instantie aan de autosomaal recessieve vorm van myotonie: myotonia congenita volgens het becker-type. Dit is een myotonie veroorzaakt door afwijkingen in het chloorkanaal van de spiercel. Bij DNA-onderzoek van het gen dat verantwoordelijk is voor deze aandoening (het CLCN1-gen) 1 werden echter geen afwijkingen gevonden. Dit maakte de diagnose myotonia congenita onwaarschijnlijk. Bij klinische herevaluatie bleek dat de verschijnselen van patiënte toenamen na herhaalde inspanning. Op grond hiervan, alsmede door het ontbreken van andere symptomen dan myotonie, werd onderzoek ingezet naar het SCN4Agen, dat codeert voor de α-subunit van het natriumkanaal. Hier werd een mutatie gevonden van 1 nucleotide (3917G A). Deze mutatie heeft een verandering van glycine naar glutaminezuur (codon 1306) van deze α-subunit (Gly1306Glu) tot gevolg. Literatuurstudie liet zien dat exact deze mutatie 2 maal eerder beschreven is. 2-4 In beide casussen betrof het myotonia permanens, de ernstigste vorm van zogenaamde potassium-aggravated myotonie, met daarbij ook aantasting van de ademhalingsspieren. Overeenkomsten met de huidige casus waren het ontbreken van een invloed van de omgevingstemperatuur op de mate van myotonie en hypertrofie van gelaat-, nek- en schoudermusculatuur. 2-4 De slikklachten bij onze patiënte pasten goed bij de diagnose aangezien het bovenste derde deel van de slokdarm dwarsgestreept spierweefsel bevat en derhalve vatbaar is voor myotonie. Het onderzoek bij beide ouders liet geen afwijkingen zien in het SCN4A-gen, wat betekent dat de mutatie bij patiënte waarschijnlijk de novo was ontstaan. Wij gaven aan de ouders van patiënte ter overweging om de symptomen bij hun dochter farmacologisch te bestrijden. Aanvankelijk zagen zij hiervan af, maar vlak voor haar 4e verjaardag stemden zij hier toch mee in. Er werd gekozen voor mexiletine, een antiaritmicum van klasse 1B, 5 dat in Nederland niet is geregistreerd. In verband met het mogelijk starten van behandeling met dit medicijn werd patiënte onderzocht door een kindercardioloog. Er waren geen repolarisatiestoornissen, zoals beschreven bij patiënten met SCN4A-mutaties. 6 Toediening van mexiletine leidde tot een dosisafhankelijke vermindering van de myotone verschijnselen. Patiënte werd daardoor beweeglijker en zij had meer energie. beschouwing De beschreven casus illustreert dat de verschillende ziektebeelden die gepaard gaan met myotonie soms moeilijk uit elkaar te houden zijn (tabel). Er zijn echter wel enkele kenmerken die richting kunnen geven aan de diagnostiek. Het belangrijkste is om onderscheid te maken tussen myotonie en paramyotonie. Paramyotonie, ook wel paradoxe myotonie, gaat, net als myotonie, gepaard met spierverkrampingen. Echter, terwijl bij myotonie deze verkrampingen 2502

3 afnemen bij herhaalde bewegingen (het zogenaamde warming-up -fenomeen), nemen ze bij paramyotonie juist toe na beweging. Bij de bekendste vorm van paramyotonie, paramyotonia congenita, heeft de patiënt daarnaast koudegevoeligheid: bij blootstelling aan lagere temperaturen neemt de stijfheid toe. Een ander onderscheidend kenmerk is het optreden van langdurige spierzwakte. Deze kan passen bij een aandoening van het natriumkanaal, terwijl ze bij een aandoening van het chloorkanaal nooit optreedt. 7 Er zijn nog enkele andere kenmerken die richting kunnen geven aan de diagnostiek bij een myotonie. Het gaat daarbij onder andere om gevoeligheid voor kaliumspiegels, de locatie van de myotonieklachten, aantasting van andere systemen of orgaansystemen en fluctuaties in het beloop. Trip et al. publiceerden in dit tijdschrift onlangs een overzicht van de verschillende aandoeningen die gepaard gaan met myotonie en hun kenmerken. 8 Gezien de typische herculesverschijning, die duidde op gegeneraliseerde spierhypertrofie, en het ontbreken van spierzwakte of aantasting van andere sytemen of orgaansystemen, werd bij onze patiënt myotone dystrofie als oorzaak van de myotone klachten onwaarschijnlijk geacht. Het ontbreken van faciale dysmorfieën en het bestaan van een normale lichaamslengte en proporties maakten ook de diagnose schwartz-jampel-syndroom minder waarschijnlijk. 9 Hoewel het wisselende beloop en de aantasting van met name het gelaat en de nek eerder pasten bij myotonia permanens, die strikt genomen niet valt onder de paramyotonie en de myotonie, maar wordt geclassificeerd als zogenaamde potassium-aggravated myotonie (zie de tabel), verrichtten wij bij deze patiënte toch eerst onderzoek naar myotonia congenita Dit werd enerzijds gedaan vanwege de grotere bekendheid van de becker-myotonie en anderzijds vanwege de consanguïniteit van de ouders, waarbij toch in eerste instantie gedacht werd aan een recessieve aandoening. Het uitgevoerde DNA-onderzoek liet uiteindelijk een afwijking zien in het gen coderend voor het natriumkanaal, wat de diagnose myotonia permanens bevestigde. Natriumkanaal. Het natriumkanaal, gelegen in het celmembraan van de spiervezel, is betrokken bij de omzetting van een zenuwsignaal in contractie van de spier. In rust is de binnenkant van dit membraan negatief geladen ( 95 mv) ten opzichte van de buitenkant. Zodra de spiervezel echter geprikkeld wordt, openen de natriumkanalen zich, zodat positief geladen natriumionen de cel binnenstromen en de negatieve lading neutraliseren. Deze depolarisatie leidt uiteindelijk tot het vrijkomen van calciumionen uit het sarcolemma, waardoor de spiervezel contraheert. Vervolgens worden de natriumionen geïnactiveerd en de rustpotentiaal wordt weer hersteld (repolarisatie). Bij een afwijking in het natriumkanaal verloopt dit sluiten vertraagd of niet volledig. Dit heeft tot gevolg dat er continu natriumionen de cel instromen, wat de repolarisatie Overzicht van ziektebeelden die gepaard gaan met myotonie myotonia paramyotonia potassium- hyperkaliëmische myotone schwartz-jampelcongenita congenita aggravated periodieke dystrofie syndroom myotonia* paralyse myotonie /+++ / spierzwakte / duur seconden uren/dagen uren/dagen permanent permanent koudegevoeligheid +++ /+ effect van inspanning afname myotonie toename myotonie afname myotonie effect van kalium toename myotonie toename myotonie aangedane spieren gegeneraliseerd gelaat, nek, handen gelaat, nek gegeneraliseerd gelaat, distale gegeneraliseerd spiergroepen hypertrofie betrokken ionkanaal chloorkanaal natriumkanaal natriumkanaal natriumkanaal onbekend onbekend oorzakelijk gen CLCN1 SCN4A SCN4A SCN4A DMPK HSPG2 overerving AD (Thomsen) AD AD AD AD AR AR (Becker) andere symptomen dystrofie, skeletafwijkingen, multisysteem-/ dysmorfieën -orgaanaan- van het gelaat, doening klein postuur, contracturen AD = autosomaal dominant; AR = autosomaal recessief. *Hieronder valt myotonia permanens. 2503

4 belemmert. Hierdoor blijft de spiervezel prikkelbaar en ontstaan steeds nieuwe actiepotentialen. Klinisch uit dit zich in een myotonie. Als het potentiaal echter nog verder geneutraliseerd blijft door instroom van natriumionen, ontstaat er een situatie waarin de natriumkanalen niet meer geactiveerd kunnen worden. Dit heeft een paralyse tot gevolg, wat leidt tot een ziektebeeld bekend als hyperkaliëmische periodieke paralyse (zie de tabel). Mutaties in het gen coderend voor het natriumkanaal kunnen leiden zowel tot klachten van myotonie als tot paralyse. Dit verschil berust, zoals hierboven reeds beschreven, voor een belangrijk deel op de mate waarin de inactivatie, dat wil zeggen de sluiting, van het natriumkanaal is aangetast. Deze beïnvloeding hangt af van de locatie van de fout in het natriumkanaal. Dit kanaal is opgebouwd uit een αen een β-subunit; de α-subunit is op zijn beurt weer opgebouwd uit 4 domeinen, die elk bestaan uit 6 eenheden.10 Tussen domein III en IV ligt een lus, opgebouwd uit aminozuren, die betrokken is bij de inactivatie van het natriumkanaal.12 Dit proces kan men voorstellen als een soort bal in een ketting ( ball-and-chain -mechanisme).13 Hierbij vormt een deel van de lus een soort ketting, waarlangs het andere deel kan bewegen, de bal (figuur 2). Dit laatste deel kan hierdoor intermitterend het kanaal afsluiten, wat leidt tot figuur 2. Opbouw van het natriumkanaal (naar eerdere illustraties):10 12 (a,b) de α-unit van het kanaal is opgebouwd uit 4 domeinen (genummerd I-IV), die elk bestaan uit 6 eenheden (1-6); tussen domein III en IV bevindt zich aan de cytoplasmatische zijde een lus; de locatie van aminozuur 1306 is apart aangegeven; (c) schematische weergave van 3 activatiestadia van het natriumkanaal (het kanaal is opengeknipt tussen domein I en IV, om de intracellulaire lus te laten zien): in het ruststadium is de membraan gepolariseerd en is het kanaal aan de extracellulaire zijde gesloten voor influx van natriumionen. Bij depolarisatie (activatie) gaat het kanaal open; het omgekeerde proces heet deactivatie. Bij inactivatie wordt het kanaal aan de intracellulaire zijde afgesloten zodat herstel met repolarisatie kan plaatsvinden. 2504

5 inactivatie van het kanaal. Veel mutaties in het SCN4A-gen worden gevonden in de regio die codeert voor deze lus en leiden door aantasting van dit bal-en-kettingmechanisme tot myotonie en paralyse. 14 Bij onze patiënte was er een mutatie die leidt tot een verandering van een glycine naar een glutaminezuur op aminozuur 1306 van het natriumkanaal-eiwit. Deze afwijking bevindt zich in de bovenbeschreven lus (zie figuur 2). Op deze locatie zijn meerdere mutaties beschreven, waarbij de glycine door respectievelijk glutaminezuur, valine of alanine is vervangen. Het klinische beeld dat zich ontwikkelt hangt af van de specifieke aminozuursubstitutie De verklaring voor dit verschil is te vinden in de mate waarin een bepaalde mutatie de werking van het bal-en-kettingmechanisme aantast. De glycine op aminozuur 1306 maakt namelijk deel uit van een rij glycines die zich bevindt in de ketting. Glycine is een apolair aminozuur met weinig zijketens, waardoor het scharnieren van deze ketting soepel verloopt. Indien een glycine op deze locatie echter wordt vervangen door een aminozuur dat polair is of dat meer of langere zijketens heeft, beïnvloedt dit deze scharnierfunctie en daarmee de inactivatie van het natriumkanaal. 3 De ernst van de myotone klachten is een reflectie van de mate waarin de polariteit en de zijketens van het aminozuur de werking van het balen-kettingmechanisme blokkeren. Aangezien glutaminezuur negatief geladen is en lange zijketens heeft, kan men zich voorstellen dat de substitutie van glycine door glutaminezuur een ingrijpende belemmering van de inactivatie van het natriumkanaal tot gevolg heeft. Dit is in overeenstemming met het ernstige klinische beeld dat bij de twee eerdere casussen beschreven is, waarbij een patiënt zelfs continu medicatiebehoeftig was door verkramping van de ademhalingsspieren. Ook bij onze patiënte betreft het een ernstige myotonie, die dagelijks klachten geeft. Ventilatieproblemen hadden zich bij haar bij de laatste follow-up niet voorgedaan. conclusie In de door ons beschreven casus wordt duidelijk dat bij het classificeren van myotonieziektebeelden anamnese en lichamelijk onderzoek nodig zijn om een korte differentiaaldiagnose op te kunnen stellen. Daarnaast is de familieanamnese van belang, inclusief navragen van consanguïniteit, hoewel een negatieve familieanamnese een al dan niet dominant erfelijke aandoening niet uitsluit en consanguïniteit soms zelfs een dwaalspoor kan zijn, zoals beschreven. DNA-onderzoek is noodzakelijk om een uiteindelijke diagnose te kunnen stellen of bevestigen, waarbij de klinische informatie richting geeft aan de volgorde waarin deze diagnostiek wordt ingezet. Daarbij is het benoemen van het aangedane ionkanaal en het coderend gen een eerste stap, waarmee meestal duidelijkheid kan worden gegeven over herhalingskansen voor familieleden. Door specifiek te kijken naar het soort mutatie kan men, door in de literatuur te zoeken naar eerdere casussen, een goede inschatting maken van de ernst van het ziektebeeld, de prognose en de therapeutische mogelijkheden. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 24 juli 2006 Literatuur 1 Koch MC, Steinmeyer K, Lorenz C, Ricker K, Wolf F, Otto M, et al. The skeletal muscle chloride channel in dominant and recessive human myotonia. Science. 1992;257: Spaans F, Theunissen P, Reekers AD, Smit L, Veldman H. Schwartz- Jampel syndrome: I. Clinical, electromyographic, and histologic studies. Muscle Nerve. 1990;13: Rudel R, Ricker K, Lehmann-Horn F. Genotype-phenotype correlations in human skeletal muscle sodium channel diseases. Arch Neurol. 1993;50: Lerche H, Heine R, Pika U, George jr AL, Mitrovic N, Browatzki M, et al. Human sodium channel myotonia: slowed channel inactivation due to substitutions for a glycine within the III-IV linker. J Physiol. 1993;470: Kwiecinski H, Ryniewicz B, Ostrzycki A. Treatment of myotonia with antiarrhythmic drugs. Acta Neurol Scand. 1992;86: Pereon Y, Lande G, Demolombe S, Nguyen The Tich S, Sternberg D, le Marec H, et al. Paramyotonia congenita with an SCN4A mutation affecting cardiac repolarization. Neurology. 2003;60: Trip J, Linssen WHJP, Krudde J, Drost G, Engelen BGM van, Faber CG. Twee families met stijve spieren: de niet-dystrofische myotonieen. Tijdschrift voor Neurologie en Neurochirurgie. 2006;107: Trip J, Drost G, Ginjaar HB, Engelen BGM van, Faber CG. Het spectrum van de erfelijke skeletspierkanalopathieën. Ned Tijdschr Geneeskd. 2005;149: Viljoen D, Beighton P. Schwartz-Jampel syndrome (chondrodystrophic myotonia). J Med Genet. 1992;29: Jurkat-Rott K, Lerche H, Lehmann-Horn F. Skeletal muscle channelopathies. J Neurol. 2002;249: Ricker K, Lehmann-Horn F, Moxley 3rd RT. Myotonia fluctuans. Arch Neurol. 1990;47: Wu FF, Takahashi MP, Pegoraro E, Angelini C, Colleselli P, Cannon SC, et al. A new mutation in a family with cold-aggravated myotonia disrupts Na(+) channel inactivation. Neurology. 2001;56: West JW, Patton DE, Scheuer T, Wang Y, Goldin AL, Catterall WA. A cluster of hydrophobic amino acid residues required for fast Na(+)-channel inactivation. Proc Natl Acad Sci USA. 1992;89: Cannon SC. Spectrum of sodium channel disturbances in the nondystrophic myotonias and periodic paralyses. Kidney Int. 2000;57: McClatchey AI, Bergh P van den, Pericak-Vance MA, Raskind W, Verellen C, McKenna-Yasek D, et al. Temperature-sensitive mutations in the III-IV cytoplasmic loop region of the skeletal muscle sodium channel gene in paramyotonia congenita. Cell. 1992;68:

6 Abstract A girl with hereditary myotonia due to an exceptional sodium channel mutation. A 22-month-old girl had cramps and stiffness of her muscles. After medical history, physical examination and an EMG, a short differential diagnosis based on the symptoms of myotonia was made. Initially, the symptoms were incorrectly assumed to be due to Becker s myotonia, an autosomal recessive condition caused by a mutation in the chloride channel. Molecular analysis did not show a defect in the chloride channel, but instead a defect in the sodium channel of the muscle fibre. Since defects in the sodium channel are responsible for several myotonic diseases, further analysis was necessary. Based on knowledge of the structure and mechanism of the sodium channel and study of literature on cases involving the identical mutation, the diagnosis potassiumaggravated myotonia (PAM) was made. Re-evaluation of the patient showed that her symptoms fitted the diagnosis myotonia permanens, the severest form of PAM. She was treated with mexiletine. In myotonia several features can give direction to the diagnosis, including sensitivity to temperature and exercise, and family history. However, it is often necessary to use molecular analysis to be able to diagnose the disease correctly, make a prognosis and predict the risk of recurrence as well as to formulate a treatment plan. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150: