Verbetering van de uitkomsten van taaltherapie bij afasiepatiënten. door transcranial Direct Current Stimulation (tdcs)

Transcriptie

1 Verbetering van de uitkomsten van taaltherapie bij afasiepatiënten door transcranial Direct Current Stimulation (tdcs) José de Jong Bachelorthese Klinische Neuropsychologie Universiteit van Amsterdam Studentnummer: Begeleider: Lotte Talsma Datum: 23 juni 2014 Aantal woorden: 6664

2 Abstract In deze literatuurstudie wordt gezocht naar antwoord op de vraag of transcranial Direct Current Stimulation (tdcs), een niet-invasieve manier om het brein te stimuleren, de uitkomsten van taaltherapie bij afasie kan verbeteren. Vijftien tdcs opstellingen komen aan bod. Stimulatie middels de anode (atdcs) van taalgebieden van de linkerhemisfeer (LH) blijkt een additioneel effect te hebben op de resultaten van de taaltherapie, vooral bij chronische afasiepatiënten. Stimulatie middels de cathode (ctdcs) op homologe taalgebieden in de rechterhemisfeer (RH) lijkt dit additionele effect eveneens te hebben, voor zowel chronische patiënten als patiënten in de subacute fase na een CVA. In follow up onderzoek is de duurzaamheid van effecten van atdcs van de LH gemeten tot soms wel drie maanden na het experiment. De kwaliteit van dit soort van onderzoek kan verbeteren door de tdcs stimulatie af te stemmen op individuele patiënten, een groter aantal deelnemers te laten participeren en generalisatie meer te betrekken bij de onderzoeksvraag, zodat de tot nog toe hoopvolle uitkomsten resulteren in gebruik van deze techniek in de klinische praktijk. 2

3 Inhoudsopgave Abstract 2 Inhoudsopgave 3 Inleiding 4 Anodale Stimulatie (atdcs) van de Linkerhemisfeer (LH) 9 Anodale Stimulatie (atdcs) en Cathodale (ctdcs) van de Rechterhemisfeer (RH) 15 atdcs van de RH 15 ctdcs van de RH 16 Bihemisferische Stimulatie: atdcs van LH en ctdcs van RH 19 Conclusie en Discussie 21 Literatuur 26 Bijlage: supplement met drie tabellen in apart pdf. 3

4 Inleiding Nederland telt naar schatting afasiepatiënten. Elk jaar komen daar ongeveer 9500 patiënten bij voornamelijk als gevolg van een Cerebro Vasculair Accident (CVA), een infarct of bloeding in de hersenen. Tot aan zes maanden na het CVA spreekt men van de subacute fase, daarna van de chronische fase (Afasie Vereniging Nederland). In de subacute fase kan spontaan herstel van de afasie plaatsvinden, voor het grootste gedeelte in de periode van twee weken tot drie maanden na het CVA. Ongeveer een vijfde van alle patiënten herstelt spontaan van de afasieklachten (Niewold, 2006). De term afasie, afgeleid van het Griekse woord aphatos, betekent letterlijk geen spraak en is gedefinieerd als een verworven taalstoornis, veroorzaakt door focaal hersenletsel. De stoornis omvat de taalproductie en het taalbegrip zowel bij gesproken als geschreven taal. Het vermogen woorden op te roepen, anomie, is beperkt ten gevolge van het hersenletsel. Als er grammaticale stoornissen in de productie zijn, dan is over het algemeen ook het vermogen om complexe zinnen te begrijpen aangetast. Afasie wordt onderscheiden van spraakstoornissen, die betreffen de articulatie. In de Engelse literatuur is vaak sprake van het begrip speech wat een ruimere betekenis heeft als het Nederlandse begrip spraak, namelijk de gesproken taalproductie (Bastiaanse, 2011). Bij 95 tot 98 procent van de rechtshandige mensen is taal gerepresenteerd in de linkerhersenhelft (LH). Bij ongeveer 70 procent van de linkshandige mensen is dit eveneens het geval. Een laesie in de LH is meestal de oorzaak van afasie. Twee gebieden in de LH zijn vernoemd naar artsen die voor het eerst de taalfunctie ervan ontdekten, Broca en Wernicke. Als een patiënt een laesie heeft in of in de buurt van het gebied van Broca, gelegen in de linker frontaalkwab, zal de articulatie moeizaam zijn en is er sprake van agrammatisme. De patiënt gebruikt dan korte zinnen die vooral bestaan uit inhoudswoorden (zelfstandig 4

5 naamwoorden en werkwoorden) in een eenvoudige syntactische structuur (telegramstijl). Dit wordt wel aangeduid als non-fluent. Bij beschadiging van het gebied van Wernicke is de taalproductie over het algemeen vloeiend ( fluent ) en goed gearticuleerd, maar treden er vaak fonologische (omwisseling van klanken) en semantische (ander inhoudswoord gebruiken) parafasieën op. In ernstige gevallen is de patiënt niet meer te begrijpen en heeft hij geen foutenbesef (Bastiaanse, 2011; Niewold, 2006). Voor 1950 was post mortem onderzoek, zoals bijvoorbeeld Broca dat verrichtte, de enige manier om de plaats van de laesie en de taalfuncties in de hersenen te relateren. Hierna maakten belangrijke ontwikkelingen in de neurologie het mogelijk de hersenen in vivo te bestuderen. Penfield en Roberts gebruikten bijvoorbeeld elektrische stimulaties tijdens operaties ter verlichting van epilepsie aanvallen, om te voorkomen dat ze per ongeluk belangrijke taalgebieden verwijderden. Andere voorbeelden zijn de neuro imaging technieken, CT-scanning en Magnetic Resonance Imaging (MRI), die gebruikt worden om laesies zichtbaar te maken. Met fmri scanning kunnen hersengebieden gedetecteerd worden die actief zijn tijdens de uitvoering van bepaalde taken (Bastiaanse, 2011). Met de noninvasieve stimulatie technieken Trans Magnetische Stimulatie (TMS) en transcraniale Direct Current Stimulation (tdcs) bleek het mogelijk niet alleen gebieden te observeren maar ook te moduleren of uit te schakelen. Hierdoor kreeg men nog beter inzicht in de functies van bepaalde hersengebieden. Transcranial direct current stimulation (tdcs) is een neuromodulatie techniek. Dit betekent dat door het toedienen van stroom op de schedel de rustpotentiaal van de neuronen van het zenuwweefsel onder de electrode veranderd kan worden. Door op de schedel twee electroden te plaatsen, de positieve anode en de negatieve cathode, kan er een laag voltage stroom (1 à 2 ma), die door een aangesloten batterij geleverd wordt, van de anode naar de 5

6 cathode lopen. De twee electroden zijn gemaakt van sponsachtig, goed geleidend materiaal, met een gebruikelijke oppervlakte van 5 bij 7 cm. De anode verhoogt de excitatie van de neuronen in het gebied waarboven de anode geplaatst is en de cathode vermindert deze excitatie. Dit heeft de verandering op de rustpotentiaal tot gevolg. De electrode die niet als actieve electrode wordt gebruikt heet de referentie electrode. Deze wordt meestal op een plek aan de andere kant, contralateraal, buiten de schedel geplaatst, zodat deze electrode geen zelfstandig effect heeft maar alleen dient om de stroom te geleiden door het brein. Uit dierstudies is gebleken dat deze excitatie, of inhibitie van excitatie, verandering teweeg brengt in zowel spontaan vuurgedrag van neuronen als de gevoeligheid voor responsiviteit op synaptische input van afferente neuronen. Aangezien er effecten zijn die zeker een uur duren kan de werking niet alleen toegerekend worden aan het primaire mechanisme op de rustpotentiaal van het neuronale membraam. tdcs modificeert de synaptische micro omgeving en de geobserveerde effecten lijken op die aan leren geassocieerd zijn, long term potentiation (LTP) en de tegenpool long term depression (LTD) (Nitsche, 2011). Mits aan standaardprocedures wordt voldaan, is tdcs een veilige techniek. Deze procedures betreffen de sterkte van het voltage, de duur van de stimulatie, de plaatsing van electroden en uitsluiting van bepaalde patiënten, bijvoorbeeld epileptici of mensen met een implantaat van metaal (Stagg & Nitsche, 2011). Afasie is een diep ingrijpende handicap vanwege het beperken van de communicatieve functies en het daarmee samenhangend sociaal functioneren van de patiënten. Uiteraard heeft dit eveneens grote consequenties voor de mensen in de omgeving van de patiënt. Om afasieklachten te verhelpen of te verminderen krijgen patiënten taaltherapie, Speech and Language Therapy (SLT). Hoe intensiever de therapie is, hoe beter het resultaat ervan (Brady, 2012). Problematisch hierbij is dat de meer intensieve therapieën lastig vol te houden zijn voor de patiënten waardoor de resultaten niet optimaal zijn (Holland 6

7 & Crinion, 2012). Een uitweg uit dit dilemma zou kunnen zijn om de effecten van de SLT te versterken door de toepassing van tdcs tijdens de SLT. Wanneer tdcs de SLT kan verbeteren zijn er mogelijk minder uren therapie nodig voor eenzelfde herstel of is er een betere kwaliteit van het herstel mogelijk met een gelijk aantal uren SLT. De werking van tdcs is behalve bij dieren ook bij mensen onderzocht. Bij tdcs experimenten met gezonde proefpersonen bleken deze beter te presteren op taalopdrachten wanneer taalgebieden in de LH werden gestimuleerd met tdcs dan wanneer deze stimulatie niet plaatsvond. Bij patiënten die door een CVA waren getroffen en bewegingsstoornissen hadden, bleken experimenten met tdcs van het motorgebied M1 tijdens therapie extra verbeteringen te geven dan de therapie zonder deze stimulatie. Deze bevindingen hebben aanleiding gegeven voor het onderzoek met tdcs bij afasiepatiënten (Fiori et al., 2011; Monti et al., 2013). In deze literatuurstudie staan de experimenten centraal die de laatste jaren naar verbetering van SLT bij afasie met behulp van tdcs verricht zijn. De literatuurstudie gaat in op de gebruikte tdcs methodiek, de duur van eventuele behaalde effecten en de generalisatie van deze effecten. In de eerste paragraaf komt de stimulatie via de anode (atdcs) van de LH aan bod. Het theoretische idee hierbij is dat door stimulatie aan de randen van de laesies de nog aanwezige taalfuncties verbeterd worden en de taaltherapie meer effect heeft. In de tweede paragraaf wordt gekeken naar het onderzoek van tdcs van de RH. Er zijn verschillende manieren om dit te doen, stimulering van de homologe taalgebieden middels atdcs en vermindering van de excitatie door de cathode op deze gebieden te plaatsen, ctdcs. Beide manieren worden in een aparte subparagraaf uitgewerkt. In het geval van de atdcs van de RH is de theorie dat deze hersenhelft net als de LH taalfuncties heeft en dat deze, zeker in geval van ernstige beschadigingen aan de LH, beter kunnen functioneren bij stimulatie. De rationale voor de ctdcs van de RH is dat deze gezonde hersenhelft na een 7

8 CVA een inhiberende invloed uitoefent op het functioneren van de LH. Dit kan mogelijk door ctdcs opgeheven worden (You, Kim, Chun, Jung & Park, 2011). Een laatste paragraaf is gewijd aan zeer recent bihemisferisch onderzoek waarbij beide hemisferen onderhevig zijn aan tdcs, de anode verhoogt dan de excitatie in de met taal geassocieerde hersengebieden in de LH en de cathode vermindert de excitatie de homologe gebieden in de RH (Marangolo et al., 2014). 8

9 Anodale (atdcs) van de Linkerhemisfeer Wanneer de cortex gestimuleerd wordt middels atdcs depolariseert het membraam van de neuronen van de gestimuleerde cortex, en worden er vervolgens op synaptisch niveau LTP-achtige veranderingen geobserveerd. Hierdoor kan leren plaatsvinden (Stagg et al, 2011). Mogelijk kunnen spraak- en taaltherapieën (SLT) een groter effect hebben op de taalverbetering van afasiepatiënten door deze stimulatie. Bij gezonde proefpersonen wordt effect op taalgebied gevonden (Fiori et al., 2011), bij CVA patiënten is verbetering van de bewegingstherapie gevonden als het motorgebied in de hersenen, M1, gestimuleerd wordt (Monti et al. 2013; Floeel, 2014). In deze paragraaf worden experimenten besproken waarbij belangrijke taalgebieden, het gebied van Broca en het gebied van Wernicke in de linker hemisfeer (LH) worden gestimuleerd met atdcs. De vraag is of de SLT voor afasiepatiënten hierdoor beter resultaten oplevert. (In tabel 1 van het supplement bij deze studie is een overzicht van de kenmerken en resultaten van de tdcs studies van de LH opgenomen.) Van de acht experimenten die gebieden in de LH stimuleerden met tdcs was dat van Monti et al. (2008) het eerste experiment. Zij vonden geen effect van atdcs van de frontotemporale cortex bij acht chronische non-fluent afasiepatiënten in een within subjects onderzoek. De patiënten benoemden voor en na de stimulatie evenveel woorden in de sham conditie als in de atdcs conditie. De atdcs was echter eenmalig, zonder SLT en duurde 10 minuten. Volgens Baker, Rorden en Fridriksson (2010) was dit een te korte stimulatie voor het vinden van leereffecten. In het onderzoek van Baker et al. werd wel een effect gevonden van de atdcs stimulatie. Zij stimuleerden dagelijks gedurende vijf dagen 20 minuten terwijl een SLT gevolgd werd. Na vijf dagen werd een groter aantal getrainde plaatjes correct benoemd in de atdcs conditie dan in de sham conditie. Dit effect was direct na de vijfde sessie aanwezig, en bleek behouden in de follow up van het onderzoek die een week later 9

10 plaatsvond. Naast de 25 in de SLT getrainde plaatjes onderzochten Baker et al. of het effect zich generaliseerde naar 50 niet getrainde plaatjes. Dat bleek niet het geval. Baker et al. concludeerden na bestudering van de uitkomsten van individuele patiënten dat de generalisatie mogelijk wel gevonden zou worden wanneer er een andere maat genomen zou worden, namelijk reactietijd in plaats van aantal correct benoemde plaatjes. Zeker omdat de afasie mild was in de onderzoeksgroep en sommige proefpersonen hierdoor tegen de maximale score aan zaten, had een gevoeliger maat mogelijk meer inzicht gegeven. In het volgende experiment van deze onderzoeksgroep, dat van Fridriksson, Richardson, Baker, en Rorden (2011), werd behalve voor een andere maat ook voor een homogenere groep patiënten gekozen. De follow up tijd werd verlengd van 1 week naar drie weken. Qua methodiek was het onderzoek vergelijkbaar met dat uit Fridriksson et al. vonden een vermindering in de reactietijd na stimulering met atdcs in vergelijking met de sham stimulering. Deze meting vond ook plaats direct na de vijfde sessie. Ondanks de andere maat werd dit effect niet gevonden voor de niet-getrainde 50 afbeeldingen, het effect generaliseerde zich dus niet. Het gevonden effect op de wel getrainde inhoud bleek in dit experiment eveneens duurzaam, net als in het eerdere experiment van 2010, ondanks dat de follow up nu drie weken na het onderzoek plaatsvond. Een andere onderzoeksgroep voerde eveneens een aantal experimenten uit met atdcs van de LH. Het eerste experiment van deze groep was dat van Fiori et al. (2011). De drie non-fluent afasiepatiënten die aan dit experiment deelnamen, trainden in zowel de atdcs conditie als de sham conditie individuele, en in elke conditie andere, lijsten van 40 woorden. Nu werd het gebied van Wernicke gestimuleerd. Zowel de reactietijden als de accuraatheid van het benoemen van woorden was beter in de atdcs conditie dan in de sham conditie. De trainingssessies hadden dezelfde inhoud als de tests, er werd dus niet gekeken naar generalisatie in dit experiment. Wel was er een follow up van het onderzoek om te bezien of 10

11 de gevonden effecten terug te vinden waren na drie weken. Dat was inderdaad het geval. Een ander onderzoek van deze groep, Marangolo et al. (2011), betrof eveneens een kleine patiëntgroep van drie deelnemers. In dit onderzoek werd het gebied van Broca gestimuleerd en kregen de patiënten een taaltraining gericht op het uitspreken van lettergrepen en woorden. Ook hier werd een grotere vooruitgang gevonden in de conditie waarin atdcs plaatsvond vergeleken met de sham conditie. In de follow up studie werd hier het effect na twee maanden nog teruggevonden. In een experiment van 2 jaar later vonden Marangolo et al. (2013) eveneens effect bij een atdcs opstelling voor chronische non-fluent afasie patiënten. In dit onderzoek, met een within subjects design, kregen de 10 deelnemers vijf dagen, twee keer per dag een SLT training. Er waren drie condities, atdcs van het Wernicke gebied, atdcs van het Broca gebied en een sham stimulatie van óf het Wernicke óf het Broca gebied. De stimulatie vond tegelijk plaats met een zogenaamde conversatietherapie, die na de 20 minuten tdcs-stimulatie nog 40 minuten doorliep. Aan de hand van drie video s met als inhoud dagelijkse onderwerpen, zoals bijvoorbeeld een etentje in een restaurant, werden de patiënten gestimuleerd door de therapeut om te spreken. De gesproken taal werd gescoord in categorieën als betekenisvolheid, complete zinnen en gebruik van werkwoorden. De stimulering van het Broca gebied bleek effectief te zijn, er werd meer betekenisvolle taal, meer zinnen en meer werkwoorden gevonden in de gesproken taal in deze atdcs conditie als in de sham conditie. Marangolo et al. zochten in dit onderzoek expliciet naar generalisatie. In de tests betrokken ze video s die niet in de SLT besproken waren. Hier werd het effect naar wel gegeneraliseerd. Dat het van belang is het juiste gebied te stimuleren, namelijk het gebied dat de bepaalde taak ook uitvoert blijkt uit het niet vinden van effect in de conditie met de atdcs van het gebied van Wernicke. Daar werd geen verschil gevonden vergeleken met de sham conditie. Deze uitkomst was als verwacht vanwege de betrokkenheid van het gebied van 11

12 Broca, en niet dat van Wernicke, bij het herstel van informative words, zoals de onderzoekers ze noemden. Dit idee lag eveneens ten grondslag aan het gebruik van de MRI scans in de al eerder genoemde experimenten van de onderzoeksgroep van Baker et al. (2010). Zij zochten aan de hand van de individuele MRI scans bij iedereen de hersengebieden op die het best gestimuleerd konden worden, aan de randen van de laesies, de zogenaamde perilesionale gebieden. Als de stimulatie plaatsvindt boven de laesie zelf, er zelfs helemaal mee samenvalt, dan heeft de stimulatie geen effect. Wanneer er een gebied gestimuleerd wordt wat niet gebruikt wordt voor een bepaalde taak dan heeft de stimulatie eveneens geen effect. Wanneer er meerdere sessies plaatsvonden van SLT met tegelijkertijd atdcs werd in alle bovengenoemde experimenten effect gevonden van atdcs van de LH. Dit gold niet voor het experiment van Polanowska, Lesniak, Seniow, Czepiel, en Czlonkowska (2013). In dit experiment betrof het patiënten in de subacute fase, tussen één en zes maanden na het CVA. Daarnaast verschilde het experiment van de eerder genoemde onderzoeken in het studiedesign, between subjects, en het feit dat de spraak en taaltherapie (SLT) niet tegelijk maar na de tdcs plaatsvond. Dit laatste hoeft een effect echter niet in de weg te zitten omdat de werking van tdcs langer kan aanhouden (Nitsche et al., 2008). Polanowska et al. vonden een groot trainingseffect voor beide condities, de sham conditie en de atdcs conditie. Er waren echter geen verschillen in het benoemen van de plaatjes tussen de twee groepen, en geen verschillen tussen de beide groepen in de reactietijd, de tijd voordat een plaatje werd benoemd. Alleen in de follow up studie na drie weken zagen Polanowska et al. een verschil, de reactietijd t.o.v. de baseline meting was blijvend significant verminderd in de atdcs groep en dit was niet het geval in de sham groep. De conclusie dat de trainingseffecten voor wat betreft de reactietijd duurzamer zijn voor de atdcs vergeleken met die van de sham is in dit geval gerechtvaardigd. De discrepantie tussen de bevindingen van Polanowska et al. en de 12

13 eerder genoemde onderzoeken hebben waarschijnlijk te maken met de subacute fase waarin de patiënten zich bevinden. Juist in deze fase vindt spontaan herstel plaats na een CVA (Niewold, 2006). Dit heeft mogelijk tot gevolg dat de verschillen tussen de sham conditie en de atdcs conditie minder groot zijn. In het experiment van Polanowska et al. (2013) werd alleen een effect gevonden van de atdcs gevonden in de follow up gegevens. Een ander experiment waar geen effect gevonden werd van atdcs op corticale taalgebieden van de LH was dat van You et al. (2011). Deze patiënten bevonden zich net als die van Polanowska et al. in de subacute fase. In deze fase zijn er sowieso verbeteringen, dus de stimulatie heeft dan mogelijk nauwelijks extra effect. Daarbij geeft You et al. zelf aan dat vier proefpersonen in de groep die de LH stimulatie kreeg necrose (afsterving van zenuwweefsel) hadden in het gestimuleerde gebied. Op een totaal aantal van zeven proefpersonen is dat een groot verschil. Mogelijk is dit de reden dat er geen effect van de atdcs is gevonden in plaats van de subacute staat, mogelijk spelen beide factoren een rol. In de hierboven beschreven experimenten wordt bij het merendeel, vijf van de acht, een effect gevonden van de atdcs stimulering van de LH. De getrainde woorden of de gesprekken worden beter opgehaald, sneller en / of vaker benoemd in de stimulerende conditie als in de sham conditie (Baker et al., 2010; Fiori et al., 2011; Fridriksson et al., 2011; Marangolo et al., 2011; Marangolo et al., 2013). In al deze experimenten bleken de positieve effecten een later stadium nog zichtbaar. De follow up termijnen verschilden in tijd van één week tot 3 maanden na het experiment, maar de effecten waren in alle follow ups blijvend. De effecten bleken zich over het algemeen niet te generaliseren naar een andere inhoud als die getraind was. Het generaliseren naar een andere inhoud is voor het kunnen gebruiken in het dagelijks leven van de patiënten, van belang. Zowel Baker et al. als Fridriksson et al. die dit expliciet in hun experiment hadden opgenomen, vonden geen generalisatie effect voor de 13

14 niet bestudeerde woorden (50 van de 75) die gelijktijdig met de bestudeerde woorden getest werden, direct na de vijfde (en laatste) sessie. Baker et al. vonden wel een trend, er werden meer niet-getrainde items correct benoemd in de atdcs conditie vergeleken met de sham conditie. In het experiment van Marangolo et al. (2013) werd wel generalisatie van het effect gevonden naar gesprekken over de video s die niet in de training aan bod waren gekomen. Het lijkt erop dat stimulatie met atdcs van de taalgebieden in de LH gedurende SLT vooral werkt bij chronische afasie patiënten. De werkzaamheid van tdcs stimulatie stijgt niet uit boven dat zichtbaar bij spontaan herstel met training in de subacute fase na een CVA. Dit komt waarschijnlijk omdat spontaan herstel juist in die fase plaatsvindt (Niewold, 2006). Voor wat betreft de duurzaamheid van het effect kan geconcludeerd worden dat de effecten tot aan drie maanden zichtbaar kunnen zijn en dat dit duurzaamheidseffect zich vooral laat zien op de getrainde inhoud. Voor zover het niet getrainde inhoud betrof, was het er alleen bij de video s van Marangolo et al. (2013), die gespreksstof bevatte die op het dagelijks leven was gericht. Deze conclusies hebben uiteraard consequenties voor een eventueel protocol bij klinische toepassing: in de subacute fase pas je nog geen atdcs toe over de LH en een op het dagelijks leven gerichte inhoud van de SLT lijkt beter voor de generalisatie van het effect. Van belang is verder dat de laesies goed in kaart worden gebracht en het gebied wat geassocieerd is met de taak wordt gestimuleerd op het gezonde weefsel wat daar nog aanwezig is, zodat het maximale effect van de stimulatie bereikt kan worden. 14

15 Anodale (atdcs) en Cathodale Stimulatie (ctdcs) van de Rechterhemisfeer De besproken experimenten uit de vorige paragraaf waarbij de taalgebieden van de linkerhemisfeer met tdcs werden gestimuleerd gaven steun voor de theorie dat stimulatie van perilesionaal weefsel de prestaties van de SLT kan verbeteren bij chronische afasiepatiënten. Dit effect is duurzaam tot wel drie maanden na de stimulatie. In deze paragraaf komen vijf studies aan bod die de tdcs van de homologe taalgebieden van de RH onderzochten. (In tabel 2 van het supplement bij deze literatuurstudie is een overzicht van de kenmerken en resultaten van deze tdcs studies opgenomen.) atdcs van de RH Deze eerste subparagraaf betreft de twee studies die de anodale stimulatie van de RH onderzochten. De motivatie voor deze tdcs opstelling is de observatie in imaging studies tijdens afasietherapie dat niet alleen de LH actief is, maar ook de homologe taalgebieden van de RH (Floeel et al., 2011). Mogelijk nemen homologe taalgebieden in de RH taalfuncties over nadat de LH onherstelbaar beschadigd is en / of heeft de RH eveneens een aandeel in taalfuncties. Analoog aan de studies uit de vorige paragraaf wordt gekeken of SLT trainingen die op dit hersengebied een beroep doen, ook effectiever zijn door atdcs. Het eerste experiment wat besproken wordt is dat van Vines, Norton en Schlaug (2011). Zij deden onderzoek bij zes chronische afasiepatiënten met dusdanig ernstig beschadigd weefsel van de LH dat stimulatie van de homologe taalgebieden van de RH de enige mogelijkheid van therapie was. Hiervoor gebruikten zij een beproefde SLT, de Melodic Intonation Therapie (MIT), gebaseerd op het gebruik van zangerige intonatie en ritme (tappen op lettergrepen) bij de SLT oefeningen. De RH is geassocieerd met muzikale informatieverwerking, vaak blijkt dat afasiepatiënten liedteksten wel kunnen zingen maar niet kunnen uitspreken. Vines et al. mat de tijd die de proefpersonen nodig hadden voor bepaalde fluency taken (bijvoorbeeld tellen van 1 tot 20, of het noemen van de weekdagen) na een 15

16 MIT training met sham tdcs en na die van een MIT training gecombineerd met atdcs. De atdcs bleek de prestatie van de MIT te verbeteren, de tijd waarin de fluency taken werden verricht was meer verminderd ten opzichte van de baselinetest in de atdcs conditie vergeleken met die tijd in de sham conditie. Het onderzoek van Vines et al. had geen follow up en generalisatie van het effect was geen onderwerp in dit onderzoek. Het tweede experiment dat het effect van atdcs van de RH op de SLT bij afasiepatiënten onderzocht was dat van Floeel et al. (2011). Dit experiment had een within subjects design. Twaalf chronische afasie patiënten volgden in elke conditie (sham, atdcs RH en ctdcs RH) gedurende drie opeenvolgende dagen een training. In de trainingen, die twee uur duurden, benoemden zij plaatjes. Elke eerste twintig minuten van het trainingsuur ontvingen ze de atdcs stimulatie. Voor elke conditie werden 15 exclusieve trainingsplaatjes gebruikt. In de test, die direct na de sessies van een bepaalde conditie plaatsvond, werd de getrainde set beoordeeld. Er bleek een groot effect voor de training zelf, te zien aan de prestatie in de sham conditie, die gemiddeld verbeterde met 82% ten opzichte van de baseline meting. In de atdcs conditie was dit 89%. Dit is een significant effect ten opzichte van de sham conditie. Het effect bleef behouden bleek uit de follow up na twee weken. Voor zover het mogelijk is op basis van de hierboven besproken twee studies iets algemeens te zeggen over atdcs van de RH, lijkt het erop dat deze vorm van tdcs een additioneel effect heeft op de SLT. Dit effect bleek duurzaam voor in ieder geval twee weken bij het experiment van Floeel et al. (2011). Vines et al. (2011) verrichtten geen follow up onderzoek en geen van beide experimenten onderzochten of de effecten gegeneraliseerd konden worden. Daar kunnen dus geen uitspraken over gedaan worden. ctdcs van de RH Alle tot nog toe besproken onderzoeken betroffen stimulatie middels atdcs van hersengebieden die geassocieerd zijn aan taalfuncties: in de eerste paragraaf die van de LH in 16

17 de vorige subparagraaf die van de RH. In deze subparagraaf komen drie studies aan de orde die een ctdcs van homologe taalgebieden van de RH onderzochten. Het idee hierachter is dat het evenwicht tussen de twee hersenhelften na een CVA verstoord is door een te sterke inhibitie vanuit de RH op de LH (transcallosal inhibition). De taalfuncties van de LH zullen verbeteren als deze inhibitie wordt opgeheven. Door de excitatie van de neuronen van de RH te verminderen kunnen ze de inhibitie op de LH niet meer veroorzaken. De taalgebieden in de LH worden zo via een omweg gestimuleerd (You et al. 2011). De studies betroffen zowel afasiepatiënten in de subacute fase na de CVA, (You et al. 2011), als patiënten in de chronische fase (Kang, Kim, Sohn, Cohen, & Paik, 2011; Floeel et al., 2011). De eerste studie werd gedaan door You et al. (2011). Na tien dagelijkse afasietrainingen van 30 minuten met ctdcs vonden You et al. een meer verbeterde gemiddelde score op auditief begrip in de groep die de ctdcs stimulatie kreeg vergeleken met de groep die de sham stimulatie ontving. Dit is opmerkelijk, omdat dat zou betekenen dat de ctdcs wel effect heeft in deze subacute fase bovenop het al gebruikelijke spontane herstel. Dit in tegenstelling tot de stimulatie met atdcs van de LH, waar geen effect gevonden werd (You et al.). Het tweede experiment werd uitgevoerd door Kang et al.(2011). Zij stimuleerden met ctdcs het homologe gebied van Broca bij 10 chronische afasie patiënten, terwijl ze een training volgden om woorden op te halen (wordretrieval). Deze groep ontving dezelfde training met een sham stimulatie op deze plek. De ctdcs had effect, het benoemen van plaatjes ging beter in deze conditie dan in de sham conditie. De reactietijden waren eveneens sneller in de ctdcs conditie dan in die van de sham, deze laatste bevinding duidde echter op een trend en geen significant resultaat. Tot slot het experiment van Floeel et al. (2011). Zij vonden eveneens effect bij een stimulatie met ctdcs van de cortex van de RH. De 12 chronische afasie patiënten volgden 17

18 gedurende drie opeenvolgende dagen een training van twee uur om plaatjes te benoemen. In de test die na elke conditie plaatsvond werd de getrainde set beoordeeld. Er bleek een groot trainingseffect te zijn, in de sham conditie was er ook vooruitgang ten opzichte van de baseline waarin geen enkel plaatje benoemd kon worden, maar de ctdcs had additionele effecten op die van de sham conditie. Deze bleken niet duurzaam in de follow up na twee weken. Het zijn niet veel experimenten, slechts drie, die de effecten van ctdcs van de homologe taalgebieden op de RH onderzocht hebben, maar er lijkt wel van een effect sprake te zijn. Opvallend is dat dit niet alleen bij chronische patiënten maar ook bij afasiepatiënten in de subacute fase na de CVA het geval is (You et al., 2011). Dit in tegenstelling tot wat uit de subparagraaf naar voren kwam die de atdcs studies besprak van de LH, waarin er niet of nauwelijks effecten waren bij patiënten in de subacute fase (Polanowska et al., 2013; You et al., 2011). Voor de mogelijke implementatie van de tdcs techniek in de klinische praktijk is dit belangrijke informatie. Het zou kunnen betekenen dat er wel met ctdcs van de RH gewerkt moet worden in de subacute fase maar niet met atdcs van de LH, omdat de eerste vorm van tdcs een extra effect geeft bovenop het spontane herstel wat in deze fase het grootst is, en de tweede vorm niet. Zowel Kang et al. (2011) als Floeel et al. (2011) vonden effect bij chronische patiënten. Alleen Floeel et al. onderzochten of het effect blijvend was, wat niet het geval bleek. Dit is uiteraard ook belangrijk informatie voor de klinische praktijk. Als effecten niet blijvend zijn is het mogelijk niet raadzaam om deze vorm van tdcs te implementeren in de klinische praktijk. 18

19 Bihemisferische Stimulatie: atdcs van LH en ctdcs van RH In de vorige twee paragrafen zijn monosferische tdcs opstellingen onderzocht (óf atdcs óf ctdcs). Zowel de atdcs van de LH als de atdcs van de RH bleken afasietherapieën te kunnen verbeteren. Maar niet alleen stimulatie met de anode had effect op de SLT. Het verminderen van de excitatie van neuronaal weefsel middels ctdcs van de RH bleek de afasietherapie eveneens te verbeteren. Wanneer de conclusie is dat atdcs van taalgebied in de LH én ctdcs van het homologe taalgebied in de RH beide effect hebben, dan is dat mogelijk ook het geval voor de combinatie van de twee mono opstellingen in één tdcs opstelling, atdcs van de LH met ctdcs van de RH. Marangolo et al. (2014) onderzochten het effect van een dergelijke opstelling, die bihemisferisch genoemd wordt vanwege een stimulatie op twee hersenhelften. In het bihemisferische experiment van Marangolo et al. (2014) werd het gebied van Broca (LH) van zeven chronische afasie patiënten gestimuleerd met atdcs, terwijl tegelijkertijd de cathode een vermindering van de excitatie van de neuronen teweegbracht in het homologe Broca gebied (RH). Deze stimulatie vond plaats gedurende de eerste 20 minuten van de in totaal anderhalf uur durende taaltherapie. Dezelfde groep ontving eveneens een sham stimulatie. In deze sham conditie werd de stroom van 2mA na 30 seconde uitgezet. In vergelijking met de sham conditie was er meer verbetering in de bihemisferische conditie op zowel het beschrijven van afbeeldingen, het gebruik van werkwoorden als het benoemen van plaatjes (zelfstandig naamwoorden). Dit effect werd na de follow up van de studie, die een week later plaatsvond, behouden. Marangolo et al. (2014) vinden net als de experimenten met atdcs van de LH en de experimenten met ctdcs van de RH een effect bij de bihemisferische stimulatie op de SLT. Een effect wat na een week behouden bleek. Uit het experiment valt niet af te leiden of het effect groter is dan een mono tdcs opstelling, bijvoorbeeld alleen de atdcs van de LH of de 19

20 ctdcs van de RH. Deze vraag kwam niet aan bod in het onderzoek, maar is wel interessant, omdat het gebruik van de techniek gericht is op het zo groot mogelijk maken van de verbetering van de SLT van afasiepatiënten op de meest efficiënte manier. 20

21 Conclusie en Discussie De tdcs experimenten die in deze studie besproken zijn gaven antwoord op de vraag of deze techniek een verbetering van taaltherapieën (SLT) tot stand kon brengen. Er waren hierbij twee hoofdgedachten, die tot een verschillende tdcs opstelling leidden. De eerste hoofdgedachte betreft een anodale stimulatie van de taalgebieden, atdcs, terwijl de taaltherapie plaatsvindt. Vooral de LH komt hiervoor in aanmerking, omdat daar de taalfuncties gelateraliseerd zijn (Bastiaanse, 2011), maar soms ook de RH omdat specifieke taalfuncties hier uitgevoerd worden. Dit laatste is vooral van belang bij afasiepatiënten met grote laesies in de LH, zij hebben immers geen of heel weinig gezond weefsel meer in de LH (Vines et al., 2011). De tweede hoofdgedachte betreft een cathodale stimulatie van de RH, terwijl er een taaltherapie plaatsvindt. Dit kan de te sterke inhibitie van de LH opheffen waardoor deze beter gaat functioneren. Deze inhibitie wordt veroorzaakt door de RH na een CVA en vindt transcollosiaal plaats (You et al., 2011). Het lijkt er op dat atdcs van de LH (Baker et al., 2010; Fiori et al., 2011; Fridriksson et al., 2011; Marangolo et al., 2011; Marangolo et al., 2013) én atdcs van de RH (Floeel et al., 2011; Vines et al., 2011) de resultaten van de taaltherapie bij chronische patiënten kunnen verbeteren. Bij patiënten in de subacute fase na de CVA stijgt deze verbetering niet of nauwelijks uit boven het effect van spontaan herstel (Polanowska et al., 2013; You et al., 2011). ctdcs van de RH lijkt eveneens de resultaten van taaltherapie te verbeteren, hier zowel bij patiënten in de subacute fase (You et al., 2011) als bij die in de chronische fase (Floeel et al., 2011; Kang et al., 2011). Ook in de bihemisferische tdcs werd dit resultaat gevonden. In dit onderzoek waren chronische afasiepatiënten de proefpersonen (Marangolo et al., 2014). De verbetering van de SLT door de tdcs techniek is van belang, maar ook de vraag of die verbetering duurzaam is en de vraag of het effect zich generaliseert. Dit laatste wordt 21

22 onderzocht door te kijken of ook andere taaluitingen dan die getraind zijn, in bijvoorbeeld minder tijd gezegd worden of beter benoemd worden. Voor het gebruik van de tdcs techniek in de klinische praktijk is dit essentieel, zonder de duurzaamheid en de generalisatie heeft de techniek geen praktische bruikbaarheid in het dagelijks leven. Een aantal experimenten namen deze vragen mee in de opzet van het onderzoek. De duurzaamheid werd onderzocht in zogenaamde follow up sessies. Voor de atdcs van de LH en de RH werden duurzaamheidsresultaten gevonden van 1 week tot aan 2 maanden (Baker et al., 2010; Fiori et al., 2011; Floeel et al., 2011; Fridriksson et al., 2011; Marangolo et al., 2011; Marangolo et al., 2013). Voor de ctdcs van de RH werd in drie van de vier onderzoeken geen follow up gedaan. Floeel et al., 2011 deden een follow up en vonden na twee weken nog resultaat van de ctdcs. De resultaten lijken dus duurzaam te zijn in de tijd. De generalisatie werd in drie experimenten expliciet onderzocht, waarmee bedoeld wordt dat het als vraag opgenomen was en in de methodiek meegenomen (Baker et al., 2010; Fridriksson et al. 2011; Marangolo et al. 2013; ). Dit waren alle drie experimenten met atdcs van de LH. Alleen in het onderzoek van Marangolo et al. werd een generalisatie effect gevonden. Zij verklaarden dat generalisatie effect vooral door de inhoud van de training en de tests, die de dagelijkse realiteit dicht benaderde. Het betrof video's waarover in gesprek werd gegaan. Van belang voor het gebruik van tdcs in de klinische praktijk lijkt een SLT inhoud die dichtbij het dagelijks leven ligt. Er zijn in deze literatuurstudie verschillende tdcs opstellingen aan bod gekomen, monohemisferisch op de LH of RH, anodaal of cathodaal en bihemisferisch. Het roept de vraag op welke opstelling nu het meeste resultaat zal geven wanneer ze gelijktijdig met de SLT wordt uitgevoerd. Heeft bijvoorbeeld de bihemisferische opstelling het opgetelde effect van de monohemisferische atdcs plus ctdcs opstelling? Marangolo et al. (2014) hebben dit 22

23 niet opgenomen in hun bihemisferische studie, maar voor de toekomst kan dit een interessant onderzoek zijn. Er zijn wel twee onderzoeken besproken in deze literatuurstudie die twee monohemisferische opstellingen in hun opzet hadden (naast de sham opstelling), het onderzoek van You et al. (2011) en het onderzoek van Floeel et al. (2011). You et al. vond wel een verbetering van de SLT voor de ctdcs van de RH, maar geen effect van de atdcs van de LH. Een conclusie zou kunnen zijn dat ctdcs bij patiënten in de subacute fase wel resultaat zou hebben en atdcs niet. Het studiedesign was echter een between subjects design met slechts zeven patiënten per groep. You et al. zagen een groot verschil bij de deelnemers, vier van de zeven patiënten in de atdcs conditie hadden onder de stimulatie electrode necrose, dit was in de ctdcs conditie maar bij een patiënt het geval. Dit maakt het moeilijk de conclusie te rechtvaardigen dat de ctdcs van de RH betere resultaten van de SLT geeft als de atdcs van de LH. In het onderzoek van Floeel et al. werd zowel een ctdcs als een atdcs van de RH uitgevoerd. In dit onderzoek werd een 'within subject' design gehanteerd. Zij vonden voor beide tdcs opstellingen resultaat, ze verbeterden de SLT training. Het effect van de atdcs was geprononceerder als dat van de ctdcs. In de follow up was het resultaat van de ctdcs niet meer zichtbaar. atdcs van de LH lijkt dus een beter resultaat te geven. Ingezoomd op de data veranderde deze conclusie na exclusie van één patiënt die zowel in de sham conditie als in de ctdcs conditie geen enkele vooruitgang boekte, maar wel in de atdcs conditie. De gemiddelde vooruitgang in de ctdcs conditie was ruim 80% was. Deze patiënt bleek claustrofobisch te zijn. Wat precies de reden was voor de uitzonderlijk slechte scoring is in het artikel niet terug te vinden. De conclusies veranderen wanneer deze patiënt niet meegeteld wordt. Dan blijken de ctdcs en de atdcs niet zoveel meer te verschillen (zie ook tabel 3 in het bijgevoegde supplement voor de data). Om meer te weten over verschillen tussen de soorten van tdcs opstellingen op de resultaten van SLT is meer onderzoek nodig 23

24 wat hier speciaal op gericht is. Dit onderzoek moet in ieder geval naast de sham de tdcs opstellingen bevatten die vergeleken worden. Het aantal proefpersonen moet verhoogd worden. De problemen zoals hierboven geschetst, hebben sterk te maken met het aantal proefpersonen, als het aantal verhoogd wordt hebben outliers en verschillen tussen proefpersonen minder effect op het uiteindelijke resultaat. De conclusies die dan verbonden worden aan de uitkomsten van experimenten hebben dan meer waarde. Er is meer mogelijk om onderzoek op dit vlak te verbeteren. In de studies die ten grondslag liggen aan deze literatuurstudie wordt een zogenaamd basic assumption model gebruikt, toenemende versus afnemende excitatie van neuronen onder de anode respectievelijke de cathode. Andere modellen, de zogenaamde forward models, computermodellen van de elektrische stroom tijdens tdcs, geven een accuraat inzicht en laten soms zien dat deze basis assumpties niet valide zijn. Het zou goed zijn om deze assumptiemodellen te gebruiken bij de opzet en interpretatie van tdcs onderzoek (Brunoni, 2012). Voorwaarde hiervoor is dat de forward models uitgekristalliseerd moeten zijn en betekenis kunnen hebben voor het huidige tdcs onderzoek. Opmerkelijk was dat er zo snel al effect gevonden werd van taaltherapieën gecombineerd met tdcs. Bekend is dat SLT pas resultaat heeft als er zeer intensief gewerkt wordt en er een forse investering van tijd is (Brady, 2012). Als er na een zeer beperkt aantal SLT sessies al wel resultaten gevonden worden van de SLT in de sham conditie, dan is dat niet in lijn met de bevindingen van Brady. Mogelijk is dit een placebo effect van de sham conditie, het onverwachte resultaat van de SLT zou dan ontstaan omdat de proefpersonen alleen al beter presteren door het idee van extra stimulatie. Om dit te controleren is een extra conditie met alleen SLT therapie zonder welke vorm van stimulatie dan ook noodzakelijk. Dan wordt een beter inzicht verkregen in het verschil tussen alleen SLT en SLT met tdcs (sham en / of echt). Een andere verklaring voor het SLT resultaat in de sham conditie na een 24

25 beperkt aantal SLT sessies is een bias in de patiëntgroep. Het is voorstelbaar dat de patiënten die instemmen met dit soort onderzoek gemotiveerder zijn. Om hier meer zicht op te kunnen krijgen is informatie nodig over het aantal patiënten dat is gevraagd deel te nemen aan het onderzoek en het deel daaruit wat dit verzoek heeft afgeslagen. Dit zou dan vergeleken kunnen worden met de gegevens van die vraag in ander SLT onderzoek. Het gebruik van tdcs techniek in de klinische praktijk bij afasie is nog ver weg, de gevonden resultaten tot nog toe stemmen hoopvol, maar er is nog veel werk te verrichten voordat de techniek bruikbaar is. Met name op het terrein van generalisatie. Marangolo et al. (2013) waren de enige die hier resultaten op vonden en te weinig onderzoeken hadden dit als onderzoeksvraag opgenomen. Als de resultaten zich niet generaliseren naar taal gebruikt in het dagelijks leven heeft tdcs voor de afasiepatiënten geen nut. Verder is er vooral ook onderzoek nodig met grotere aantallen patiënten, zodat er meer power is en beweringen over werkzaamheid met meer kracht gedaan kunnen worden. De techniek heeft veel voordelen, zo lijkt het in de toekomst haalbaar voor de patiënt tdcs zelf toe te passen zonder dat daar altijd een hulpverlener bij nodig is. Dit is een groot pluspunt van de techniek en motiverend voor de patiënt. SLT oefeningen kunnen dan met behulp van tdcs met meer resultaat ook thuis uitgevoerd worden. Gezien het aantal mensen dat te maken heeft met afasie en de impact op het leven van deze aandoening en gezien de positieve invloed van de tdcs techniek op de resultaten van de taaltherapieën voor afasiepatiënten is het zeer gerechtvaardigd verder te investeren in deze onderzoeksvraag. 25

26 Literatuur Afasie Vereniging Nederland. Opgehaald 2/6/2014, van Baker, J. M., Rorden, C., & Fridriksson, J. (2010). Using transcranial direct-current stimulation to treat stroke patients with aphasia. Stroke, 41, doi: /strokeaha Bastiaanse (2011). Afasie. (1st ed.) Bohn Stafleu van Loghum. Brady, M. C., Kelly, H., Godwin, J., & Enderby, P. (2012). Speech and language therapy for aphasia following stroke. Cochrane Database of Systematic Reviews, (5) Brunoni, A. R., Nitsche, M. A., Bolognini, N., Bikson, M., Wagner, T., Merabet, L.,... Fregni, F. (2012). Clinical research with transcranial direct current stimulation (tdcs): Challenges and future directions. Brain Stimulation, 5, doi: /j.brs Fiori, V., Coccia, M., Marinelli, C. V., Vecchi, V., Bonifazi, S., Ceravolo, M. G.,... Marangolo, P. (2011). Transcranial direct current stimulation improves word retrieval in healthy and nonfluent aphasic subjects. Journal of Cognitive Neuroscience, 23, Floeel, A. (2014). tdcs-enhanced motor and cognitive function in neurological diseases. NeuroImage, 85, doi: /j.neuroimage Floeel, A., Meinzer, M., Kirstein, R., Nijhof, S., Deppe, M., Knecht, S., & Breitenstein, C. (2011). Short-term anomia training and electrical brain stimulation. Stroke, 42, doi: /strokeaha Fridriksson, J., Richardson, J. D., Baker, J. M., & Rorden, C. (2011). Transcranial direct current stimulation improves naming reaction time in fluent aphasia A double-blind, sham-controlled study. Stroke, 42, doi: /strokeaha

27 Holland, R., & Crinion, J. (2012). Can tdcs enhance treatment of aphasia after stroke? Aphasiology, 26, doi: / Kang, E. K., Kim, Y. K., Sohn, H. M., Cohen, L. G., & Paik, N. (2011). Improved picture naming in aphasia patients treated with cathodal tdcs to inhibit the right broca's homologue area. Restorative Neurology and Neuroscience, 29, doi: /rnn Marangolo, P., Fiori, V., Calpagnano, M. A., Campana, S., Razzano, C., Caltagirone, C., & Marini, A. (2013). tdcs over the left inferior frontal cortex improves speech production in aphasia. Frontiers in Human Neuroscience, 7 doi: /fnhum Marangolo, P., Fiori, V., Gelfo, F., Shofany, J., Razzano, C., Caltagirone, C., & Angelucci, F. (2014). Bihemispheric tdcs enhances language recovery but does not alter BDNF levels in chronic aphasic patients. Restorative Neurology and Neuroscience, 32, doi: /rnn Marangolo, P., Marinelli, C. V., Bonifazi, S., Fiori, V., Ceravolo, M. G., Provinciali, L., & Tomaiuolo, F. (2011). Electrical stimulation over the left inferior frontal gyrus (IFG) determines long-term effects in the recovery of speech apraxia in three chronic aphasics. Behavioural Brain Research, 225, doi: /j.bbr Monti, A., Cogiamanian, F., Marceglia, S., Ferrucci, R., Mameli, F., Mrakic-Sposta, S.,... Priori, A. (2008). Improved naming after transcranial direct current stimulation in aphasia. Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry, 79, doi: /jnnp Monti, A., Ferrucci, R., Fumagalli, M., Mameli, F., Cogiamanian, F., Ardolino, G., & Priori, A. (2013). Transcranial direct current stimulation (tdcs) and language. Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry, 84, doi: /jnnp Niewold, Č 1. (2006). Spontaan herstel van afasie in en na de acute fase / česke niewold. Utrecht : LOT ; Amsterdam : Universiteit van Amsterdam Host]). 27

28 Nitsche, M. A. (2011). Beyond the target area: Remote effects of non-invasive brain stimulation in humans. The Journal of Physiology, 589(13), doi: /jphysiol Polanowska, K. E., Lesniak, M. M., Seniow, J. B., Czepiel, W., & Czlonkowska, A. (2013). Anodal transcranial direct current stimulation in early rehabilitation of patients with poststroke non-fluent aphasia: A randomized, double-blind, sham-controlled pilot study. Restorative Neurology and Neuroscience, 31, doi: /rnn Stagg, C. J., & Nitsche, M. A. (2011). Physiological basis of transcranial direct current stimulation doi: / Vines, B. W., Norton, A. C., & Schlaug, G. (2011). Non-invasive brain stimulation enhances the effects of melodic intonation therapy. Frontiers in Psychology, 2 doi: /fpsyg You, D. S., Kim, D., Chun, M. H., Jung, S. E., & Park, S. J. (2011). Cathodal transcranial direct current stimulation of the right wernicke's area improves comprehension in subacute stroke patients. Brain and Language, 119, 1-5. doi: /j.bandl