HYPERTENSIEVE AANDOENINGEN IN DE ZWANGERSCHAP. Versie 2.0

Transcriptie

1 HYPERTENSIEVE AANDOENINGEN IN DE ZWANGERSCHAP Versie 2.0 Datum Goedkeuring Methodiek Evidence based

2 Discipline Verantwoording Monodisciplinair NVOG

3 Omschrijving van het probleem Hypertensieve complicaties in de zwangerschap (pre-eclampsie, eclampsie en HELLP-syndroom) zijn een belangrijke oorzaak van perinatale morbiditeit en mortaliteit, kunnen ernstige maternale morbiditeit veroorzaken en vormen de belangrijkste oorzaak van maternale sterfte. Aangezien ernstige complicaties relatief zeldzaam zijn en vaak acuut ontstaan, is protocollering van de behandeling noodzakelijk. Analyse van de beschikbare kennis Dit hoofdstuk is onderverdeeld in subhoofdstukken en/of paragrafen. Om de inhoud te kunnen bekijken klikt u in de linkerkolom op de subhoofdstuk- en/of paragraaftitel. Classificatie In deze richtlijn wordt uitgegaan van de definities die aanbevolen worden door de International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy (ISSHP) 1. Deze aanbevelingen zijn gebaseerd op een consensusrapport van de Australasian Society for the Study of Hypertension (ASSH) en een voorstel van de National High Blood Pressure Education Program in de VS. Zwangerschapshypertensie Systolische bloeddruk 140 mmhg en/of diastolische bloeddruk 90 mmhg (Korotkoff V) na 20 weken zwangerschapsduur, tweemaal gemeten, bij een vrouw die voordien een normale bloeddruk had. De bloeddruk hoort drie maanden na de bevalling weer normaal te zijn. Pre-eclampsie De combinatie van zwangerschapshypertensie met proteïnurie ( 300 mg/24 uur). Zie ook Laboratoriumonderzoek, Diagnostiek, voor de bepaling van proteïnurie. Hierbij kunnen de volgende klinische verschijnselen optreden: Nierfunctiestoornis: verhoogd creatinine of oligurie. Leverstoornis: verhoogde transaminasen en/of pijn rechts boven in de buik of in epigastrio. Neurologische afwijkingen: convulsies (eclampsie), ernstige hoofdpijn, visusstoornis, hyperreflexie. Hematologische afwijkingen: trombocytopenie, intravasale stolling, hemolyse. De combinatie van hemolyse, verhoogde leverenzymen en verlaagde trombocyten wordt wel HELLP-syndroom genoemd (HELLP: Hemolysis, Elevated Liver enzymes and Low Platelets), of, bij ontbreken van hemolyse, ELLP-syndroom. Deze richtlijn spreekt van matige pre-eclampsie bij een diastolische bloeddruk < 110 mmhg in afwezigheid van bovenstaande klinische verschijnselen, en van ernstige pre-eclampsie bij een diastolische bloeddruk 110 mmhg, of indien bovenstaande klinische verschijnselen bestaan. Proteïnurie kan soms (nog) ontbreken ondanks ernstige klinische verschijnselen. In dat geval dient de patiënte toch behandeld te worden als onder ernstige pre-eclampsie vermeld. Chronische hypertensie Hypertensie die is gediagnosticeerd voorafgaand aan de zwangerschap of voor 20 weken zwangerschapsduur. Zie NVOG-richtlijn 25, Chronische hypertensie. Gesuperponeerde pre-eclampsie Bij een patiënte met chronische hypertensie ontstaan na 20 weken zwangerschapsduur symptomen die zijn geassocieerd met pre-eclampsie zoals boven vermeld. Epidemiologie Bij 5-18% van de nulliparae ontstaat zwangerschapshypertensie en bij 1-7% pre-eclampsie Deze aandoeningen komen bij nulliparae 3 vaker voor dan bij multiparae. Getallen zijn sterk afhankelijk van definitie en selectie van de onderzochte groep. In Amerikaanse studies wordt een hogere incidentie opgegeven dan in Europese studies, mogelijk t.g.v. een hoger percentage geïncludeerde vrouwen met Afrikaanse herkomst. De incidentie van eclampsie is circa 1/2000 zwangerschappen, waarvan bijna de helft 1

4 na de geboorte optreedt In een Nederlands cohort laagrisico-nulliparae was de incidentie van zwangerschapshypertensie 16%, van chronische hypertensie 1,5% en van pre-eclampsie 1,4% 11. In de LVR-2 over 2002 werd 17% zwangerschapshypertensie en 2% pre-eclampsie geregistreerd. Etiologie Het optreden van de ziekte is gebonden aan de aanwezigheid van trofoblast. Bij het ontstaan spelen immunologische, genetische en omgevingsfactoren een rol. Aangenomen wordt dat de basis van het ziektebeeld gevormd wordt door een deficiënte aanleg en vascularisatie van de placenta en het uitblijven van een normale maternale circulatoire adaptatie aan de graviditeit. Ten gevolge van vooralsnog onbekende factoren kan activatie van trombocyten en disfunctie van het vasculaire endotheel optreden met als gevolg vasoconstrictie en hypertensie, verhoogde vasculaire doorlaatbaarheid, waardoor oedeem en proteïnurie, en in sommige gevallen uitgebreidere stollingsactivatie en orgaanbeschadiging 12. Predisponerende factoren Er kan onderscheid worden gemaakt in factoren of omstandigheden die gerelateerd zijn aan een extra grote trofoblastmassa, en factoren of omstandigheden die worden gekenmerkt door afwijkingen op cardiovasculair gebied. Tot de eerste groep behoren de meerling- en molazwangerschap en een aantal chromosomale afwijkingen (met name triploïdie). Tot de tweede groep behoren chronische hypertensie, chronische vaat- en nieraandoeningen, dislipidemie, SLE, antifosfolipidensyndroom, diabetes, adipositas, leeftijd > 40 jaar, en mogelijk een aantal aandoeningen die worden gekenmerkt door trombofilie. Nulliparae hebben een 3 groter risico dan multiparae. Een aanwijzing voor een genetische oorzaak is de observatie dat vrouwen met een zuster of moeder die pre-eclampsie heeft doorgemaakt, in hun eerste graviditeit een verhoogde kans op pre-eclampsie hebben (RR 2,2; 1,9-2,5). De vrouw van een man wiens eerdere partner in haar eerste graviditeit pre-eclampsie kreeg, heeft eveneens een verhoogd risico in haar eerste graviditeit (RR 1,8; 1,2-2,6) 13. Vrouwen van sub-sahara-afrikaanse herkomst hebben een hoger risico op pre-eclampsie dan blanke vrouwen (RR 2,4; 95%-CI 1,1-5,6) 14. Preventie Acetylsalicylzuur Trombocytenactivatie, een verminderde vasculaire synthese van prostacycline (een vasodilatans) en een overmatige productie van tromboxaan (een vasoconstrictivum) kunnen vroeg in het beloop van pre-eclampsie aangetoond worden. Op basis van deze observaties werd de hypothese geformuleerd dat acetylsalicylzuur het ontstaan van pre-eclampsie zou kunnen voorkomen of uitstellen. Een groot aantal gerandomiseerde studies is samengevat in een recente Cochranereview 15. Deze review berekende 15% reductie van pre-eclampsie (van 7,8% naar 6,6%) bij vrouwen met een verhoogd risico op pre-eclampsie door preventief gebruik van acetylsalicylzuur (32 studies, vrouwen RR 0,85; 95%-CI 0,78-0,92; NNT 89; 95%-CI ). De grootte van dit effect was vergelijkbaar bij hoog- en bij laagrisico-vrouwen. Er werd een grotere reductie van pre-eclampsie gezien in de studies waarin > 75 mg acetylsalicylzuur per dag werd gegeven (13 studies, 1264 vrouwen, RR 0,34; 95%-CI 0,23-0,51) dan in de studies waarin 75 mg werd gegeven (18 studies, vrouwen, RR 0,89; 95%-CI 0,82-0,97). Een directe vergelijking van verschillende doseringen ontbreekt echter. Als de meta-analyse beperkt wordt tot studies met meer dan 600 geïncludeerde vrouwen met een verhoogd risico op pre-eclampsie (om een verschil van 10% versus 4% te kunnen aantonen moeten 600 vrouwen gerandomiseerd worden bij α 0,05 en β 0,8) wordt slechts een gering, niet statistisch significant, effect gezien van toediening van acetylsalicylzuur voor 20 weken op het optreden van pre-eclampsie (9 studies, vrouwen, RR 0,91; 95%-CI 0,82-1,00), het optreden van perinatale sterfte (RR 0,89; 0,77-1,03) of een te laag geboortegewicht (RR 0,97; 95%-CI 0,86-1,08). De 23 studies die bij deze berekening geëxcludeerd werden bevatten minder dan 10% van het totale aantal gerandomiseerde vrouwen. Een recente studie, waarbij nulliparae (n = 3294) bij weken gerandomiseerd werden voor behandeling met 100 mg acetylsalicylzuur of placebo, liet geen effect zien op de incidentie van pre-eclampsie (RR 1,1; 95%-CI 0,6-1,8) en evenmin op de incidentie van zwangerschapshypertensie of foetale groeivertraging 8. Eén placebo-gecontroleerde gerandomiseerde studie liet een verlaging van de bloeddruk zien bij toediening van 100 mg acetylsalicylzuur voor het slapengaan 16. Aan het einde van de zwangerschap was de systolische bloeddruk 14 mmhg en de diastolische bloeddruk 9 mmhg lager bij inname voor het slapengaan in vergelijking tot placebo. Het effect bij inname in de ochtend of de middag was vergelijkbaar met dat van een 2

5 placebo. De deelnemende vrouwen hadden een verhoogd risico op zwangerschapshypertensie of pre-eclampsie, hoewel de mate van dit risico onvolledig beschreven is. Randomisatie werd voor 16 weken uitgevoerd. Neonatale uitkomst werd niet gerapporteerd. Geconcludeerd kan worden dat acetylsalicylzuur mogelijk een gering preventief effect heeft bij vrouwen met een verhoogd risico op pre-eclampsie, maar dat het de perinatale uitkomst niet verbetert. Calciumsuppletie De omgekeerde relatie tussen calcium inname en bloeddruk werd waargenomen in een aantal epidemiologische studies in populaties met een hoge calciumconcentratie in de voeding. Een aantal gerandomiseerde studies (n = 11, totaal aantal vrouwen 6914) naar het preventieve effect van calciumsuppletie op de incidentie van hypertensie in de zwangerschap of pre-eclampsie werden samengevat in een Cochrane-review Er werd een reductie van zwangerschapshypertensie (RR 0,58; 95%-CI 0,43-0,79) en pre-eclampsie (RR 0,35; 95%-CI 0,2-0,6) gezien. Het effect was groter bij vrouwen met een verhoogd risico op pre-eclampsie (RR 0,22; 95%-CI 0,12-0,42) en bij vrouwen met een calciumtekort in de voeding.(rr 0,22; 95%-CI 0,16-0,54) Er werd geen verschil gezien in sectiopercentage, NICU-opname en perinatale sterfte. Het gunstige effect van calcium werd alleen waargenomen in de kleinere studies. De enige grote studie (n = 4336) bij vrouwen met een laag risico en een normale calciuminname liet geen verschil zien 4. Calciumsuppletie is waarschijnlijk alleen zinvol bij zwangere vrouwen met een dieettekort. Heparine Bij vrouwen met een vroeg optredende pre-eclampsie (< 34 weken) is een verhoogde prevalentie van risicofactoren voor trombose waargenomen, zoals erfelijke stollingsafwijkingen, aanwezigheid van anticardiolipine-antistoffen en hyperhomocysteïnemie 19. Door sommigen worden vrouwen met een vroege pre-eclampsie in de voorgeschiedenis en een aangetoonde trombofilie behandeld met gefractioneerd laagmoleculair heparine tijdens een volgende graviditeit. Gezien het onzekere preventieve effect van de behandeling en de potentiële risico's wordt geadviseerd behandeling op deze indicatie alleen in onderzoeksverband toe te passen 20. Antioxidanten Eén studie liet een reductie van pre-eclampsie (n = 283, RR 0,4; 95%-CI 0,2-0,9) zien bij vrouwen met een abnormale Doppler-meting van de arteria uterina bij weken door suppletie met 1000 mg vitamine C en 400 IU vitamine E. Er werd echter geen verschil in incidentie van ernstige pre-eclampsie waargenomen, en evenmin een verschil in geboortegewicht, zwangerschapsduur of perinatale uitkomst 21. Visolie Toediening van visolie is niet effectief voor preventie van pre-eclampsie (4 gerandomiseerde studies, n = 1447, RR 1,0; 95%-CI 0,6-1,6) 18. Antihypertensiva Eén studie liet een reductie van pre-eclampsie zien in een groep Zuid-Afrikaanse vrouwen met een diastolische bloeddruk 80 mmhg voor 20 weken door behandeling met ketanserine (een serotonineantagonist) en acetylsalicylzuur, in vergelijking met alleen acetylsalicylzuur (4% versus 28%, RR 0,15; 95%-CI 0,04-0,7). Er werd echter geen significant verschil gezien in geboortegewicht of perinatale sterfte 22. Eén studie selecteerde vrouwen met een door echo-doppler gemeten cardiac output > 7,4 l/min. bij een zwangerschapsduur van weken. Na randomisatie werd behandeld met dagelijks 100 mg atenolol of placebo. In de behandelgroep ontstond minder vaak pre-eclampsie (4% versus 18%, p = 0,04). Het geboortegewicht in deze groep echter was gemiddeld 440 g lager dan dat in de controlegroep (p = 0,02) 23. Natriumbeperking Een natriumbeperkt dieet heeft geen preventief effect op het ontstaan van zwangerschapshypertensie of pre-eclampsie 11. Diagnostiek Routine prenatale zorg Meten van de bloeddruk dient een vast onderdeel te zijn van de prenatale zorg. Meting wordt verricht in zittende positie met de bovenarm op harthoogte, steeds aan dezelfde arm (bij voorkeur de rechter) en nadat de vrouw minstens 2-3 minuten zit. Het verdwijnen van de tonen (Korotkov V) is betrouwbaarder te registreren dan het zachter worden hiervan (Korotkov IV) en komt meer overeen met de intra-arteriële druk 24. Bij 3

6 voorkeur wordt 2 gemeten en wordt afgelezen op 2 mmhg nauwkeurig, waartoe de manchet langzaam ontlucht moet worden met een snelheid van 2 mm/hartslag. Gebruik een manchet met de correcte afmetingen (standaardmanchet bij armomtrek < 33 cm, grote manchet bij een grotere omtrek). De manchet behoort ten minste 80% van de bovenarm te omvatten. De gebruikte apparatuur dient (jaarlijks) gekalibreerd te worden. Automatische bloeddrukmeters zijn niet gevalideerd voor het stellen van de diagnose zwangerschapshypertensie of voor het bepalen van de noodzaak tot beginnen of wijzigen van behandeling. Bij zwangere vrouwen werd een variabel verschil tussen automatische meting en auscultatoire meting tot minstens 10 mmhg waargenomen 25. Bij vrouwen met pre-eclampsie werd bij automatische meting een aanzienlijke onderschatting tot 30 mmhg waargenomen Laboratoriumonderzoek Bij vaststellen van zwangerschapshypertensie behoort de urine op eiwit onderzocht te worden. Het gebruik van een teststrook moet gezien worden als een eerste snelle screeningstest, waarbij 1+ als afwijkend wordt aangemerkt (komt overeen met 0,3 g/l). De diagnostische waarde hiervan is echter laag, deels wegens de variatie in eiwituitscheiding over de dag, deels wegens problemen bij beoordeling van de kleur. Bij vrouwen met een verhoogde bloeddruk heeft een teststrookuitslag van 1+ of meer een sensitiviteit van 55% en een specificiteit van 84% voor het aantonen van proteïnurie > 0,3 g/24 uur 28. Bepaling van een eiwit (mg)/creatinine (mmol)-ratio heeft een aanzienlijk betere voorspellende waarde. Bij vrouwen met een verhoogde bloeddruk kan met een afkapwaarde van 30 mg/mmol een matige proteïnurie (> 0,3 g/24 uur) worden aangetoond met een sensitiviteit van 93% en een specificiteit van 92% 29. Bij vaststellen van zwangerschapshypertensie is kwantitatieve eiwitbepaling in gedurende 24 uur verzamelde urine de gouden standaard. Een gedurende 12 uur verzameld monster geeft een vergelijkbare betrouwbaarheid (sensitiviteit 96%, specificiteit 100% ten opzichte van proteïnurie > 0,3 g/24 uur in 24-uurs urine) 30. Uitgebreider onderzoek wordt overwogen bij proteïnurie, bij subjectieve klachten passend bij pre-eclampsie of bij ernstige hypertensie (systolisch 170, diastolisch 110) ook zonder proteïnurie. Het laboratoriumonderzoek heeft primair als doel het vaststellen van de aan- of afwezigheid van: hemoconcentratie: nierfunctiestoornis: leverenzymstoornis: intravasale stolling: hemolyse: hemoglobine creatinine, proteïnurie ALAT trombocyten LDH Op indicatie (HELLP-syndroom, status na eclampsie) kan nadere evaluatie plaatsvinden door bepaling van: hemostase: hemolyse: cefalinetijd (APTT), PTT haptoglobine of eventueel bloedbeeld (fragmentocyten) Evaluatie van de foetale conditie CTG echo Perinataal risico In een cohort laagrisico-nullipara werd een directe relatie gezien tussen diastolische bloeddruk bij weken en perinatale complicaties: 85 mmhg likelihood ratio na positieve test (LR+) 4, 90 mmhg LR+ 7 en 95 mmhg LR+ 16. De likelihood ratio na een negatieve test (LR-) was echter hoog (ca. 0,9), zodat de voorspellende waarde van een negatieve test' matig is. De systolische druk had veel minder relatie met de uitkomst 31. Vrouwen met een maximale diastolische bloeddruk 95 mmhg hadden een verhoogd maternaal risico, gedefinieerd als abruptio placentae of HELLP-syndroom (RR 12; 95%-CI 3-43). Pre-eclampsie verhoogde zowel het foetale risico (RR 9; 95%-CI 3-24) als het maternale risico (RR 42; 95%-CI ) 11. Foetale groeivertraging lijkt alleen bij pre-eclampsie in de preterme periode een probleem. Een Noorse studie observeerde bij pre-eclampsie preterm een geboortegewicht 11-23% onder het gemiddelde voor de zwangerschapsduur, terwijl à terme het geboortegewicht met en zonder pre-eclampsie vergelijkbaar was 32. Het risico van pre-eclampsie op perinatale sterfte en ernstige neonatale morbiditeit wordt voornamelijk bepaald door de zwangerschapsduur waarop de aandoening manifest wordt, door de bijkomende foetale 4

7 groeivertraging en de ernst van de hypertensie. Bij correctie voor deze factoren blijkt dit risico onafhankelijk van de mate van proteïnurie of de ernst van de stollings- of leverenzymstoornis Maternaal risico Hypertensieve aandoeningen vormen de meest voorkomende oorzaak van direct gerelateerde moedersterfte in Nederland. In de periode was de directe moedersterfte ten gevolge van deze aandoeningen 4,3/ levend geborenen (42% van de totale sterfte). Bij 83% van deze gevallen werd door de commissie voor registratie van maternale sterfte van de NVOG geoordeeld dat er sprake was van substandard care' 38. Bij de helft hiervan was sprake van onvoldoende behandeling van hypertensie en eclampsie. Behandeling De enige causale behandeling is beëindiging van de zwangerschap. Echter, de eerste dagen na de bevalling kan verergering van het ziektebeeld optreden. Matig ernstige zwangerschapshypertensie (bloeddruk systolisch 140 en < 170 mmhg of diastolisch 90 en < 110 mmhg) Van belang is de vrouw te informeren aangaande het mogelijk acuut verergeren van pre-eclampsie en de noodzaak zich te melden bij optreden van pre-eclamptische klachten. Afhankelijk van de bloeddruk en de foetale parameters kan gekozen worden voor klinische of frequente poliklinische controle of thuiszorg' 39. Over het algemeen wordt rust geadviseerd, hoewel dit geen bewezen effectieve behandeling is. Een Cochrane-review 40 bestudeerde het effect van medicamenteuze bloeddrukverlaging (40 trials, 3797 vrouwen). Behandeling verminderde de kans op ernstige hypertensie (van 19% naar 9%, RR 0,52; 0,4-0,6). Er werd geen effect waargenomen op de incidentie van pre-eclampsie, foetale groeivertraging, perinatale sterfte, vroeggeboorte, abruptio placentae, of sectio Caesarea. Matig ernstige pre-eclampsie (bloeddruk als boven, met proteïnurie, zonder duidelijke klinische verschijnselen als beschreven Classificatie, Pre-eclampsie). De behandeling wordt meestal klinisch uitgevoerd. In hoeverre medicamenteuze bloeddrukverlaging de perinatale en maternale uitkomst verbetert is onzeker. De bovenvermelde Cochrane-review 40 bevatte 4 studies waarbij alleen vrouwen met pre-eclampsie werden geïncludeerd en 14 waarbij een deel van de geïncludeerde vrouwen pre-eclampsie had. Bij opsplitsen naar aard van de hypertensieve aandoening (zwangerschapshypertensie, chronische hypertensie, pre-eclampsie of gemengd') werden geen verschillen in uitkomst waargenomen tussen wel of niet toedienen van antihypertensiva. Het aantal evalueerbare vrouwen was te klein om een bruikbare conclusie te kunnen trekken. Gezien deze onzekerheid zullen sommigen besluiten tot antihypertensieve behandeling, terwijl anderen dezelfde criteria aanhouden als bij zwangerschapshypertensie. Ernstige pre-eclampsie, HELLP-syndroom De behandeling van pre-eclampsie en het HELLPsyndroom is in essentie identiek. De behandeling is klinisch en in sterke mate afhankelijk van de zwangerschapsduur. Eerste behandeling dient te bestaan uit magnesiumsulfaat ter preventie van eclampsie 41 en/of medicamenteuze verlaging van de bloeddruk ter preventie van hersenbloeding. Als streefwaarden voor de bloeddruk kunnen systolisch mmhg en diastolisch mmhg dienen, hoewel sommigen lagere waarden adviseren. Tegelijk starten van verschillende medicatie, met name bij intraveneuze toediening, wordt ontraden, aangezien potentiëring de stuurbaarheid van het bloeddrukverlagend effect kan bemoeilijken. Directe interventie (m.n. sectio Caesarea) zonder voorafgaande stabilisatie heeft een verhoogde kans op maternale morbiditeit en mortaliteit. Ernstige complicaties verbeteren meestal niet direct na de geboorte en kunnen zelfs tijdelijk verergeren. Bloedingen in samenhang met eventuele stollingsafwijkingen kunnen daarbij een extra complicerende factor vormen. De ernst van eventuele laboratoriumafwijkingen is geen goede voorspellende factor voor maternale of neonatale complicaties 42. Indien voor een temporiserend beleid gekozen wordt is te verwachten dat bij het merendeel van de vrouwen verbetering optreedt in 2-4 dagen na opname 43. Uitblijven van verbetering of verslechtering kan een reden tot beëindigen van de zwangerschap zijn. Vroeg preterm (< 34 weken) beëindigen van de zwangerschap alleen om maternale redenen vergroot de kans op neonatale complicaties Maternale complicaties waren zeldzaam in de gerefereerde studies en 5

8 HELLP-syndroom werd geëxcludeerd. Hierdoor ontbrak de power om een verschil in maternale uitkomst te kunnen beoordelen tussen de interventiegroep en de getemporiseerde groep. Temporiserende behandeling, gericht op preventie van ernstige maternale complicaties als hersenbloeding en eclampsie, behandeling van klachten en symptomen en controle van de foetale conditie, is in een aantal observationele studies veilig voor de moeder gebleken Hierbij moet men zich realiseren dat deze studies in perinatologische centra uitgevoerd werden. Bij ernstige maternale morbiditeit (na stabilisatie persisterende ziekteverschijnselen, trombocyten < , persisterende hoge bloeddruk), ook na 32 weken, wordt daarom overleg met of verwijzing naar een perinatologisch centrum sterk aanbevolen. Het verdient aanbeveling hierover regionale afspraken te maken. Bij een zwangerschapsduur < 32 weken of een geschat kindsgewicht < 1200 gram wordt na stabilisatie overplaatsing naar een perinatologisch centrum aangeraden wegens de grote kans op verslechtering van de foetale conditie en noodzaak tot vroegtijdige geboorte (zie Verwijzing naar een perinatologisch centrum). Indien verwacht wordt dat geboorte voor 34 weken zal plaatsvinden kan toediening van een kuur corticosteroïden (zie NVOG-richtlijn Dreigende vroeggeboorte) de kans op ernstige neonatale morbiditeit of sterfte halveren, zonder nadelige effecten op de moeder [50]. Additionele corticosteroïden ter verbetering van het HELLP-syndroom worden niet geadviseerd aangezien er onvoldoende bewijs bestaat dat hierdoor de kans op maternale of perinatale mortaliteit of morbiditeit vermindert 51. Als besloten wordt wegens maternale redenen de baring na te streven, kan een inleiding overwogen worden. Er is geen bewijs dat beëindigen van de zwangerschap met als enige indicatie pre-eclampsie van de moeder de maternale of neonatale uitkomst verbetert. Toch is het niet ongebruikelijk om bij ernstige maternale morbiditeit na weken geboorte van het kind na te streven. Post partum Na de bevalling kan een mogelijke verergering van de pre-eclampsie optreden. Aangezien geen rekening meer gehouden hoeft te worden met eventuele nadelige effecten van antihypertensieve medicatie op de foetus verdient het aanbeveling lagere bloeddrukwaarden na te streven dan voor de bevalling. Specificatie van de behandeling De behandeling is symptomatisch en gericht op de volgende punten. Circulatie De keuze van bloeddrukverlagende medicatie wordt bepaald door effectiviteit, werkingssnelheid, toedieningsvorm en ontbreken van ongewenste effecten op de foetus. In het algemeen wordt gebruik gemaakt van een kleine groep middelen waarmee reeds geruime tijd ervaring bestaat. Remmers van het angiotensine-converterend enzym (ACE-remmers) of angiotensine-antagonisten worden ontraden wegens een relatie met foetale nierbeschadiging en sterfte Op basis van de beschikbare literatuur kan niet aangegeven worden dat een bepaald medicament te verkiezen is 54. Wel is het aan te raden per kliniek een vast behandelschema te hanteren om in acute situaties doseringsfouten te voorkomen. Tabel 1 vermeldt de in Nederland meest gebruikte medicamenten. Zeer snelle bloeddrukdaling dient vermeden te worden vanwege het gevaar van doorschieten van de behandeling en ontstaan van hypotensie. Te lage bloeddruk kan de placentacirculatie nadelig beïnvloeden en aanleiding geven tot foetale nood. Bij onvoldoende effect kan beter een tweede middel worden toegevoegd dan dat een zeer hoge dosering van één medicament gebruikt wordt 55. Bij onbehandelde vrouwen met ernstige pre-eclampsie is een krap circulerend volume en oligurie waargenomen 56. Op grond hiervan wordt door sommigen plasmavolume-expansie geadviseerd bij medicamenteuze vaatverwijding ter voorkoming van hypotensie en ter verbetering van de placentacirculatie. In enkele observationele studies en kleine gerandomiseerde studies werd verbetering van cardiovasculaire en foetale parameters waargenomen 57. Een recent gerandomiseerd onderzoek tussen een behandelstrategie met of zonder plasmavolume-expansie liet geen verschil zien in maternale morbiditeit, een tendens ten nadele van de kinderlijke uitkomstmaten en hogere behandelkosten in de groep met plasmavolume-expansie [58]. Deze behandeling kan derhalve niet geadviseerd worden. Preventie van eclampsie bij pre-eclampsie of HELLP-syndroom 6

9 Magnesiumsulfaat is het meest effectieve medicament ter preventie van eclampsie. In een recente trial werden ruim vrouwen met pre-eclampsie gerandomiseerd tussen magnesiumsulfaat (4 g oplaaddosis, daarna 1 g/uur intraveneus) of placebo 41. De toediening werd in principe na 24 uur weer gestaakt, bloedspiegels werden niet bepaald. Vrouwen konden geïncludeerd worden indien ze pre-eclampsie hadden en er onzekerheid bestond of magnesiumsulfaat toegediend moest worden. Ruim 40% van de vrouwen had een ernstige pre-eclampsie; 13% werd postpartum gerandomiseerd. Magnesiumsulfaat halveerde de kans op het optreden van een eclampsie (0,8% versus 1,9%; RR 0,4; 95%-CI 0,3-0,6). De grootte van het effect werd niet beïnvloed door de ernst van de pre-eclampsie, de zwangerschapsduur of randomisatie voor of na de bevalling. Het was nodig 91 vrouwen te behandelen om één insult te voorkomen (NNT 91; 95%-CI ). Bij vrouwen met een ernstige pre-eclampsie was de NNT lager (63; 95%-CI ), en bij dreigende eclampsie (minimaal twee symptomen van dreigende eclampsie) nog lager (36, 95%-CI ). Bij vrouwen met matige pre-eclampsie was de NNT hoger (109; 95%-CI ). Maternale sterfte was lager in de met magnesiumsulfaat behandelde groep (RR 0,55, 95%-CI 0,26-1,14). Ernstige maternale morbiditeit was vergelijkbaar tussen de magnesiumsulfaatgroep (3,9%) en de controlegroep (3,6%). Er werd geen verschil waargenomen in perinatale sterfte (12,7% vs 12,4%). Op basis van secundaire analyse van de trial is goed te verdedigen om alleen bij ernstige pre-eclampsie of dreigende eclampsie preventieve behandeling in te stellen. Post partum kan magnesiumsulfaat ook sneller dan na 24 uur gestaakt worden op geleide van klinische symptomen (afwezigheid van hoofd- of bovenbuikpijn, bloeddruk < 150/100 mmhg en diurese > 100 ml/uur) 59. Tabel 2 geeft een doseringsschema. Bij volgen van dit schema, stoppen van de behandeling na 24 uur en normale nierfunctie bestaat er geen noodzaak tot bepaling van bloedspiegels. Eclampsie Een eclamptisch insult wordt vrijwel altijd voorafgegaan door een periode met pre-eclamptische klachten: hoofdpijn, bovenbuikpijn, onrust, verwardheid, misselijkheid en visusklachten. Deze periode kan soms kort zijn. De hoogte van de bloeddruk en hyperreflexie zijn geen betrouwbare parameters om de kans op eclampsie in te schatten. Bij bijna de helft van de vrouwen met eclampsie ontstaan de insulten post partum 10. De meeste gevallen van eclampsie post partum ontstaan binnen 48 uur na geboorte, maar ook later in het kraambed (tot 2 weken na de bevalling) kan eclampsie optreden 60. Voor behandeling van een patiënte met eclampsie is magnesiumsulfaat het middel van eerste keus. Bij behandeling met magnesiumsulfaat is de kans op een recidiefinsult half zo groot als bij behandeling met diazepam (RR 0,5; 95%-CI 0,4-0,6) en eenderde van de kans bij behandeling met fenytoïne (RR 0,3; 95%-CI 0,2-0,5) 61. In de Collaborative Eclampsia Trial werd een oplaaddosis van 4 g en een onderhoudsdosis van 1 g/uur intraveneus gebruikt. Het recidiefpercentage in de magnesiumsulfaatgroep was ca. 10% in dit onderzoek. Het is onbekend of een hoger doseringsschema effectiever is. Toediening dient volgens een vast omschreven protocol te gebeuren; tabel 2 kan als leidraad hiervoor dienen. Een ampul calciumgluconaat of calciumlevulaat dient direct beschikbaar te zijn voor behandeling van overdosering. Het is zelden nodig langer dan 24 uur te behandelen. In zeldzame gevallen blijven insulten optreden ondanks adequate behandeling met magnesiumsulfaat. Wegens gevaar van ademhalingsdepressie wordt afgeraden om, nadat tweemaal een extra bolus van 2 g is gegeven, de toediening van magnesiumsulfaat verder op te hogen als de bloedspiegel onbekend is. Aanvullende bloeddrukverlaging kan noodzakelijk zijn. Eventueel kan patiënte verder gesedeerd en geïntubeerd worden. Magnesiumsulfaat veroorzaakt vasodilatatie en heeft een bloeddrukverlagend effect, dat geleidelijk toeneemt in de eerste 1-2 uur na begin van de toediening. Magnesiumsulfaat kan gecombineerd worden met calciumantagonisten, mits toediening niet tegelijkertijd begonnen of aangepast wordt. Het kan een vermindering van de foetale hartslagvariabiliteit en daling van de hartfrequentie veroorzaken, maar geen deceleraties. De neonaat kan bij geboorte hypotoon zijn en daarom respiratoire ondersteuning nodig hebben. Calcium intraveneus kan deze verschijnselen verbeteren. In situaties waar geen magnesiumsulfaat voorradig is, kan gekozen worden voor eenmalig 10 mg diazepam rectaal. Cerebrale afwijkingen Door lokaal oedeem of ischemie in de occipitale cortex kan een visusstoornis ontstaan van wisselende ernst, soms met complete blindheid. Op een CT-scan kunnen dan lokale hypodense afwijkingen gezien worden die gelijkenis vertonen met infarcering. Het beeld is echter vrijwel altijd reversibel binnen enkele dagen. Door oogheelkundig onderzoek kan gedifferentieerd worden van retina-oedeem, dat eveneens een gezichtsvelduitval kan veroorzaken. Deze afwijking herstelt bijna altijd in de loop van 2-3 maanden. 7

10 Hallucinaties (visueel of auditief) of psychiatrische afwijkingen kunnen optreden, vaak als voorbode van een eclamptisch insult. Een hersenbloeding is een zeldzame complicatie die kan optreden in samenhang met een eclamptisch insult. De differentiatie tussen hypertensie en eclampsie als oorzakelijk moment en een andere oorzaak van hersenbloeding (b.v. aneurysma) met als gevolg insulten en hypertensie kan moeilijk of soms onmogelijk zijn 62. Met name als een patiënte niet binnen korte tijd na een insult aanspreekbaar is of als asymmetrische reflexen of uitvalverschijnselen bestaan wordt geadviseerd een neuroloog te consulteren en verdere beeldvormende diagnostiek te verrichten. Pijnbestrijding bij pre-eclamptische klachten en HELLP-syndroom Bovenbuikpijn reageert vaak goed op paracetamol, eventueel met codeïne. Indien dit onvoldoende effect heeft kan ook morfine gegeven worden. Subcutane toediening hiervan verlengt de werking. Eventueel kan ook intraveneuze toediening overwogen worden. Bij stollingsstoornis wordt intramusculaire toediening afgeraden. Stollingsstoornis Behandeling met trombocyten (indien trombocyten < /l) en vers plasma (ESDEP) of stollingsfactoren (bij verlengde APTT) is als regel alleen geïndiceerd indien een sectio verricht wordt of (post partum) een bloeding optreedt. Leverenzymverhoging Leverenzymverhoging gaat meestal gepaard met lichamelijke klachten. Leverfunctiestoornis komt bij een HELLP-syndroom vrijwel niet voor. Als dit optreedt, moet de diagnose acute leververvetting overwogen worden (zie verder). Leverhematoom Dit is een zeldzame complicatie, die vaker post partum dan ante partum optreedt. Typisch is een snelle verergering van pre-eclampsie met hevige bovenbuikpijn. Een bovenbuikecho of eventueel een CT-scan of MRI kan de diagnose bevestigen of onwaarschijnlijk maken. Indien de aandoening ante partum optreedt, wordt geadviseerd de geboorte van de baby na te streven. De behandeling van het hematoom is in eerste instantie conservatief met bloedtransfusie en correctie van de stolling. Indien hiermee geen stabilisatie verkregen kan worden, is waarschijnlijk een kapselruptuur opgetreden. Sommigen adviseren embolisatie van de arteria hepatica, anderen laparotomie en tamponnade van de lever met een groot gaaskompres Lobectomie of chirurgische onderbinding van de arteria hepatica wordt afgeraden, tenzij de bloeding niet anders te stabiliseren is. Acute leververvetting Het is onzeker of leververvetting gerelateerd is aan pre-eclampsie, of dat dit een apart ziektebeeld is. De aandoening is zeldzaam (ca. 1:20.000). Het klinisch beeld is gekarakteriseerd door een snel ontstaan van leverfalen met misselijkheid, buikpijn, icterus, matig verhoogde transaminasen, hypoglykemie, afwijkende stolling door een aanmaakstoornis van stollingsfactoren en door diffuse intravasale stolling, verhoogd ammoniakgehalte, nierinsufficiëntie en encefalopathie De behandeling bestaat uit een glucose-infuus ter bestrijding van hypoglykemie, correctie van de stolling en beëindigen van de zwangerschap. De leverfunctie herstelt na genezing bijna altijd weer volledig 66. Bij complete uitval van de lever kan levertransplantatie noodzakelijk zijn. Nierfunctiestoornis Bij pre-eclampsie kan aanzienlijk eiwitverlies via de urine optreden, waardoor een laag plasma-albumine ontstaat. In samenhang hiermee kan aanzienlijk oedeem ontstaan, en soms ook ascites of longoedeem. Symptomatische behandeling kan in ernstige situaties bestaan uit beperking van vochtopname (zoals bij het 8

11 nefrotisch syndroom wordt geadviseerd). Oligurie komt veel voor en heeft, zolang het serumcreatinine normaal blijft, geen consequenties en hoeft niet behandeld te worden. Extra vochttoediening of geforceerd drinken leidt meestal tot een toename van het oedeem. Als een stijging van het creatininegehalte ontstaat, is dit vaak in samenhang met een HELLP-syndroom, abruptio placentae of pre-existente nierfunctiestoornis 67. Post partum treedt altijd herstel op, hoewel soms tijdelijk dialyse noodzakelijk is. Diuretica worden alleen bij overvulling geadviseerd. De vochtbalans en elektrolyten dienen zorgvuldig bewaakt te worden. Daling van het creatininegehalte verloopt meestal snel; herstel van proteïnurie kan soms wel een jaar duren. Herstel van nierfunctie is vrijwel altijd restloos, tenzij al voor de zwangerschap een gestoorde nierfunctie bestond. Zoutbeperkt dieet Het effect van zoutbeperking bij de behandeling van pre-eclampsie is niet gerandomiseerd onderzocht en het is onduidelijk of zoutbeperking een therapeutisch effect heeft. Foetale conditie Bij ernstige maternale ziekteverschijnselen bestaat er een reële kans op foetale nood. Na stabilisatie van de patiënte is temporiserende behandeling bij tekenen van foetale nood niet zinnig, tenzij op basis van zwangerschapsduur of geschat foetaal gewicht besloten wordt geen interventie te doen. Follow-up Orgaanfunctiestoornissen herstellen over het algemeen restloos (tenzij reeds voorafgaand aan het ziektebeeld afwijkingen bestonden). Wel kan herstel geruime tijd kosten. Herstel van de verhoogde bloeddruk kan een half jaar in beslag nemen, verdwijnen van proteïnurie soms nog langer. Na een ernstige pre-eclampsie kunnen vrouwen nog langdurig klagen over concentratiestoornis, geheugenproblemen, gestoorde visus of vermoeidheid. Verbetering van deze klachten kan een jaar in beslag nemen. De ziekteperiode laat vaak een onuitwisbare indruk achter bij de vrouw en haar familie, ook als de medische problemen (achteraf) lijken mee te vallen. Er bestaat een actieve patiëntenvereniging die zich tot doel stelt lotgenotencontact te organiseren en voorlichting over het ziektebeeld te geven (Stichting HELLP-syndroom, Postbus 636, 3800 AP Amersfoort). Standaardonderzoek naar hereditaire stollingsdeficiënties of antifosfolipide-antistoffen is, gezien het ontbreken van therapeutische consequenties, alleen te adviseren in onderzoekverband. Vrouwen die een zwangerschapshypertensie of pre-eclampsie hebben doorgemaakt, hebben een verhoogde kans op hypertensie op oudere leeftijd (respectievelijk RR 1,5; 95%-CI 1,1-2,1 en RR 2,6; 95%-CI 1,7-3,7) 68 en een verhoogde kans op cardiovasculaire sterfte, met name indien de bevalling preterm plaatsvond (RR 8,1; 95%-CI 4-15) 69. Herhalingsrisico Bij vrouwen na een vroege pre-eclampsie (< 34 weken) die geen onderliggende ziekte hebben (zoals hypertensie, nierziekte, SLE), bestaat bij een volgende graviditeit ca. 25% kans op een zwangerschapshypertensie. De kans op ernstige morbiditeit (o.a. HELLP-syndroom) is 2-6% en afhankelijk van de zwangerschapsduur bij bevalling in de indexzwangerschap. Wel bestaat een aanzienlijke kans op foetale groeivertraging. De ernst hiervan wordt met name beïnvloed door de mate van groeivertraging tijdens de eerste graviditeit. Gemiddeld vindt in een volgende graviditeit de geboorte een maand later plaats en is de baby g zwaarder 70. Dit is onafhankelijk van het al of niet optreden van een bloeddrukverhoging tijdens deze graviditeit. Vrouwen die in een tweede of latere graviditeit een pre-eclampsie ontwikkelden, hebben een 2 hogere recidiefkans 70. Een Noorse studie berekende een kans op pre-eclampsie in een volgende zwangerschap met data van het Noorse geboorteregister over de jaren Indien geen pre-eclampsie was opgetreden in de eerste graviditeit en het geboortegewicht 3000 gram was, bedroeg de kans 1%, bij een geboortegewicht 2000 en < 3000 gram 1,5% en bij een geboortegewicht < 2000 gram 3%. Was wel pre-eclampsie in de indexzwangerschap opgetreden, dan waren deze kansen respectievelijk 9, 16 en 24%. 9

12 Minimaal vereiste zorg 1. Medicamenteuze behandeling van een systolische bloeddruk 170 mmhg en/of een diastolische bloeddruk 110 mmhg wordt ten sterkste geadviseerd. Bij pre-eclampsie worden vaak lagere afkapwaarden aangehouden (bewijskracht niveau C-D). 2. Magnesiumsulfaat is het meest effectieve medicament voor preventie van eclampsie en ter voorkoming van volgende insulten na eclampsie (bewijskracht niveau A2). 3. Het wordt ten sterkste geadviseerd om patiënten met een ernstige pre-eclampsie te stabiliseren door toediening van magnesiumsulfaat ter preventie van eclampsie en/of behandeling van de bloeddruk ter preventie van hersenbloeding voordat transport of operatieve ingreep uitgevoerd wordt (bewijskracht niveau C). 4. Bij acute verandering van het klinisch beeld en/of aanpassen van de medicatie wordt foetale bewaking geadviseerd door middel van cardiotocografie, tenzij een non-interventiebeleid gevoerd wordt op basis van zwangerschapsduur en geschat foetaal gewicht (bewijskracht niveau C). 5. Een kuur corticosteroïden vermindert de kans op neonatale complicaties indien geboorte < 34 weken plaatsvindt en heeft geen nadelig effect op de pre-eclampsie (bewijskracht niveau A2). 6. Plasmavolume-expansie verbetert de maternale of neonatale uitkomst niet (bewijskracht niveau A2). 7. Het wordt geadviseerd patiënten met vroege pre-eclampsie (< 32 weken) of met ernstige ziekteverschijnselen ten gevolge van de pre-eclampsie naar een perinatologisch centrum te verwijzen of over de behandeling overleg te plegen met het regionale centrum (bewijskracht niveau D). 8. Het wordt aanbevolen de behandeling van eclampsie en ernstige pre-eclampsie volgens een vast (huis-)protocol uit te voeren (bewijskracht niveau D). 9. Het wordt geadviseerd een zwangere vrouw te informeren om bij lichamelijke klachten, zoals beschreven bij pre-eclampsie, haar verloskundige zorgverlener te raadplegen (bewijskracht niveau D). 10. Pre-eclampsie moet gezien worden als een klinisch syndroom met zeer variabele expressie, waarbij klinische parameters belangrijker zijn voor het schatten van de ernst dan laboratoriumparameters (bewijskracht niveau C). 11. Medicamenteuze behandeling van matig ernstige zwangerschapshypertensie (diastolische bloeddruk < 110 mmhg en systolische bloeddruk < 170 mmhg) verbetert de perinatale uitkomst niet (bewijskracht niveau A1). Colofon 2005 Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie Deze richtlijn, ontwikkeld door de Commissie Kwaliteit NVOG onder eindverantwoordelijkheid van het Bestuur van de Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie, is vastgesteld in de 583e ledenvergadering d.d. 20 mei 2005 te Noordwijkerhout. De richtlijn is namens de Obstetrische Werkgroep Otterlo samengesteld door dr. H. Wolf. NVOG-richtlijnen beschrijven een minimum van zorg te verlenen door een gynaecoloog in gemiddelde omstandigheden. Zij hebben een adviserend karakter. Een gynaecoloog kan geargumenteerd afwijken van een richtlijn wanneer concrete omstandigheden dat noodzakelijk maken. Dat kan onder meer het geval zijn wanneer een gynaecoloog tegemoet moet komen aan de objectieve noden en/of subjectieve behoeften van een individuele patiënt. Beleid op instellingsniveau kan er incidenteel toe leiden dat (volledige) lokale toepassing van een richtlijn niet mogelijk is. De geldigheid van deze richtlijn eindigt uiterlijk vijf jaar na dagtekening. Dagtekening mei 2004 NVOG Postbus LB Utrecht Tabellen Tabel 1 Antihypertensiva 10

13 medicament type adviesdosering werking Half-waarde tijd methyldopa α 2 -receptoragonist mg nifedipine labetalol ketanserine dihydralazine Calcium antagonist α 1 en β-recept orantagonist serotonine antagonist met zwakke α 1 -receptor blokkade perifere vasodilatatie retard mg oros i.v mg/uur oraal mg start 5 mg bolus en 4 mg/uur, ophogen met bolus 5 mg en infuus 2 mg/uur meer tot max. 14 mg/uur start 5 mg in 30 min., daarna 1 mg/uur, zo nodig ophogen na 30 min. in stappen van 1 mg/uur na 3-4 u., max. na 4-6 u. na ½-1 uur na 2-4 uur i.v direct, oraal na 1-4 u. i.v. na 1-3 min., oraal na 1 uur. i.v. na 5-10 min., oraal na 1 uur 20 uur Sedatie (meestal tijdelijk), hoofdpijn, depressie retard 6-11 uur, oros 24 uur 4-6 uur (korter tijdens graviditeit) bijwerkingen lactatie bijzonderheden hoofdpijn, misselijkheid, blozen blozen, misselijkheid, braken uur zelden: droge mond, hoofdpijn, duizeligheid 4-5 uur tachycardie, hoofdpijn, misselijkheid ja ja ja nee? ja niet bij leverziekte capsules in principe nie gebruiken wegens gevaar van hypotensie mogelijke interactie me MgSO4 - niet gelijktijdi ophogen bij hoge i.v. dosering neonatale bradycardie hypotensie, m.n. vroeg preterm ECG voor toediening i.v.m. mogelijke Q-T-verlenging onwerkzaam bij oploss in glucose; cave hypotensie/hypovolem alleen met speciale artsenverklaring Tabel 2 Magnesiumsulfaat Dosering41 60 Oplossing : 20% magnesiumsulfaat, intraveneus toedienen met infuuspomp dosering oplaaddosering 4-6 g = ml in min. onderhoudsdosering 1 g = 5 ml in 60 min. bij herhaald insult extra (maximaal 2 ) 2 g = 10 ml in 5 min. tijd In zeldzame gevallen blijven insulten optreden ondanks adequate behandeling met magnesiumsulfaat. Wegens gevaar van ademhalingsdepressie wordt afgeraden om, nadat tweemaal een extra bolus van 2 g is gegeven, de toediening van magnesiumsulfaat nog meer te verhogen als de bloedspiegel onbekend is. Aanvullende bloeddrukverlaging kan noodzakelijk zijn. Eventueel kan lorazepam 4 mg langzaam i.v. gegeven worden, of kan patiënte verder gesedeerd en geïntubeerd worden. In principe kan na 24 uur de toediening van magnesiumsulfaat gestaakt worden. Bij overdosering 10 ml calciumlevulaat of calciumgluconaat (= 1 g) in 5 minuten intraveneus. Bij behandeling volgens het standaardschema en adequate urineproductie is controle van de bloedspiegel niet noodzakelijk. 11

14 Bloedspiegels aanbevolen waarde: 2-3 mmol/l bij intoxicatie: 4-5 mmol/l = verdwijnen patellareflex ca. 6,5 mmol/l = ademhalingsdepressie ca. 13 mmol/l = hartstilstand English Version Hypertensive disorders in pregnancy 2.0 Referenties 1 - Brown MA Brown MA, Lindheimer MD, Swiet M de, et al. The classification and diagnosis of the hypertensive disorders of pregnancy: statement from the International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy (ISSHP). Hypertens Pregnancy 2001; 20: IX-XIV. 2 - Sibai BM Sibai BM, Caritis SN, Thom E, et al. Prevention of preeclampsia with low-dose aspirin in healthy, nulliparous pregnant women. The National Institute of Child Health and Human Development Network of Maternal-Fetal Medicine Units. N Engl J Med 1993; 329: Perry IJ Perry IJ, Beevers DG. The definition of pre-eclampsia. Br J Obstet Gynaecol 1994; 101: Levine RJ Levine RJ, Hauth JC, Curet LB, et al. Trial of calcium to prevent preeclampsia. N Engl J Med 1997; 337: Golding J Golding J. A randomised trial of low dose aspirin for primiparae in pregnancy. The Jamaica Low Dose Aspirin Study Group. Br J Obstet Gynaecol 1998; 105: Odegard RA Odegard RA, Vatten LJ, Nilsen ST, et al. Risk factors and clinical manifestations of pre-eclampsia. Brit J Obstet Gynaecol 2000; 107: Goffinet F Goffinet F, Aboulker D, Paris-Llado J, et al. Screening with a uterine Doppler in low risk pregnant women followed by low dose aspirin in women with abnormal results: a multicenter randomised controlled trial. Brit J Obstet Gynaecol 2001; 108: Subtil D Subtil D, Goeusse P, Puech F, et al. Aspirin (100 mg) used for prevention of pre-eclampsia in nulliparous women: the Essai Regional Aspirine Mere-Enfant study (Part 1). Brit J Obstet Gynaecol 2003; 110: Saftlas AF Saftlas AF, Olson DR, Franks AL, et al. Epidemiology of preeclampsia and eclampsia in the United States, Am J Obstet Gynecol 1990; 163: Douglas KA Douglas KA, Redman CW. Eclampsia in the United Kingdom. BMJ 1994; 309:

15 11 - Knuist M Knuist M, Bonsel GJ, Zondervan HA, Treffers PE. Low sodium diet and pregnancy-induced hypertension: a multi-centre randomised controlled trial. Br J Obstet Gynaecol 1998; 105: Dekker GA Dekker GA, Sibai BM. Etiology and pathogenesis of preeclampsia: current concepts. Am J Obstet Gynecol 1998; 179: Lie RT Lie RT, Rasmussen S, Brunborg H, et al. Fetal and maternal contributions to risk of pre-eclampsia: population-based study. BMJ 1998; 316: Knuist M Knuist M, Bonsel GJ, Zondervan HA, Treffers PE. Risk factors for preeclampsia in nulliparous women in distinct ethnic groups: a prospective cohort study. Obstet Gynecol 1998; 92: Knight M Knight M, Duley L, Henderson-Smart DJ, King JF. Antiplatelet agents for preventing and treating pre-eclampsia (Cochrane Review). The Cochrane Library 2004; CD Hermida RC Hermida RC, Ayala DE, Fernandez JR, et al. Circadian blood pressure variation in normal pregnancy, gestational hypertension, and preeclampsia. Med Clin (Barc) 2003; 120: Atallah AN Atallah AN, Hofmeyr GJ, Duley L. Calcium supplementation during pregnancy for preventing hypertensive disorders and related problems (Cochrane Review). The Cochrane Library 2004; CD Villar J Villar J, Merialdi M, Gulmezoglu AM, et al. Nutritional interventions during pregnancy for the prevention or treatment of maternal morbidity and preterm delivery: an overview of randomized controlled trials. J Nutr 2003; 133: 1606S Pampus MG van Pampus MG van, Dekker GA, Wolf H, et al. High prevalence of hemostatic abnormalities in women with a history of severe preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 1999; 180: Kalk JJ Kalk JJ, Huisjes AJM, Groot CJM de, et al. Recurrence rate of uteroplacental insufficiency in women with a history of pre-eclampsia and/or small for gestational age infants before 34 weeks. Benefit of low-molecular weight heparin treatment in women with thrombofilia. Neth J Med 2003; 62: Chappell LC Chappell LC, Seed PT, Briley AL, et al. Effect of antioxidants on the occurrence of pre-eclampsia in women at increased risk: a randomised trial. Lancet 1999; 354: Steyn DW Steyn DW, Odendaal HJ. Randomised controlled trial of ketanserin and aspirin in prevention of pre-eclampsia. Lancet 1997; 350: Easterling TR Easterling TR, Brateng D, Schmucker B, et al. Prevention of preeclampsia: a randomized trial of atenolol in hyperdynamic patients before onset of hypertension. Obstet Gynecol 1999; 93: Higgins JR Higgins JR, Swiet M de. Blood-pressure measurement and classification in pregnancy. Lancet 2001; 357: Koenen SV Koenen SV, Franx A, Oosting H, et al. Within-subject variability of differences between conventional and automated blood pressure measurements in pregnancy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1998; 80:

16 26 - Quinn M Quinn M. Automated blood pressure measurement devices: a potential source of morbidity in preeclampsia? Am J Obstet Gynecol 1994; 170: Natarajan P Natarajan P, Shennan AH, Penny J, et al. Comparison of auscultatory and oscillometric automated blood pressure monitors in the setting of preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 1999; 181: Waugh JJ Waugh JJ, Clark TJ, Divakaran TG, et al. Accuracy of urinalysis dipstick techniques in predicting significant proteinuria in pregnancy. Obstet Gynecol 2004; 103: Robert M Robert M, Sepandj F, Liston RM, Dooley KC. Random protein-creatinine ratio for the quantitation of proteinuria in pregnancy. Obstet Gynecol 1997; 90: Rinehart BK Rinehart BK, Terrone DA, Larmon JE, et al. A 12-hour urine collection accurately assesses proteinuria in the hospitalized hypertensive gravida. J Perinatol 1999; 19: Franx A Franx A. Measurement and clinical significance of blood pressure in pregnancy. Dissertatie Universiteit Utrecht, 1997; Rasmussen S Rasmussen S, Irgens LM. Fetal growth and body proportion in preeclampsia. Obstet Gynecol 2003; 101: Pampus MG van Pampus MG van, Wolf H, Westenberg SM, et al. Maternal and perinatal outcome after expectant management of the HELLP syndrome compared with pre-eclampsia without HELLP syndrome. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1998; 76: Haddad B Haddad B, Barton JR, Livingston JC, et al. Risk factors for adverse maternal outcomes among women with HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count) syndrome. Am J Obstet Gynecol 2000; 183: Nisell H Nisell H, Palm K, Wolff K. Prediction of maternal and fetal complications in preeclampsia. Acta Obstet Gynecol Scand 2000; 79: Buchbinder A Buchbinder A, Sibai BM, Caritis S, et al. Adverse perinatal outcomes are significantly higher in severe gestational hypertension than in mild preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 2002; 186: Newman MG Newman MG, Robichaux AG, Stedman CM, et al. Perinatal outcomes in preeclampsia that is complicated by massive proteinuria. Am J Obstet Gynecol 2003; 188: Schuitemaker N Schuitemaker N, Briet JW, Roosmalen J van, et al. Substandard care bij moedersterfte. Ned Tijdschr Obstetr Gynaecol 2001; 114: Monincx WM Monincx WM, Zondervan HA, Birnie E, et al. High risk pregnancy monitored antenatally at home. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1997; 75: Abalos E Abalos E, Duley L, Steyn DW, Henderson-Smart DJ. Antihypertensive drug therapy for mild to moderate hypertension during pregnancy (Cochrane Review). The Cochrane Library 2004; CD

17 41 - Lancet Do women with pre-eclampsia, and their babies, benefit from magnesium sulphate? The Magpie Trial: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002; 359: Haddad B Haddad B, Barton JR, Livingston JC, et al. HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count) syndrome versus severe preeclampsia: onset at < or = 28,0 weeks' gestation. Am J Obstet Gynecol 2000; 183: Pampus MG van Pampus MG van, Wolf H, Ilsen A, Treffers PE. Maternal outcome following temporizing management of the (H)ELLP syndrome. Hypertens Pregnancy 2000; 19: Odendaal HJ Odendaal HJ, Pattinson RC, Bam R, et al. Aggressive or expectant management for patients with severe preeclampsia between weeks' gestation: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 1990; 76: Sibai BM Sibai BM, Mercer BM, Schiff E, Friedman SA. Aggressive versus expectant management of severe preeclampsia at 28 to 32 weeks' gestation: a randomized controlled trial. Am J Obstet Gynecol 1994; 171: Olah KS Olah KS, Redman CW, Gee H. Management of severe, early pre-eclampsia: is conservative management justified? Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1993; 51: Visser W Visser W, Wallenburg HC. Maternal and perinatal outcome of temporizing management in 254 consecutive patients with severe pre-eclampsia remote from term. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1995; 63: Hall DR Hall DR, Odendaal HJ, Steyn DW, Grove D. Expectant management of early onset, severe pre-eclampsia: maternal outcome. Brit J Obstet Gynaecol 2000; 107: Vigil-De Gracia P Vigil-De Gracia P, Montufar-Rueda C, Ruiz J. Expectant management of severe preeclampsia and preeclampsia superimposed on chronic hypertension between 24 and 34 weeks' gestation. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2003; 107: Amorim MM Amorim MM, Santos LC, Faundes A. Corticosteroid therapy for prevention of respiratory distress syndrome in severe preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 1999; 180: Matchaba P Matchaba P, Moodley J. Corticosteroids for HELLP syndrome in pregnancy. Cochrane Database Syst Rev 2004; (1): CD Bhatt-Mehta V Bhatt-Mehta V, Deluga KS. Fetal exposure to lisinopril: neonatal manifestations and management. Pharmacotherapy 1993; 13: Tabacova SA Tabacova SA, Kimmel CA. Enalapril: pharmacokinetic/dynamic inferences for comparative developmental toxicity. A review. Reprod Toxicol 2001; 15: Duley L Duley L, Henderson-Smart DJ. Drugs for treatment of very high blood pressure during pregnancy (Cochrane Review). The Cochrane Library Law MR Law MR, Wald NJ, Morris JK, Jordan RE. Value of low dose combination treatment with blood pressure 15

18 lowering drugs: analysis of 354 randomised trials. BMJ 2003; 326: Visser W Visser W, Wallenburg HC. Central hemodynamic observations in untreated preeclamptic patients. Hypertension 1991; 17: Duley L Duley L, Williams J, Henderson-Smart DJ. Plasma volume expansion for treatment of pre-eclampsia (Cochrane Review). The Cochrane Library Ganzevoort W Ganzevoort W, Rep A, Bonsel GJ, et al. A randomised controlled trial comparing a temporising management strategy with plasma volume expansion with a strategy without plasma volume expansion. Br J Obstet Gynaecol 2005; in press Isler CM Isler CM, Barrilleaux PS, Rinehart BK, et al. Postpartum seizure prophylaxis: using maternal clinical parameters to guide therapy. Obstet Gynecol 2003; 101: Chames MC Chames MC, Livingston JC, Ivester TS, et al. Late postpartum eclampsia: a preventable disease? Am J Obstet Gynecol 2002; 186: Lancet Which anticonvulsant for women with eclampsia? Evidence from the Collaborative Eclampsia Trial. Lancet 1995; 345: Witlin AG Witlin AG, Friedman SA, Egerman RS, et al. Cerebrovascular disorders complicating pregnancy - beyond eclampsia. Am J Obstet Gynecol 1997; 176: Rinehart BK Rinehart BK, Terrone DA, Magann EF, et al. Preeclampsia-associated hepatic hemorrhage and rupture: mode of management related to maternal and perinatal outcome. Obstet Gynecol Surv 1999; 54: Smith LG Jr Smith LG Jr, Moise KJ Jr, Dildy GA III, Carpenter RJ Jr. Spontaneous rupture of liver during pregnancy: current therapy. Obstet Gynecol 1991; 77: Vigil-De Gracia P Vigil-De Gracia P. Acute fatty liver and HELLP syndrome: two distinct pregnancy disorders. Int J Gynaecol Obstet 2001; 73: Ch'ng CL Ch'ng CL, Morgan M, Hainsworth I, Kingham JG. Prospective study of liver dysfunction in pregnancy in Southwest Wales. Gut 2002; 51: Drakeley AJ Drakeley AJ, Le Roux PA, Anthony J, Penny J. Acute renal failure complicating severe preeclampsia requiring admission to an obstetric intensive care unit. Am J Obstet Gynecol 2002; 186: Wilson BJ Wilson BJ, Watson MS, Prescott GJ, et al. Hypertensive diseases of pregnancy and risk of hypertension and stroke in later life: results from cohort study. BMJ 2003; 326: Irgens HU Irgens HU, Reisaeter L, Irgens LM, Lie RT. Long term mortality of mothers and fathers after pre-eclampsia: population based cohort study. BMJ 2001; 323: Pampus MG van Pampus MG van, Wolf H, Mayruhu G, et al. Long-term follow-up in patients with a history of (H)ELLP syndrome. Hypertens Pregnancy 2001; 20:

19 71 - Sibai BM Sibai BM, Ramadan MK, Chari RS, Friedman SA. Pregnancies complicated by HELLP syndrome (hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets): subsequent pregnancy outcome and long-term prognosis. Am J Obstet Gynecol 1995; 172: Chames MC Chames MC, Haddad B, Barton JR, et al. Subsequent pregnancy outcome in women with a history of HELLP syndrome at < or = 28 weeks of gestation. Am J Obstet Gynecol 2003; 188: Rasmussen S Rasmussen S, Irgens LM, Albrechtsen S, Dalaker K. Predicting preeclampsia in the second pregnancy from low birth weight in the first pregnancy. Obstet Gynecol 2000; 96: Disclaimer De NVOG sluit iedere aansprakelijkheid uit voor de opmaak en de inhoud van de voorlichtingsfolders of richtlijnen, alsmede voor de gevolgen die de toepassing hiervan in de patiëntenzorg mocht hebben. De NVOG stelt zich daarentegen wel open voor attendering op (vermeende) fouten in de opmaak of inhoud van deze voorlichtingsfolders of richtlijnen. Neemt u dan contact op met het Bureau van de NVOG ( info@nvog.nl). 17