De invloed van MDMA op de executieve functies (eindversie)

Transcriptie

1 Bachelorthese Afdeling Psychologie Faculteit der Maatschappijen Gedragswetenschappen Universiteit van Amsterdam De invloed van MDMA op de executieve functies (eindversie) Datum: Naam: Michiel Kramer Collegekaartnummer: Begeleider: prof. dr. K. R. Ridderinkhof Aantal woorden: 5.381

2 ABSTRACT - Sinds de introductie van de partydrug MDMA (3,4- methylenedioxymethamphetamine, ook wel ecstacy genoemd) is het gebruik ervan onder jongeren sterk toegenomen. Er is echter weinig bekend over de precieze gevolgen op lange termijn van het gebruik van MDMA. MDMA zou tot serotonerge neurotoxische schade leiden en daarmee effect kunnen hebben op het cognitief functioneren (Reneman et al., 2006). Bij het onderzoek naar het cognitief functioneren is het mogelijk van belang om onderzoek te doen naar de executieve functies. Volgens Miyake et al. (2000) zouden de executieve functies namelijk zorg dragen voor het controleren en coördineren van complexe cognitieve processen. Het is vanwege de eventuele neurotoxische schade door het gebruik van MDMA, en de eventuele cognitieve effecten daarvan, van belang om te onderzoeken wat het precieze effect is van MDMA. In dit paper is door middel van literatuur-onderzoek gekeken naar dit effect. De volgende vraagstelling werd hierbij gesteld: Wat is de invloed van MDMA op de executieve functies? Hierbij zijn de updating functie, de shifting functie en de inhibitie functie onderzocht. Uit het onderzoek blijkt dat het gebruik van MDMA geen effect heeft op de shifting- en de inhibitie functie maar wel op de updating functie. 2

3 Inhoudsopgave Pagina 1. Inleiding 1 2. De updating functie 2 3. De shifting functie 5 4. De inhibitie functie 7 5. Conclusie 9 6. Literatuurlijst 13 3

4 Inleiding Sinds de introductie van de partydrug MDMA (3,4-methylenedioxymethamphetamine, ook wel ecstacy genoemd) is het gebruik ervan onder jongeren sterk toegenomen. Het gebruik van MDMA is vooral onder jongeren in de dance-scene erg populair (De Win et al., 2005). Het wordt dan vooral gebruikt in de vorm van een ecstacy pil, waarin MDMA het hoofdbestanddeel is. Er is weinig bekend over de precieze gevolgen op lange termijn van het gebruik van MDMA. Uit een aantal dieronderzoeken blijkt dat er na toediening van MDMA op de lange termijn vermindering van het aantal en van de activiteit van serotonerge neuronen plaatsvindt (Moeller et al., 2004). De betrokken serotonerge systemen zouden mogelijk betrokken zijn bij verschillende cognitieve en gedragsmatige functies. Ook bij mensen is een aantal onderzoeken gedaan naar de cognitieve en gedragsmatige effecten van MDMA gebruik op de lange termijn. Het grootste deel van deze studies vond verschillen tussen MDMA gebruikers en niet-mdma gebruikers bij onderzoeken naar geheugen, stemming en impulsiviteit. Omdat de MDMA geïnduceerde serotonerge neurotoxische schade kan leiden tot beperkingen van functies waarbij serotonine een rol speelt, is het niet alleen van belang te kijken naar de effecten op de serotonerge neuronen maar ook naar het effect ervan op het cognitief functioneren (Reneman et al., 2006). Bij het onderzoek naar het cognitief functioneren is het mogelijk van belang om onderzoek te doen naar de executieve functies. Volgens Miyake et al. (2000) zouden de executieve functies namelijk zorg dragen voor het controleren en coördineren van complexe cognitieve processen. Met de executieve functies wordt een aantal concepten aangeduid die onafhankelijk van elkaar zouden opereren en belangrijk zouden zijn bij het aansturen van verschillende cognitieve processen. De executieve functies zouden hiermee belangrijk zijn voor het reguleren van de dynamische taken van de menselijke cognitie. De verschillende executieve functies zullen verderop in dit paper uitgelegd worden. Het onderzoek naar executieve functies heeft veel plaats gevonden bij patiënten met schade aan de frontale lobben. Deze patiënten hebben ernstige problemen met het controleren en reguleren van hun gedrag en kunnen daardoor niet goed functioneren in het alledaagse leven. Ondanks dat een deel van deze patiënten voldoende presteert op verscheidene goed 4

5 gedefinieerde cognitieve taken, lijken ze, als groep, gebreken te vertonen op een aantal complexe executieve taken. Deze taken zijn onder andere de Wisconsin Card Sorting Task en de Tower of Hanoi taak. Hoewel deze taken complex zijn en een slechte uitvoering ervan te wijten zou kunnen zijn aan verschillende oorzaken, behoren ze tot de primaire taken bij het onderzoek naar de organisatie en de rol van de executieve functies in neuropsychologische studies. De executieve functies zijn ook een veel gebruikte basis voor theorieën bij neuropsychologisch onderzoek naar het effect van MDMA op cognitieve processen (b.v., Fisk et al., 2004). Het gebruik van MDMA zou namelijk tot serotonerge schade kunnen leiden bij hersenstructuren die van belang zijn voor de executieve functies. Dit zou kunnen leiden tot een verminderde werking van die executieve functies, die een onderdeel zouden vormen van de menselijke cognitie. Een paradigmatische aanpak die veel gebruikt wordt bij het onderzoek naar executieve functies is die van Miyake et al. (2000). In dit onderzoek worden op basis van empirisch onderzoek de volgende drie executieve functies onderscheiden: mental set shifting ( shifting ), information updating and monitoring ( updating ) en inhibition of prepotent responses ( inhibitie ). Aan de hand van deze drie functies zullen de onderzoeken in het paper besproken worden. De verschillende executieve functies zullen aan het begin van de desbetreffende paragraaf kort uitgelegd worden. Er zal in dit paper niet worden ingegaan op de complexe executieve functies die besproken worden in het onderzoek van Miyake et al. (2000) omdat het erg moeilijk blijkt te zijn om vast te stellen op welke functies de complexe taken precies betrekking hebben (Miyake et al., 2000). Uit een aantal studies blijkt dat het gebruik van MDMA van invloed is op de executieve functies. Deze resultaten worden echter niet consistent bij iedere studie gevonden (Daumann et al., 2005). Het doel van dit paper is om de verschillende studies naar de invloed van MDMA op de executieve functies te onderzoeken en vast te stellen wat de eventuele verschillende resultaten zou kunnen verklaren. Dit leidt tot de volgende vraagstelling: Wat is de invloed van MDMA op de executieve functies? Per paragraaf zullen de onderzoeken naar één executieve functie besproken worden. Omdat de gebruikte studies bij het onderzoek naar de executieve functies niet altijd dezelfde definities hanteren zal er van een aantal studies slechts op één of twee van de executieve functies worden ingegaan. Tussen de onderzoeken is een grote verscheidenheid aan gebruikte taken en verschillende meningen over de betrokken executieve functies daarbij. Om deze reden is er vooral gekeken naar het soort taak dat 5

6 uitgevoerd werd en waar die taak volgens de beschrijvingen van de executieve functies uit de studie van Miyake et al. (2000) betrekking op zou hebben. De updating functie De updating functie is de executieve functie die betrekking heeft op het controleren en het coderen van binnenkomende informatie in het werkgeheugen en hierbij de oude, irrelevante, informatie te vervangen door nieuwe, relevante, informatie. De essentie van de updating functie is dat de taak-relevante informatie niet alleen wordt bewaard, maar dat de informatie ook actief gemanipuleerd wordt. Er zijn diverse taken gebruikt om het effect van MDMA op de updating functie te testen. De Computation span taak is volgens Fisk et al. (2004) ongeveer dezelfde taak als de Operation span taak die in het onderzoek van Miyake et al. (2000) genoemd wordt. De taak houdt in dat de participant simpele rekenkundige taken op moet lossen, zoals =?. Bovendien moet het tweede cijfer van de opgave onthouden worden. Na het maken van een reeks taken moet de participant vervolgens alle onthouden cijfers opnoemen. Deze taak berust hiermee dan ook op de updating functie omdat de vast te houden informatie steeds gemanipuleerd wordt. Bij de Digits taken worden op een beeldscherm cijfers getoond die onthouden moeten worden. Direct na de aanbieding moet de participant proberen alle onthouden cijfers in volgorde weer te geven. De test is oplopend in moeilijkheidsgraad door toename van het aantal cijfers. Er zijn twee varianten beschreven, de Digits forward, waarbij de cijfers in de juiste volgorde weergegeven moeten worden en de Digits backward, waarbij de cijfers in omgekeerde volgorde weergegeven moeten worden. Bij de Letter number sequencing taak wordt een reeks cijfers en letters gegeven die in de correcte volgorde gezet moeten worden, bijvoorbeeld G1H4J3. Bij de Arithmetic taak worden een aantal rekenkundige vragen gesteld in de vorm van een kort verhaal. De participant wordt gevraagd rekenkundig te redeneren bij het beantwoorden van de vraag. De Digits taken, de Letter number sequencing taak en de Arithmetic taak zijn allen onderdeel van de WAIS III en bedoeld om het werkgeheugen te testen. De drie taken vereisen allen het vasthouden én het manipuleren van informatie. Een belangrijk punt van kritiek hier is echter dat de Arithmetic taak mogelijk meer berust op leesvaardigheid dan de andere beschreven 6

7 taken, die slechts cijfers of letters gebruiken. De Arithmetic taak meet daardoor mogelijk andere cognitieve processen dan de andere gebruikte taken. In het onderzoek van Verdejo-García et al. (2005) is met behulp van de Digits taken, de Letter number sequencing taak en de Arithmetic taak gekeken naar de invloed van MDMA op de updating functie. De onderzoekers hebben de keuze voor deze taken onder andere gebaseerd op het theoretische model van Miyake et al. (2000). Het onderzoek werd gehouden onder voormalige poly-drugsgebruikers. Voor de statistische analyse zijn de data van de drie taken samengenomen. Uit het onderzoek blijkt dat het gebruik van MDMA de beste voorspeller is van de score op de drie taken. Het gebruik van MDMA lijkt dus van invloed te zijn op de updating functie, gemeten met de drie genoemde taken. In het onderzoek van Reay et al. (2006) is de updating functie ook getest aan de hand van de Digits backward taak. In het onderzoek werden polydrug-mdma gebruikers en polydrug niet-mdma gebruikers vergeleken. Uit de resultaten blijkt dat de polydrug-mdma groep significant slechter scoorde op deze taak. Na het statistisch controleren voor het gebruik van andere verdovende middelen die de resultaten beïnvloed zouden kunnen hebben, bleek het effect echter niet meer significant. Het gebruik van MDMA lijkt dus geen effect te hebben op de updating functie gemeten met de Digits backward taak. Dit is in tegenstelling tot het onderzoek van Verdejo-García et al. (2005). In de onderzoeken van Fisk et al. (2004) en Montgomery et al. (2005) is de invloed van het gebruik van MDMA op de updating functie onderzocht met behulp van de Computation span taak. Er werd gekeken naar de verschillen tussen MDMA gebruikers en niet-mdma gebruikers. Uit beide onderzoeken blijkt dat er een effect is van MDMA gebruik op deze taak. Ook na het statistisch controleren voor het gebruik van andere verdovende middelen, bleven de gevonden effecten significant. Soortgelijke resultaten werden ook in het onderzoek van Wareing et al. (2005) gevonden. Ook in dit onderzoek werd gebruik gemaakt van een Computation span taak. Uit de resultaten blijkt dat het gebruik van MDMA van invloed is op de updating functie. De huidige MDMA gebruikers en de voormalige MDMA gebruikers scoorden slechter op de Computation span taak dan niet-mdma gebruikers. Er werd geen verschil gevonden tussen de voormalige MDMA gebruikers en de huidige MDMA gebruikers. Het gevonden verschil tussen de MDMA gebruikers en de niet-mdma gebruikers bleef ook significant na het statistisch controleren voor het gebruik van andere verdovende 7

8 middelen. Het gebruik van MDMA lijkt dus van invloed te zijn op de updating functie, gemeten met de Computation span taak. Het lijkt erop dat het gebruik van MDMA een effect heeft op de updating functie. Ook na het controleren van het effect van andere verdovende middelen lijken de gevonden effecten door toedoen van MDMA gebruik te zijn. Hoewel uit het onderzoek van Reay et al. (2006) blijkt dat er geen effect is van het gebruik van MDMA op de updating functie, gemeten met de Digits backward taak, wordt in het onderzoek van Verdejo-García et al. (2005) wel een effect gevonden met behulp van deze taak. Wellicht is het verschil in resultaten te verklaren door het kleine aantal participanten dat in de onderzoeken getest is waardoor de resultaten moeilijk te generaliseren zijn. Het is echter ook mogelijk dat de gevonden resultaten in het onderzoek van Verdejo-García et al. (2005) te wijten zijn aan het feit dat het grootste deel van de participanten van het mannelijke geslacht was. Wellicht zijn mannen sterker beïnvloedbaar voor de effecten van MDMA dan vrouwen. Uit de overige beschreven onderzoeken blijkt verder dat het gebruik van MDMA wel van invloed is op de updating functie. Deze onderzoeken hebben gebruik gemaakt van de Computation span taak. Het is mogelijk dat de Computation span taak en de Digits backward taak in verschillende mate beroep doen op de updating functie, waardoor de verschillende resultaten wellicht te verklaren zijn. De shifting functie De shifting functie is de tweede executieve functie die is onderzocht. De functie houdt in dat een persoon moet wisselen tussen twee verschillende taken. Bij het wisselen tussen de taken zou er sprake zijn van negatieve priming door de voorgaande taak. Deze negatieve priming moet vervolgens tenietgedaan worden. De tijd die dit kost wordt de shift cost genoemd. Dit wordt genomen als een maat voor de inspanning die het kost om te wisselen van taak. De shifting functie omvat dus niet alleen het wisselen tussen taken, maar ook het elimineren van de negatieve priming van de voorgaande taken. Er zijn in de beschreven onderzoeken verschillende typen taken gebruikt. Bij de Local-global taak en de Number/letter taak moet de participant wisselen tussen twee taken aan de hand van een cue. De participant moet zich, afhankelijk van de cue, bij de Local-global taak richten op het grote of het kleine figuur en bij de Number/letter taak op het getal of de letter. Afhankelijk van de taak moet de participant op een bepaalde knop drukken. Bij de Dots-triangles taak 8

9 moet er, afhankelijk van of er stippen of driehoeken worden vertoond, een oordeel worden gemaakt over het aantal stippen of driehoeken op één van de twee helften van een beeldscherm. Bij de Plus-minus taak worden getallen getoond waarbij er afgewisseld moet worden tussen de taak drie optellen of de taak drie aftrekken. Tot slot is er ook gebruik gemaakt van de Trail Making Test (TMT). Bij de eerste test (TMT-A) moeten de participanten opeenvolgende nummers, die random verdeeld staan over de pagina, met behulp van een potloodlijn met elkaar verbinden. Bij de tweede test (TMT-B) moeten opeenvolgende nummers en letters afwisselend met elkaar verbonden worden. De beschreven taken doen allen een beroep op de shifting functie van het executieve geheugen omdat er gewisseld moet worden tussen twee taken waarbij de negatieve priming van de voorgaande taak geëlimineerd moet worden. Een punt van kritiek is echter dat bij de Plus-minus taak en de Trail Making Test de participant al weet dat de twee taken achtereenvolgens omgewisseld worden. Wellicht heeft de participant hierdoor minder moeite met het afwisselen tussen deze taken dan bij de andere taken die gebruikt zijn. In het onderzoek van Alting von Geusau et al. (2004) is de shifting functie getest door middel van de Dots-triangles taak en de Local-global taak. Deze taken worden in de studie van Miyake et al. (2000) genoemd als taken om de shifting functie te testen. In het onderzoek werden MDMA gebruikers met niet-mdma gebruikers vergeleken. Bij de statistische analyse zijn de data van de mannen en de vrouwen apart genomen. Uit de resultaten blijkt dat er voor beide taken alleen bij de mannelijke groep MDMA-gebruikers een effect werd gevonden. Ook na het statistisch controleren voor het gebruik van andere verdovende middelen die de resultaten beïnvloed kunnen hebben, bleef het gevonden effect significant. Voor de vrouwelijke groep werd voor geen van beide taken een significant effect gevonden. Het gebruik van MDMA lijkt dus alleen voor de mannelijke groep van invloed te zijn op de shifting functie. In het onderzoek van Montgomery et al. (2005) werd echter met eenzelfde type taak als de Local-global taak een ander resultaat gevonden. In het onderzoek werd gebruik gemaakt van de Number/letter taak en de Plus-minus taak. Uit de resultaten blijkt dat er op beide taken geen verschil is tussen MDMA gebruikers en niet-mdma gebruikers. Uit dit onderzoek blijkt dat het gebruik van MDMA dus geen effect heeft op de shifting functie. Dit is niet in overeenstemming het gevonden effect in het onderzoek van Alting von Geusau et al. (2004). 9

10 Uit het onderzoek van Halpern et al. (2004) blijkt met behulp van de Trail Making Test ook dat er geen effect is voor het gebruik van MDMA op de shifting functie. In het onderzoek werden MDMA gebruikers en niet-mdma gebruikers vergeleken. De MDMA gebruikers voldeden aan de inclusie criteria die werden gesteld om te zorgen dat de gebruikers vrijwel alleen MDMA had gebruikt en nauwelijks andere drugs. Verder bleek uit het onderzoek van Lamers et al. (2006) ook dat er geen effect is van het gebruik van MDMA op de shifting functie, gemeten met de Trail Making Test. Aan de hand van de beschreven onderzoeken lijkt het er dus op dat het gebruik van MDMA niet van invloed is op de shifting functie, gemeten met de Trail Making Test. Uit de onderzoeken lijkt naar voren te komen dat het gebruik van MDMA geen effect zou hebben op de shifting functie. Er moet wel rekening mee worden gehouden dat er wellicht in de onderzoeken van Halpern et al. (2004) en Lamers et al. (2006) geen effecten werden gevonden vanwege het kleine aantal participanten. De resultaten zijn bij een klein aantal participanten moeilijk te generaliseren omdat eventuele zeer hoge of zeer lage scores een grote invloed gehad kunnen hebben op de data. Alleen in het onderzoek van Alting von Geusau et al. (2004) werd een effect gevonden. Het effect werd echter alleen gevonden voor de mannelijke groep participanten. In het onderzoek is tevens als enige gebruik gemaakt van de Dots-triangles taak en de Local-global taak. Wellicht doen deze taken in zwaardere mate een beroep op de shifting functie, of wellicht doen ze een beroep op andere functies, dan de andere taken. Het is bijvoorbeeld mogelijk dat er op deze taken wel een effect wordt gevonden omdat de volgorde van de taken niet bekend is voor de participant. Dit is bijvoorbeeld wel het geval bij de Plus-minus taak en de Trail Making Test. Mogelijk zijn deze taken hierdoor niet moeilijk genoeg om een shift cost waar te kunnen nemen. Concluderend uit de onderzoeken lijkt het erop dat het gebruik van MDMA geen, of slechts een klein effect heeft op de shifting functie. Er moet echter wel rekening mee gehouden worden dat dit te wijten zou kunnen zijn aan de hierboven genoemde tekortkomingen van de gebruikte taken. De inhibitie functie De inhibitie functie heeft betrekking op het opzettelijk inhiberen van dominante, automatische of prepotente responsen. Er zijn in de beschreven onderzoeken verschillende taken gebruikt om de inhibitie functie te testen. Bij de Go/NoGo taak en de Stop signal taak krijgt de participant één van de twee gebruikte cues te zien. Bij de ene cue moet zo snel 10

11 mogelijk op een knop gedrukt worden. Bij de andere cue mag er niet gedrukt worden. Verwacht wordt dat bij deze cue de respons om te drukken geïnhibeerd moet worden. Bij de Go/NoGo taak is hierbij maar één knop waar, afhankelijk van de stimulus, wel of niet op gedrukt moet worden. Bij de Stop signal taak moet er, afhankelijk van de stimulus, gekozen worden tussen het drukken op een linker- of een rechter toets, of het niet indrukken van een toets. De Go/NoGo taak is door Miyake et al. (2000) beschreven als een taak om de inhibitie functie mee te testen. Een soortgelijke taak als de Go/NoGo taak is de Eriksen Flankers taak. Deze taak verschilt echter met de Go/NoGo taak in de instructie dat er aan de hand van een congruente conditie of een incongruente conditie op een linker of een rechter knop gedrukt moet worden. In de taak wordt op een beeldscherm een pijl getoond die is omgeven door vier pijlen die in dezelfde richting wijzen (congruente conditie). Enkele malen wijzen de omgevende pijlen echter in de tegengestelde richting (incongruente conditie). Verwacht wordt dat dit een competitieve respons activeert doordat de omgevende pijlen uit de congruente conditie de respons bij de incongruente conditie negatief primen. De initiële respons van de participant zal moeten worden geïnhibeerd omdat verwacht wordt dat de omgevende pijlen dezelfde richting opwijzen als de target pijl terwijl dit niet het geval is. Tot slot is in een aantal onderzoeken de Stroop taak gebruikt. Deze taak is volgens het onderzoek van Miyake et al. (2000) een test om de inhibitie functie mee te onderzoeken. De taak bevat twee congruente condities en één incongruente conditie. In de eerste congruente conditie moet de participant in zwart geprinte kleurbenamingen van een beeldscherm lezen. In de andere congruente conditie worden drie letters, die geen woord vormen, in verschillende kleuren getoond op het beeldscherm. De participant moet hierbij de kleur van de letters benoemen. In de incongruente conditie worden kleur benamingen getoond in een bepaalde kleur letters. Hierbij is er een discrepantie tussen de kleurbenaming en de kleur waarin het getoond wordt. De scores uit deze conditie worden vergeleken met de twee congruente condities. Bij deze en de andere genoemde taken wordt het verschil in reactietijd tussen de congruente- en incongruente condities gemeten. Een langere reactietijd bij de incongruente conditie zou er op duiden dat de participant de initiële respons moet inhiberen. Een punt van kritiek op de gebruikte taken is dat bij de Stroop taak een gesproken antwoord gegeven wordt. Bij de andere gebruikte taken wordt een antwoord gegeven door middel van 11

12 het drukken op een knop. Deze twee vormen van antwoorden berusten hiermee eigenlijk op twee verschillende soorten inhibitie, het inhiberen van spraak of het inhiberen van een motorische activiteit. Wellicht heeft de soort inhibitie een invloed op de resultaten op de verschillende taken. In het onderzoek van Fox et al. (2002) en in het onderzoek van Gouzoulis-Mayfrank et al. (2003) werd de inhibitie functie getest aan de hand van de Go/NoGo taak. In beide onderzoeken werden MDMA gebruikers en niet-mdma gebruikers vergeleken. Uit beide onderzoeken blijkt dat er geen effect is van MDMA gebruik op de inhibitie functie, gemeten met deze taak. In het onderzoek van Alting von Geusau et al. (2004) werd de invloed van het gebruik van MDMA op de inhibitie functie getest met twee andere taken, de Eriksen Flankers taak en de Stop signal taak. In het onderzoek werden MDMA gebruikers en niet-mdma gebruikers vergeleken. Ook uit dit onderzoek blijkt dat er geen effect is van het MDMA gebruik op de inhibitie functie, gemeten met deze twee taken. In het onderzoek van Lamers et al. (2006) werd de inhibitie functie vervolgens getest aan de hand van de Stroop taak. In het onderzoek zijn MDMA/THC gebruikers, THC gebruikers en niet-drugsgebruikers met elkaar vergeleken. Uit het onderzoek blijkt dat er geen effect is van MDMA gebruik op de inhibitie functie, gemeten met deze taak. Soortgelijke resultaten werden ook gevonden in het onderzoek van Verdejo-Garcia et al. (2004). In dit onderzoek namen voormalige poly-drugsgebruikers deel aan de Stroop taak. Het vastgestelde drugsgebruik van de personen werd gebruikt als predictor variabelen. Hieruit blijkt MDMA gebruik geen significante voorspeller te zijn voor de resultaten op de Stroop taak en dus niet van invloed te zijn op de inhibitie functie. Dit is in tegenstelling tot het onderzoek van Halpern et al. (2004) waaruit blijkt dat er wellicht wel een effect is van het gebruik van MDMA op de inhibitie functie. Ook in dit onderzoek werden MDMA gebruikers en niet- MDMA gebruikers vergeleken met behulp van de Stroop taak. Uit de initiële analyse blijkt dat er geen verschil is tussen de MDMA gebruikers en de niet-mdma gebruikers in de scores op de taak. Wanneer de MDMA gebruikers echter werden opgedeeld in een groep zware MDMA gebruikers en een groep gematigde MDMA gebruikers, werd er wel een effect gevonden voor de subgroep zware MDMA gebruikers op de inhibitie functie, gemeten met de Stroop taak. 12

13 In eerste instantie lijkt er geen effect te zijn van MDMA gebruik op de inhibitie functie. Bij het onderzoek van Verdejo-Garcia et al. (2004) moet er echter rekening mee worden gehouden dat er over een klein aantal participanten data is verkregen. De resultaten zijn hierdoor wellicht niet goed generaliseerbaar. Verder blijkt uit het onderzoek van Halpern et al. (2004) dat een indeling in zware en gematigde MDMA gebruikers van belang kan zijn. In eerste instantie lijkt er in het onderzoek geen effect van MDMA gebruik op de inhibitie functie te zijn. Na de indeling van de MDMA gebruikers in zware en gematigde gebruikers blijkt er echter wel een effect te worden gevonden voor de groep zware gebruikers. Mogelijk zou er bij de overige beschreven onderzoeken ook een effect gevonden kunnen worden na een indeling in een groep gematigde gebruikers en een groep zware gebruikers. Discussie & Conclusie Uit de resultaten blijkt dat het gebruik van MDMA niet op iedere executieve functie een even sterk effect heeft. Er lijkt een duidelijk effect te zijn van MDMA gebruik op de updating functie, hoewel hierop in het onderzoek van Reay et al. (2006) geen effect wordt gevonden. Dit is wellicht te verklaren door het kleine aantal participanten dat in het onderzoek getest is waardoor enkele zeer hoge of zeer lage scores de data al beïnvloed kunnen hebben. Het lijkt er verder op dat er niet of nauwelijks een effect is van MDMA gebruik op de shifting- en inhibitie functies. Bij het onderzoek naar het effect op de shifting functie werd alleen in het onderzoek van Alting von Geusau et al. (2004) een effect gevonden. Het effect werd echter alleen gevonden voor de mannelijke groep participanten. Vervolgens werd bij het onderzoek naar het effect op de inhibitie functie alleen bij Halpern et al. (2004) een effect gevonden. Dit effect werd alleen gevonden voor de groep zware gebruikers. Het lijkt erop dat de indeling in groepen naar mate van gebruik van belang kan zijn. Het onderzoek van Halpern et al. (2004) is het enige beschreven onderzoek dat dit onderscheid heeft gemaakt. Wellicht zouden er bij de andere onderzoeken na een indeling van gematigde- en zware gebruikers ook effecten gevonden kunnen worden voor het gebruik van MDMA op de executieve functies. Het is ook mogelijk dat, in tegenstelling tot wat in het onderzoek van Moeller et al. (2004) genoemd wordt, de executieve functies niet, of slechts gedeeltelijk, beïnvloed worden door serotonerge neuronen. Uit het onderzoek van Declerck et al. (2006) blijkt bijvoorbeeld dat onder meer dopamine van invloed is op de executieve functies. Volgens de onderzoekers 13

14 zouden deze executieve functies gelokaliseerd zijn in de prefrontale cortex en de anterior cingulate gyrus. De drie executieve functies zouden daarbij voor het grootste deel op verschillende hersenstructuren berusten. De dorsolaterale prefrontale cortex zou vooral belangrijk zijn voor het werkgeheugen en hiermee waarschijnlijk ook voor de updating functie. De ventromediale prefrontale cortex zou vooral voor inhibitie van belang zijn en de anterior cingulate gyrus vooral voor het maken van snelle beslissingen zoals bij een shift taak en wellicht ook bij een inhibitie taak. In een aantal andere onderzoeken wordt echter gesteld dat de drie executieve functies op andere structuren zouden berusten. Zo wordt in het onderzoek van Ridderinkhof et al. (2004) genoemd dat bij de Go/NoGo taak, een inhibitietaak, de dorsomediale prefrontale cortex en de ventrolaterale prefrontale cortex actief zouden zijn. Verder blijkt uit het onderzoek van Lewis et al. (2004) met behulp van fmri scans dat de caudate nucleus van belang zou kunnen zijn bij de updating functie. Deze resultaten zijn niet in overeenstemming met het onderzoek van Declerck et al. (2006). Het blijkt moeilijk te bepalen op welke hersenstructuren drie executieve functies daadwerkelijk berusten en hier zal dan ook nog meer onderzoek naar gedaan moeten worden. Belangrijk om te noemen is dat volgens Declerck et al. (2006) vooral dopamine een belangrijke invloed zou hebben op het werkgeheugen. De updating functie zou hiermee dus ook sterk beïnvloed worden door dopamine. Indien MDMA naast de invloed op de serotononerge neuronen, vooral invloed zou hebben op dopaminerge neuronen, dan zou dit de gevonden verschillen in het effect van MDMA op de executieve functies wellicht kunnen verklaren. Doordat vooral de werkgeheugen component sterk beïnvloed wordt door dopamine zou hier het duidelijkst een schadelijk effect van MDMA worden gevonden. De overige twee executieve functies zouden minder door dopamine beïnvloed worden waardoor er hierop nauwelijks een effect gevonden wordt. Deze redenering is echter zeer speculatief, er zijn ook studies bekend waaruit geconcludeerd wordt dat MDMA geen effect heeft op dopamine (Quednow et al., 2007). Wellicht heeft het gebruik van MDMA alleen een effect op de dopaminerge of serotonerge neuronen in de dorsolaterale prefrontale cortex. Het gebruik van MDMA zou dan alleen een effect hebben op de updating functie en niet op de inhibitie- en shifting functie. Er zou met bijvoorbeeld neuro-imaging technieken meer onderzoek gedaan kunnen worden naar het effect van MDMA op de verschillende hersenstructuren en de dopaminerge en serotonerge neuronen. De gevonden verschillen zouden dan wellicht beter verklaard kunnen worden. 14

15 De gevonden resultaten moeten voorzichtig worden geïnterpreteerd. Allereerst omdat veel studies slechts een klein aantal participanten hebben getest. Hierdoor is het moeilijk om de gevonden resultaten te generaliseren. Verder wordt in de studie van Miyake et al. (2000) genoemd dat ondanks dat er lage correlaties tussen de executieve functies werden gevonden, het niet duidelijk is of deze lage correlaties ook daadwerkelijk duiden op de onafhankelijkheid van de executieve functies. Het is goed mogelijk dat niet-executieve functies zoals taal en visuo-spatiële processen er voor zorgen dat de onderliggende overeenkomsten tussen de gekozen executieve functies niet worden opgemerkt. Zo is in het onderzoek naar de shifting functie onder meer gebruik gemaakt van de Dots-triangles en de Local-global taken. Bij deze taken bestaan de items uit geometrische figuren, terwijl er bij de andere gebruikte taken gebruik is gemaakt van nummers en/of letters als items. Het is mogelijk dat de Dots-triangles en de Local-global taak door de visuo-spatiële vereisten op andere cognitieve functies berusten dan de andere gebruikte taken, die juist meer op taalkundige eigenschappen berusten. Dit probleem wordt het zogenaamde taak onzuiverheids probleem genoemd. Omdat executieve functies noodzakelijk opereren via andere cognitieve functies, berust iedere taak om executieve functies te meten ook op andere cognitieve processen die niet relevant zijn voor de meting. Deze processen hebben invloed op de prestatie op de taak en verstoren hiermee de zuivere meting van de executieve functie. Daarbij komt dat de onderzoeken vaak niet dezelfde taken hebben gebruikt bij het meten van de executieve functies. Zoals genoemd berusten de gebruikte taken op meerdere cognitieve processen en het is vrijwel onmogelijk dat de verschillende gebruikte taken allen dezelfde cognitieve processen hebben gemeten. Het is mogelijk dat de verschillende resultaten tussen de verschillende taken te wijten zijn aan de onderliggende cognitieve processen die benodigd zijn voor de taak. Het is door de diversiteit aan vereisten bij een taak moeilijk na te gaan welke taken een executieve functie het beste meten. Er zou onderzoek gedaan moeten worden naar welke taken de verschillende functies het beste meten, zodat het effect van MDMA op die functies goed gemeten kan worden. Een goede test lijkt bijvoorbeeld de Stroop taak. Bij deze taak wordt de tijd voor het benoemen van de kleur en de tijd voor het lezen van de kleur benaming (de congruente condities), afgetrokken van de tijd die het kost om de kleurbenaming te lezen in de incongruente conditie. Op deze manier zou de tijd die het kost om het woord te lezen en de kleur waar te nemen uit de totale reactietijd verwijderd worden. Dit zorgt er voor dat alleen de tijd die het kost om de initiële respons te inhiberen nog overblijft. 15

16 Een ander groot probleem bij de onderzoeken naar de invloed van MDMA op executieve functies is dat het mogelijk is dat een bepaald soort personen gepredisponeerd zou kunnen zijn slechter te scoren op de gebruikte taken en dat dit soort personen ook eerder MDMA zou gebruiken. Het gebruik van MDMA perse zou dan niet zozeer de eventuele slechtere prestaties op de executieve taken verklaren, maar het feit dat de personen die eerder MDMA zouden gebruiken überhaupt al gepredisponeerd zouden zijn om slechter te scoren op de taken. Eventueel vervolg onderzoek zou moeten bestaan uit prospectieve studies. Hierbij wordt het probleem van predispositie voorkomen. Participanten worden al getest voordat ze MDMA gaan gebruiken en een aantal jaren later wanneer ze dan of wel of geen MDMA hebben gebruikt. De scores op de taken kunnen dan binnen personen die MDMA hebben gebruikt gemeten worden om zo een betere indruk te krijgen van de invloed van MDMA. Een voorbeeld hiervan is het onderzoek van Schilt et al. (in press). In dit onderzoek zijn de participanten tijdens het baseline onderzoek met behulp van een aantal cognitieve taken getest. Ditzelfde onderzoek werd bij een follow-up onderzoek ongeveer een jaar later herhaald. Bij dit follow-up onderzoek werden, voor de participanten die MDMA zijn gaan gebruiken, op een verbal memory taak verschillen gevonden ten opzichte van de scores van het baseline onderzoek. Het lijkt dus mogelijk dat er met behulp van een prospectieve studie ook meer effect gevonden zou worden voor de invloed van MDMA op de executieve functies. In eventueel vervolg onderzoek zou ook gecontroleerd moeten worden voor de invloed van de andere drugs die vaak in een ecstacy tablet verwerkt zijn. Veel onderzoeken noemen ecstacy als de populaire benaming voor de stof MDMA. Een ecstacy pil bevat echter naast MDMA vaak ook andere stoffen zoals bijvoorbeeld speed. De kleine hoeveelheden speed zouden bij de zware gebruikers van ecstacy toch van grote invloed kunnen zijn. Hiervoor kan worden gecontroleerd door alleen pure MDMA gebruikers te testen. Door het controleren voor de invloed van andere drugs wordt er alleen gekeken naar het effect van MDMA op de executieve functies. Het zal echter zeer lastig zijn om gebruikers van alleen pure MDMA te vinden. Uit het onderzoek is gebleken dat het gebruik van MDMA waarschijnlijk geen effect heeft op de shifting- en de inhibitie functie maar waarschijnlijk wel op de updating functie. Het is verstandig om de MDMA gebruikers in te lichten over dit effect. Mogelijk daalt het gebruik van MDMA hiermee en lopen minder mensen schade op. 16

17 Literatuurlijst Alting von Geusau, N., Stalenhoef, P., Huizinga, M., Snel, J., & Ridderinkhof, K. R. (2004). Impaired executive function in male MDMA ( ecstasy ) users. Psychopharmacology, 175, Daumann, J., Fischermann, T., Heekeren, K., Henke, K., Thron, A., & Gouzoulis-Mayfrank, E. (2005). Memory-related hippocampal dysfunction in poly-drug ecstasy (3,4- methylenedioxymethamphetamine) users. Psychopharmacology, 180, De Win, M. M. L., Jager, G., Vervaeke, H. K. E., Schilt, T., Reneman, L., Booij, J., Verhulst, F. C., Den Heeten, G. J., Ramsey, N. F., Korf, D. J., & Van den Brink, W. (2005). The Netherlands XTC Toxicity (NeXT) study: Objectives and methods of a study investigating causality, course, and clinical relevance. International Journal of Methods in Psychiatric Research, 14, Declerck, C. H., Boone, C., & de Brabander, B. (2006). On feeling in control: A biological theory for individual differences in control perception. Brain and Cognition, 62, Fisk, J. E., Montgomery, C., Murphy, P., & Wareing, M. (2004). Evidence for executive deficits among users of MDMA (Ecstasy). British Journal of Psychology, 95, Fox, H. C., McLean, A., Turner, J. J. D., Parrott, A. C., Rogers, R., & Sahakian, B. J. (2002). Neuropsychological evidence of a relatively selective profile of temporal dysfunction in drugfree MDMA ( Ecstasy ) polydrug users. Psychopharmacology, 162, Gouzoulis-Mayfrank, E., Thimm, B., Rezk, M., Hensen, G., & Daumann, J. (2003). Memory impairment suggests hippocampal dysfunction in abstinent ecstasy users. Progress in Neuro- Psychopharmacology & Biological Psychiatry, 27, Halpern, J. H., Pope, Jr. H. G., Sherwood, A. R., Barry, S., Hudson, J. I., & Yurgelun-Todd, D. (2004). Residual neuropsychological effects of illicit 3,4- methylenedioxymethamphetamine (MDMA) in individuals with minimal exposure to other drugs. Drug and Alcohol Dependence, 75,

18 Lamers, C. T. J., Bechara, A., Rizzo, M., & Ramaekers, J. G. (2006). Cognitive function and mood in MDMA/THC users, THC users and non-drug using controls. Journal of Psychopharmacology, 20, Lewis, S. J. G., Dove, A., Robbins, T. W., Barker, R. A., & Owen, A. M. (2004). Striatal contributions to working memory: a functional magnetic resonance imaging study in humans. European journal of neuroscience, 19, Miyake, A., Friedman, N. P., Emerson, M. J., Witzki, A. H., & Howerter, A. (2000). The unity and diversity of executive functions and their contributions to complex frontal lobe tasks: A latent variable analysis. Cognitive Psychology, 41, Moeller, F. G., Steinberg, J. L., Dougherty, D. M., Narayana, P. A., Kramer, L. A., & Renshaw, P. F. (2004). Functional MRI study of working memory in MDMA users. Psychopharmacology, 177, Montgomery, C., Fisk, J. E., Newcombe, R., & Murphy, P. N. (2005). The differential effects of ecstasy/polydrug use on executive components: Shifting, inhibition, updating and access to semantic memory. Psychopharmacology, 182, Montgomery, C., Fisk, J. E., Newcombe, R., Wareing, M., & Murphy, P. N. (2005). Syllogistic Reasoning Performance in MDMA (Ecstasy) Users. Experimental and Clinical Psychopharmacology, 13, Quednow, B. B., Kühn, K., Hoppe C., Westheide, J., Maier, W., Daum, I., & Wagner, M. (2007). Elevated impulsivity and impaired decision-making cognition in heavy users of MDMA ( Ecstasy ). Psychopharmacology, 189, Reay, J. L., Hamilton, C., Kennedy, D. O., & Scholey, A. B. (2006). MDMA polydrug users show processspecific central executive impairments coupled with impaired social and emotional judgement processes. Journal of Psychopharmacology, 20,

19 Reneman, L., Schilt, T., de Win, M. M., Booij, J., Schmand, B., van den Brink, & W., Bakker, O. (2006). Memory function and serotonin transporter promoter gene polymorphism in ecstasy (MDMA) users. Journal of Psychopharmacology, 20, Ridderinkhof, K., van den Wildenberg, W. P. M., Segalowitx, S. J., & Carter, C. S. (2004). Neurocognitive mechanisms of cognitive control: The role of prefrontal cortex in action selection, response inhibition, performance monitoring, and reward-based learning. Brain and Cognition 2004, 56, Schilt, T., de Win, M. M. L., Koeter, M., Jager, G., Korf, D. J., van den Brink, W., & Schmand, B. (in press). Cognition in novice Ecstasy users with minimal exposure to other drugs: A prospective cohort study. Verdejo-García, A. J., López-Torrecillas, F., Aguilar de Arcos, F., & Pérez-García, M. (2005). Differential effects of MDMA, cocaine, and cannabis use severity on distinctive components of the executive functions in polysubstance users: A multiple regression analysis. Addictive Behaviors, 30, Wareing, M., Fisk, J. E., Murphy, P., & Montgomery, C. (2005). Visuo-spatial working memory deficits in current and former users of MDMA ( Ecstasy ). Hum Psychopharmacol Clin Exp 2005, 20,