ABSTRACT. praktisch voorbeeld van de behandeling van dyslipidemie volgens de nieuwe europese aanbevelingen. o.s. Descamps

Transcriptie

1 ABSTRACT praktisch voorbeeld van de behandeling van dyslipidemie volgens de nieuwe europese aanbevelingen o.s. Descamps Revue du Secteur des Sciences de la Santé de l UCL

2

3 Praktisch voorbeeld van de behandeling van dyslipidemie volgens de nieuwe Europese aanbevelingen O. S. Descamps (1) Aan de hand van een klinische casus, bekijken we de verschillende etappes in het beslissingsproces voor de behandeling van dyslipidemie volgens de nieuwe Europese en Belgische aanbevelingen. Voor het welzijn van onze patiënten trachten we deze aanbevelingen zo goed mogelijk te respecteren, uiteraard rekening houdend met de economische beperkingen die het Riziv vorig jaar heeft opgelegd. InleIdIng De recente aanbevelingen die werden gepubliceerd door de European Atherosclerosis Society en de European Society of Cardiology (1), bevatten enkele nieuwigheden ten opzichte van de Joint European Societies Task Force guidelines on the prevention of CVD in clinical practice van 2007 (2, 3). De meeste nieuwigheden werden al samengevat in een eerder artikel (4, 5). Enkele van de belangrijkste: de meer genuanceerde stratificatie van het risico in vier categorieën (zeer hoog, hoog, matig, laag) in plaats van twee (hoog, laag), met de mogelijkheid om de risicoberekening via SCORE te nuanceren volgens de HDL-cholesterol, de versterking van de streefwaarden voor de LDL-cholesterol (LDL-C), de invoering van een nieuw doelwit, de niet-hdl-cholesterol (non-hdl-c) en een strategie om het tolerantieprobleem aan te pakken (spieren en lever). We zullen het gebruik van deze aanbevelingen in de praktijk toelichten aan de hand van een algoritme dat ze in een schema giet (figuur 1) en via de stap-voor-stapanalyse van een klinische casus (cursief in de kaders). De casus in kwestie is gesimuleerd en omvat een aantal moeilijkheden waarmee we worden geconfronteerd bij de therapeutische beslissing. Ook gaan we uit van het principe dat de patiënte al alle zorgen heeft gekregen om de andere risicofactoren te verbeteren (echter zonder gewichtsverlies en zonder voldoende bloeddrukverlaging). Dit is helaas geen uitzonderlijk scenario. In de praktijk blijkt immers dat de kwantitatieve verlaging van deze risicofactoren moeilijker is dan de verlaging van het cholesterolgehalte. We zullen trachten ons te houden aan de beperkingen die het Riziv oplegt inzake het voorschrijven van goedkope geneesmiddelen. Die moeten echter worden afgewogen tegen het welzijn van de patiënt. De patiënte, een vrouw van 59 jaar, komt op consultatie omdat ze op de leeftijd is gekomen waarop haar zus twee jaar geleden een infarct heeft gehad. Persoonlijke antecedenten: een recente inspanningstest was normaal, met submaximale inspanning. Familiale antecedenten: haar moeder is obees en wordt sinds haar zestigste ongeveer behandeld voor diabetes. Bij haar zus werd, op de leeftijd van 59 jaar, een coronaire overbrugging uitgevoerd als gevolg van een infarct. Hygiëne- en dieetgewoonten: rookster (15 sigaretten per dag), weinig lichaamsbeweging (ze werkt op een kantoor, doet niet aan sport en beoefent in haar vrije tijd uitsluitend binnenactiviteiten). Klinisch onderzoek: gewicht: 92 kg; lichaamslengte 1,74 m (body mass index - bmi: 30,5 kg/m²); tailleomtrek: 99 cm; bloeddruk: 145 / 85 mm Hg, geen geruis, geen xanthoma, geen corneaboog. keywords Preventie - Cardiovasculaire ziekte - Cardiovasculair risico Cholesterol, Triglyceriden, HDLK cholesterol, Diabetes. Biologie totale cholesterol: 227 mg/dl; HDl-cholesterol (HDl-C): 33 mg/dl; triglyceriden (TG): 385 mg/dl: ldl-cholesterol (ldl-c): 117 mg/dl (tabel 1); glycemie: 112 mg/dl; nier-, lever- en schildklierfunctie normaal. 166 louvain med. 2012; 131 (4):

4 C. A. R. D. I A A.L Hart Hersenen Aders + Nieren SCORE (%) Complicaties Afhankelijk van leeftijd > 40 jaar Risico Diabetes (> 1 (factor) Intens, geïsoleerd Cholesterol > 300 mg/dl AHT > 18/10 mm Hg Andere diabetici + (jong, zonder complicaties) Achterhalen SCORE Zeer hoog risico Hoog risico Matig risico Laag risico LDL < 70 mg/dl Statine (± combinatie) LDL < 100 mg/dl Statine (± combinatie) LDL <115 mg/dl (statine) (± combinatie) Geen statine niet-hdl < 100 mg/dl SCORE < 10% non-hdl < 130 mg/dl SCORE < 5% Controle Lipiden Leverenzymen Spierenzymen indien myalgie FIguur 1 Algoritme van de behandeling van dyslipidemie in de cardiovasculaire preventie. 1. eerste vraag (figuur 1): wat Is het cardiovasculair risico van de patiënt? Aan de hand van enkele vragen die overeenstemmen met de letters van het acroniem C.A.R.D.I.A.A.L, kunnen we de patiënt gemakkelijk onderbrengen in een van de 4 categorieën (figuur 1) Acroniem C.A.R.D.I.A.A.L. Als er een voorgeschiedenis bestaat van cardiovasculaire ( C ), coronaire of cerebrovasculaire of arteriële ( A ) ziekte in het algemeen (perifere artritis, aneurisma, ), als de patiënt lijdt aan renale ( r ) insufficiëntie met glomerulaire filtratie lager dan 60 ml/min/1,73 m², of als hij diabetes ( d ) heeft van type I of II met orgaanaantasting (microalbuminurie), of van type II zonder complicatie maar (zoals meestal het geval is) op een leeftijd ouder dan 40 jaar en als er nog andere risicofactoren zijn (bij diabetes beginnen de 3 voorwaarden Complicatie, Leeftijd en risicofactor eveneens met 3 letters van het woord CARDIAAL, wat een bijkomend geheugensteuntje kan zijn), hebben we ambtshalve te maken met een patiënt met een zeer hoog risico.. Voor de andere ( A ) diabetespatiënten zonder de voornoemde kenmerken (jonge patiënten zonder risicofactor) en ook voor de andere patiënten met een bijzonder hoog of intens risico ( I ), ook als het geïsoleerd is ( I ), bijvoorbeeld een familale hypercholesterolemie (cholesterol > 300 mg/dl) of een ernstige hoge bloeddruk (>180 mm Hg), spreken we van een hoog risico. Bij alle andere patiënten die niet een van de voornoemde kenmerken hebben, moeten we een aantal zaken achterhalen ( A ) aan de hand van een vragenlijst ( L ), de laatste letter van het acroniem C.A.R.D.I.A.A.L ) volgens het Belgische SCOREmodel (6) SCORE-model met twee nieuwigheden SCORE is het model dat sinds 2003 wordt gebruikt om de kans op vasculair overlijden na 10 jaar te bepalen volgens de 5 klassieke risicofactoren (geslacht, leeftijd, rookgedrag, systolische bloeddruk en totale cholesterol). Dit risico wordt semi-kwantitatief (hoger of lager) genuanceerd naargelang van de andere risicofactoren. Eerste nieuwigheid: het is nu mogelijk om het SCORE-risico kwantitatief te nuanceren volgens de aanwezigheid van familiale antecedenten en volgens de HDL-cholesterol (1,7, 8) (zie multiplicatie-indexen in figuur 2). In ons voorbeeld 167

5 Fig.2. Vrouwen Mannen Niet-rooksters t Rooksters Niet-rokers Rokers Leeftijd Leeftijd de SCORE vermenigvuldigen met de hierna l d f t de SCORE vermenigvuldigen met de hierna l d f t volgende factoren: volgende factoren: HDL-C (mg/dl) HDL-C (mg/dl) 30 X 1,3 40 X 1,1 45 X 1 55 X 0,9 60 X 0,8 70 X 0,7 oeddruk (mm Hg) oeddruk (mm Hg) 30 X 1,8 40 X 1,5 45 X 1,2 55 X 1 60 X 0,8 70 X 0,7 Familiale tolische bl tolische bl Familiale antecedenten aanwez X 1,7 Andere ig factoren g antecedenten aanwez ig Andere factoren Andere factoren X Sys Sys Triglyc. > 150 mg/dl Tailleomtrek > 80 cm Weinig lichaamsbeweging Maatschappelijke kwetsbaarheid Plaque bij de bloedvatecho Totale cholesterol (mg/dl) Totale cholesterol (mg/dl) Lp(a) > 3 0 mg/dl Triglyc> 150 mg/dl Tailleomtrek > 94 cm Weinig lichaamsbeweging Maatschappelijke kwetsbaarheid Plaque bij de bloedvatecho Lp(a) > 3 0 mg/dl FIguur 2 SCORE-risicotabel, geijkt voor België (cardiovasculair overlijdensrisico na 10 jaar) en aanpassing naargelang van de HDL-cholesterol en de familiale antecedenten. Referentie: Naar De Backer et al. (6.) en Descamps O et al 2012 (7) 168

6 zien we hoe het in aanmerking nemen van de HDL-C en andere factoren soms aanzienlijk de risicoberekening op individuele schaal kan wijzigen. Tweede nieuwigheid: de patiënten worden niet meer ingedeeld volgens één risicogrens (onder of boven de 5%), maar volgens drie risicogrenzen, 1%, 5% en 10 %. Een SCORErisico onder de 1% is laag. Tussen 1 en 5% spreken we van een matig risico en tussen 5 en 10% van een hoog risico. Boven de 10% ten slotte is het risico zeer hoog. Voor onze patiënte die geen cardiovasculaire voorgeschiedenis heeft, geen diabetes en geen zeer ernstige risicofactoren vertoont, moeten we het SCORE-risico berekenen. Rekening houdend met haar geslacht, haar leeftijd, haar systolische bloeddruk en haar totale cholesterol, zien we dat het SCORE-risico 4 % bedraagt (figuur 2). Op basis van de HDl-cholesterol die om en bij de 30 mg/dl bedraagt, kunnen we dit risico vermenigvuldigen met de specifieke correctiefactor ( X 1,8; zie figuur 2). Zo komen we bij een risico van 7,2%. Gezien haar familiale antecedenten (bij haar zus, een vrouw jonger dan 60 jaar), kunnen we het risico ook vermenigvuldigen met 1,7 (zie figuur 2). De reële SCORE bedraagt dan 12,2%. Op basis van de aanwezigheid van andere risicofactoren (hoog triglyceridengehalte, obesitas, weinig lichaamsbeweging,, zie figuur 2), moeten we het risico hoger inschatten dan werd berekend (geen kwantitatieve correctie maar enkel een modulering naar boven). In totaal kunnen we stellen dat het risico van deze patiënte om binnen 10 jaar te overlijden aan een cardiovasculaire ziekte, waarschijnlijk de 15% 1 benadert (tabel 1). De patiënte bevindt zich dus in de categorie zeer hoog risico ). 1 Om de overgang van een SCORE-risico van 12% tot een SCORE-risico van minstens 15% (>15%) te rechtvaardigen door de aanwezigheid van 3 risicofactoren (hoog triglyceridegehalte, obesitas en weinig lichaamsbeweging), moeten we voor ogen houden dat een factor als een onafhankelijke en klinisch significante risicofactor kan worden beschouwd als hij het risico na aanpassing voor de andere risicofactoren met minstens 10 % verhoogt (het risico wordt vermenigvuldigd met factor 1,1) (Nordestgaard et al. JAMA. 2007;298: ). Voor de 3 risicofactoren (hoog triglyceridengehalte, obesitas, weinig lichaamsbeweging), 1,1 x 1,1 x 1,1 = 1,33. 12% moet dus worden vermenigvuldigd met 1,3 (dat geeft 16%, maar om de verdere berekeningen te vergemakkelijken nemen we als basis 15 %). We zien hoe een matig risico van 4% kan oplopen tot een hoger maar realistischer risico van 15% als we rekening houden met de HDL-C, de familiale antecedenten en de andere risicofactoren. Om het totale risico te kennen (fataal en niet-fataal), volstaat het om te vermenigvuldigen met 3 (dat is in ons geval dus 45%). Deze andere manier om het totale risico uit te drukken (met een hoger cijfer!!!) kan een middel zijn om de patiënt beter te sensibiliseren en te motiveren om zijn dieet te volgen en zijn geneesmiddelen te nemen. 2. tweede vraag (figuur 1): hoe behandelen we de cholesterol van deze patiënt? Het LDL-C-gehalte blijft het primaire doelwit. Eveneens om de cardiovasculaire preventie te nuanceren, mogen we ons niet langer beperken tot één streefwaarde voor LDL-C (< 100 mg/dl voor het hoge risico en niets voor het lage risico), maar moeten we meer genuanceerde streefwaarden invoeren die zijn gewogen volgens het risico. Onder meer een zeer lage streefwaarde (>70mg/dL) voor LDL-C voor de patiënten met het hoogste risico, aangezien de studies uitwijzen dat dit de voorwaarde is om de atheroomplaques te verminderen, anders gezegd: om de aders te verjongen. Wanneer het LDL-C-gehalte niet beschikbaar is (omdat het niet kan worden berekend, bijvoorbeeld bij een TG-gehalte > 400 mg/dl), zullen we ons niet meer baseren op de totale cholesterol, zoals vroeger werd gesuggereerd, maar op de niet-hdlcholesterol (zie 4) Drie streefwaarden Voor elke risicocategorie zijn dit de therapeutische streefwaarden: LDL-cholesterol < 70 mg/dl als het risico zeer hoog is, < 100 mg/dl als het risico hoog is en < 115 mg/dl als het risico matig is. Voor sommige patiënten met een zeer hoog risico, bij wie de streefwaarde van 70 mg/dl niet kan worden bereikt (omdat de aanvankelijke LDL-C te hoog is), wordt aanbevolen om het LDL- C-gehalte te verlagen met minstens 50%. In de meeste gevallen moet hiervoor een krachtig statine (rosuvastatine, atorvastatine) worden voorgeschreven in een geschikte dosis, of de combinatie van een statine en ezetimibe (Ezetrol ) Welk statine, hoe snel en in welke dosis Statine blijft de eerstelijnsbehandeling (zelfs bij gemengde dyslipidemie met verhoging van de cholesterol en de triglyceriden, zoals we verder nog zullen zien ( 4)). Eerst wordt een statine voorgeschreven in de meest efficiënte dosis, rekening houdend met de basiswaarde en de streefwaarde voor de LDL-C. Vervolgens wordt de behandeling bijgesteld. Hoe hoger het risico, hoe sneller dit moet gebeuren. Ideaal zou zijn om de behandeling, indien nodig, zo snel mogelijk op te voeren om zo snel mogelijk de gewenste streefwaarde te bereiken. De compliance en tevredenheid van de patiënt en de arts hangen daarvan af wetenschappelijke aspecten bij de keuze van het statine Wetenschappelijk gezien moeten de keuze en de dosis van het statine worden gebaseerd op een bijna mathematisch criterium: de te bereiken verlaging van de LDL-C. Welke verlaging nodig is kan makkelijk worden geraamd door het verschil tussen de LDL- C-beginwaarde en de te bereiken streefwaarde (afhankelijk van het risiconiveau) te delen door de LDL-C-beginwaarde. Verlagingspercentage = (LDL-beginwaarde streefwaarde van de LDL) LDL-beginwaarde Op basis van dit percentage wordt het statine en zijn dosering gekozen. Figuur 3 toont de LDL-C-verlaging van elke behandeling. Voor de statines is dat in afnemende volgorde: fluvastatine < pravastatine < simvastatine < atorvastatine < rosuvastatine (9) (Figuur 2). Een verdubbeling van de statinedosis leidt, gemiddeld, tot een bijkomende verlaging van het LDL-C-gehalte met 4 à 6 %. Een andere manier om de behandeling op te voeren is door het statine te combineren met een van de andere geneesmid- 169

7 delen tegen dyslipidemie (figuur 3). Ezetimibe (Ezetrol ) geeft de grootste bijkomende verlaging (20 tot 25%) van de LDL-C economische aspecten bij de keuze van het statine In de praktijk moeten we ook rekening houden met de huidige regelgeving van het Riziv (10) om de behandelingen met goedkope statines te bevorderen (generisch simvastatine of Zocor, generisch pravastatine of Prareduct en in de toekomst atorvastatine). Volgens de huidige regel dient de arts voor de eerste behandeling altijd dit soort statines voor te schrijven in de primaire preventie en meestal in de secundaire preventie of in geval van diabetes. In dat laatste geval blijft dus de mogelijkheid bestaan om te beginnen met een ander statine, met name als het verschil tussen de LDL-C-concentratie en de te bereiken streefwaarde te groot is. Nog andere regels van het Riziv leggen aanzienlijke beperkingen op in vergelijking met de nieuwe Europese aanbevelingen. Enerzijds mag geen behandeling tegen dyslipidemie worden voorgeschreven (zelfs niet in hoofdstuk II, dwz a posteriori controle) aan patiënten met een matig risico (tussen 1 en 5%). Anderzijds mag zelfs aan patiënten met een hoog of zeer hoog risico slechts een geneesmiddel tegen dyslipidemie worden voorgeschreven als de LDL-C van de patiënt hoger is dan 115 mg/dl in de primaire preventie 1, of 100 mg/dl in de secundaire preventie of in het geval van diabetes (10). Het is wenselijk dat de regelgeving in de toekomst zal worden aangepast aan deze nieuwe Europese aanbevelingen Voordat we een statine voorschrijven, moeten we controleren... Voordat we een behandeling starten, moeten we controleren of de CK-gehalten (creatinefosfokinase) niet te hoog zijn. Als ze erg hoog zijn (> 5 keer de normale bovengrens), mag de behandeling niet meteen worden gestart. Het gehalte moet eerst opnieuw worden gemeten na 4 tot 6 weken en vervolgens moet de oorzaak worden opgespoord (intense fysieke inspanning? trauma? recente intramusculaire injectie? ). Om de kans op spierbijwerkingen te beperken, is bijzondere waakzaamheid geboden bij oudere patiënten, patiënten onder polymedicatie waaronder een behandeling die (via de cytochromen P 450) kan interfereren met het metabolisme van het beoogde statine, of patiënten met lever- of nierfalen. Fig.3. Prava 20 mg (Gen. of Pravasine) Fluva 40 mg (Gen. of Lescol) Atorva 10 mg (Gen. of Lipitor) Simva 20 mg (Gen. of Zocor) Rosuva 10 mg (Crestor) 3 voorbeelden om de LDL-C te verlagen met 55% -25% -35% Simva 20 mg Atorva 10 mg Rosuva 10 mg Elke dosisverdubbeling verlaagt de LDL-C bijkomend met 6% + fibraat + chelator + ezetimibe EZE 10 mg (Ezetrol ) -10% -15% -45% -35% -35% -45% + EZE 10 mg X 2: 20 mg - 6% X 2: 40 mg -20% - 6% X 2: 80 mg tot - 6% -20% tot - 6% - 25% -25% - 6% X 2: 20 mg X 2: 40 mg 1 De streefwaarden voor de totale cholesterol bedragen respectievelijk 190 mg/dl in de primaire preventie en 175 mg/dl in de secundaire preventie. Er dient opgemerkt dat deze streefwaarden voor totale cholesterol in de nieuwe aanbevelingen niet meer bestaan en werden vervangen door de streefwaarden voor niet-hdl-cholesterol (zie 4). 170

8 Fig.4. Bij onze patiënte moet de streefwaarde zo snel mogelijk worden bereikt. Hoewel ze geen infarct heeft gehad en geen diabetes heeft, heeft ze toch een zeer hoog risico: 15 % mortaliteit na 10 jaar, dat betekent 45% kans op een cardiovasculaire aandoening (of bijna één kans op twee) na 10 jaar. De streefwaarde is dus < 70 mg/dl De noodzakelijke verlaging van de ldl-c bedraagt: 117 mg/dl - 70 mg/dl = 47 mg/dl, of een verlaging van de ldl-c met 40% (47 / 117 = 40%). Om deze verlaging van 40% te bereiken (figuur 3), kunnen we ofwel simvastatine voorschrijven op voorwaarde dat we de dosis verhogen tot 40 mg, ofwel atorvastatine 20 mg (de kans dat de beoogde verlaging wordt bereikt met pravastatine of zelfs met simvastatine 20 mg is zeer klein). Voordat we het geneesmiddel voorschrijven moeten we uiteraard het CPK-gehalte en de leverenzymen controleren indien dat nog niet is gebeurd. Opmerkingen van het Riziv: Ook als het gaat om een patiënt met een zeer hoog risico stellen we, in de primaire preventie en overeenkomstig de Belgische wetgeving, een van de volgende goedkope statines voor: pravastatine, simvastatine of atorvastatine. Bij het voorschrijven van simvastatine specificeren we een dosis van 40 mg (anders zou de patiënt de lagere dosering van 20 mg krijgen). 3. derde vraag (figuur 1): hoe volgen we de patiënt op? Er wordt aanbevolen om de patiënt 8 weken later opnieuw te onderzoeken om de efficiëntie en goede tolerantie van het geneesmiddel te controleren. Daarna, zodra het vetgehalte de streefwaarde heeft bereikt die geschikt is voor het risico van de patiënt en de goede tolerantie aanhoudt, volstaat één controle per jaar Surveillance van de tolerantie De surveillance van de leverenzymen (figuur 4) is noodzakelijk tijdens de hele behandeling. De spierenzymen daarentegen moeten enkel worden onderzocht bij subjectieve klachten die kunnen wijzen op spiertoxiciteit. Zo lang de enzymen niet te hoog zijn (< 3 x de normale bovengrens of ULN), mag de behandeling worden voortgezet. Als het enzymgehalte echter 3 maal hoger is dan de ULN voor de leverenzymen en 5 keer hoger dan de ULN voor de spierenzymen (figuur 4), moet de statinebehandeling worden onderbroken en moeten de enzymen 4 tot 6 weken later (of zelfs 2 weken als het CPK-gehalte erg hoog is) opnieuw worden gecontroleerd. Bij een sterke verhoging van het CPK moet ook de leverfunctie worden gecontroleerd. Zodra de enzymen weer een normale waarde bereiken, kan de behandeling voorzichtig opnieuw worden gestart. Andere oorzaken van de toename van het enzymgehalte moeten worden uitgesloten. Enkele van de meest voorkomende zijn: intense spierinspanningen en trauma s (met inbegrip van intramusculaire injecties en krampen) voor het CPK of leversteatose of overmatig alcoholverbruik voor de leverenzymen. Vóór de behandeling Vetten Leverenzymen: ALT (GOT) Spierenzymen: CK Indien CK > 5 x NSL. geen geneesmiddelen starten opnieuw controleren 8e week 1 X per jaar Vetten Leverenzymen Spierenzymen indien myalgie of kans op myopathie* Enzymen OK Vetten Leverenzymen: ALT (GOT) Spierenzymen: CK Enzymen abnormaal Enzymen abnormaal ALT (GOT) 3 x LNS, Of CK 5 x LNS ALT (GOT) < 3 x LNS, Of CK 5 LNS Stop statine (indien CK ) of verlagen indien ALT ) De nierfunctie controleren (indien CK ) Andere mogelijke oorzaken nakijken Opnieuw controleren na 2 weken (indien CK ) of 4 weken (indien ALT/GOT ) Behandeling voorzichtig opnieuw starten na normalisering Statine voortzetten Enzymen opnieuw controleren na 4 weken Andere mogelijke oorzaken beschouwen Opnieuw controleren na 2 weken (indien CK ) < 5 x LNS of 4 weken (indien ALT/GOT ) * Kans op myopathie is groter bij oudere patiënten, gelijktijdige j g interfererende behandeling, polymedicatie, lever- of nierfalen FIguur 4 Evolutie van cardiovasculaire mortaliteit na 10 jaar (SCORE) en van het globaal cardiovasculair risico (fataal en niet-fataal) na 10 jaar bij verschillende behandelingsstelsels. Het globaal cardiovasculair risico (fataal en niet-fataal) wordt berekend door het SCORE-risico te vermenigvuldigen met

9 Doelwitten tabel 1 evolutie van het vetprofiel als gevolg van de therapeutische keuzes die worden aanbevolen aan de patiënt LDL-C < 70 mg/dl Tweede poging voor LDL-C < 70 mg/dl Niet-HDL-C < 130 mg/dl ( LDL-C) Alternatief voor niet-hdl-c < 100 mg/dl ( VLDL-C) Simva 40 mg + EZE 10 mg + fenofib 145 mg Voor-geschreven behandeling Simva 40 mg Simva 40 mg + EZE 10 mg Rosuva 40 mg + EZE 10 mg Cholesterol 227 mg/dl 193 mg/dl 166 mg/dl 153 mg/dl 134 mg/dl Triglyceriden 385 mg/dl 359 mg/dl 354 mg/dl 345 mg/dl 245 mg/dl HDL-C 33 mg/dl 34 mg/dl 34 mg/dl 35 mg/dl 37 mg/dl LDL-C 117 mg/dl 87 mg/dl 61 mg/dl 49 mg/dl 58 mg/dl Niet-HDL-C = 132 mg/dl = 118 mg/dl = 97 mg/dl SCORE 15% (zeer hoog) 9,2% (hoog) tot 10% (zeer hoog) naargelang de berekening (zie tekst) Simva: Simvastatine (generisch of ZOCOR ); Rosuva: Rosuvastatine (CRESTROR ); Atorva: Atorvastatine (generisch of LIPITOR ); EZE: Ezetimibe (EZETROL ); fenofib.: fenofibraat (generisch of LIPANTHYL ) Acht weken nadat we simvastatine 40 mg hebben voorgeschreven, klaagt de patiënte niet van myalgie (we hoeven dus niet het CPK te controleren). De GOT-waarden werden gecontroleerd en zijn normaal. Toch zijn we wat teleurgesteld in het vetprofiel van de patiënt. Dat bedraagt nu (tabel 1): Totaal cholesterol: 193 mg/dl; ldl-c: 87 mg/dl; HDl-C: 34 mg/dl (statines verhogen lichtjes de HDl-C) Triglyceriden: 359 mg/dl (statines verlagen lichtjes het triglyceridegehalte). We zien dat de behandeling goed wordt verdragen, maar dat de streefwaarde niet wordt bereikt. Vreemd genoeg werd de beoogde verlaging van 40% niet bereikt (slechts 25%!) Surveillance van de efficiëntie Als de streefwaarde niet wordt bereikt, en in het bijzonder als de waargenomen verlaging kleiner is dan verwacht, zoals hier het geval is, moeten we eerst de compliance van de patiënt controleren. In de tijdspanne van één jaar, nemen de patiënten hun statines gemiddeld slechts op ongeveer 50% van de dagen (wat de dosis met de helft verlaagt). Is de dosis toch optimaal, dan kan de ontoereikende respons te wijten zijn aan een statineresistentie die we aantreffen bij 10% van de patiënten. In dat geval moeten we de behandeling aanpassen. We bespreken de compliance met de patiënt, zonder haar echter rechtuit te vragen of ze haar geneesmiddelen neemt of niet. We vragen hoe ze het innemen van het statine beheert, welke strategie ze gebruikt om geen dosis te vergeten, welke problemen ze ondervindt... Aan het eind van het gesprek concluderen we dat de patiënte haar behandeling waarschijnlijk goed heeft gevolgd! We hebben dus te maken met een geval van statineresistentie. Hoe kunnen we de beoogde verlaging van de ldl-c toch bereiken? maar vooral, moet deze streefwaarde absoluut worden bereikt als al een statine is voorgeschreven? waarom is het zo belangrijk dat de streefwaarde wordt bereikt? Het voordeel van statines hangt vooral af van hun vermogen om de LDL-C te verlagen, maar ook het oorspronkelijke risico. Een recente meta-analyse die de deelnemers verenigde van de 26 interventiestudies met statines, stelde een universeel (ongeacht het geslacht en de andere risicofactoren), vroeg (vanaf het eerste jaar) en bijna lineair verband vast tussen de verlaging van het LDL-C-gehalte en de verlaging van de incidentie van cardiovasculaire ziekten na 4-5 jaar: elke verlaging van de LDL-C met 40 mg/dl door een statine (figuur 5) werd geassocieerd met een relatieve vermindering van de coronaire, cerebrovasculaire en fatale cardiale events met ongeveer 20 % (11). Hoe groter het oorspronkelijke risico, hoe groter de absolute vermindering. Hoe hoger dus het oorspronkelijke cardiovasculair risico, hoe groter het belang om de LDL-C aanzienlijk te verlagen. Het is dus van kapitaal belang om te trachten de waarden te verlagen tot onder de streefwaarde, ook als dat soms moeilijk lijkt. Bij onze patiënte kunnen we eenvoudig met de regel van drie berekenen dat de huidige verlaging van de ldl-c met 30 mg/dl ( = 30 mg/dl) (tabel 2, figuur 5) de cardiovasculaire events relatief verlaagt met 15%, het absolute cardiovasculaire overlijdensrisico verlaagt van 15% naar 13% het globale cardiovasculair risico (vermenigvuldigen met 3, zie eerder) verlaagt van 45% naar 39%. Een grotere verlaging, tot onder de streefwaarde van 70 mg/dl (tabel 2, figuur 5), zou het mogelijk maken om de cardiovasculaire events relatief te verminderen met 23% het absolute cardiovasculair overlijdensrisico te verlagen van 15% naar 11% het globale fatale en niet-fatale cardiovasculair risico te verlagen van 45% naar 33%. Dat betekent dat, als we de streefwaarde niet zouden bereiken bij een honderdtal patiënten, zich cardiovasculaire events (infarct en cerebrovasculair accident) zouden voordoen bij 6 (39% - 33%) van hen, waarvan 2 (13% - 11%) met dodelijke afloop. 172

10 Fig.5.. Globaal cardiovasculair risico na 10 jaar 45 FIguur % 15 5 % Biologische surveillance van de 39 lever- % en spierenzymen 13 % 33 % 11 % Cardiovasculaire mortaliteit na 10 jaar (SCORE) - 40 mg/dl LDL = -20% CVR Globaal cardiovasculair risico na 10 jaar 45 % 39 % 33 % 15 % 13 % 11 % Cardiovasculaire mortaliteit na 10 jaar (SCORE) - 40 mg/dl LDL = -20% CVR LDL-C in mg/dl Als we 100 patiënten behandelen tot 60 mg/dl in plaats van 90 mg/dl, vermijden we 6 (39-33) cardiovasculaire events, waarvan 2 met dodelijke afloop (13-11). Of een "NNT" van 16. Referentie LDL-C in mg/dl Als we 100 patiënten behandelen tot 60 mg/dl in plaats van 90 mg/dl, vermijden we 6 (39-33) cardiovasculaire events, waarvan 2 met tabel 2 waarom het zo belangrijk is om de streefwaarde van 70 mg/dl te bereiken dodelijke afloop (13-11). Of een "NNT" van 16. gaat gepaard met een Wat wordt, na verlaging van de LDL... Elke van de van de cardio-vasculaire LDL-C met Het cardiovasculair overlijdensrisico Het globaal cardiovasculair risico events (VCV) (=3 x VCV) In het algemeen (meta-analyses) - 40 mg/dl - 20% A. Ons voorbeeld - 30 mg/dl - 15% 15% 13% 45% 39% B. Als de streefwaarde < 70 mg/dl wordt bereikt - 60 mg/dl - 30% 14% 11% 45% 33% Als we 100 patiënten behandelen volgens B in plaats van A, vermijden we 6 (39-33) cardiovasculaire events waarvan 2 (13-11) met dodelijke afloop. Of een NNT van 16*. = verlaging; CV = cardiovasculair - * Om één event te vermijden moeten we slechts 16 patiënten intensiever behandelen wat te doen als de streefwaarde niet wordt bereikt? Als de streefwaarde niet wordt bereikt moeten we de behandeling aanpassen door hetzij de statinedosis te verhogen (volgens de regel van 6, dwz dat elke dosisverdubbeling een bijkomende verlaging oplevert van 6%), hetzij door over te schakelen op een krachtiger statine (zie het verschil tussen de statines in figuur 3) of door het statine te combineren met ezetimibe (met een bijkomende verlaging van 20 tot 25 %). Als de streefwaarde niet wordt bereikt omdat de verlaging kleiner is dan verhoopt, zoals het geval is bij onze patiënte, kan de ontoereikende respons te wijten zijn aan statineresistentie. Als de patiënt resistent is tegen de oorspronkelijke dosis, zal hij dat ook zijn tegen een dubbele dosis van het statine (het effect van de verdubbeling bedraagt slechts 4 % of 3 %). In dat geval verdient het de voorkeur om ezetimibe toe te voegen. Deze behandeling verlaagt de LDL-C immers sterker naarmate de patiënt resistent is tegen statines. Wat kunnen we voorstellen om de LDL-C meer te verlagen? (zie figuur 3) Overschakelen op een statine dat even krachtig is?(bijvoorbeeld 20 mg). De kans bestaat dan echter dat het resultaat identiek is omdat de resistentie van toepassing is op alle statines. De statinedosis verhogen? Dat zou niet volstaan: een verviervoudiging van de dosis atorvastatine tot 80 mg, levert slechts een bijkomende verlaging van de ldl-c op van 12% Vervangen door rosuvastatine 40 mg? Hierdoor zouden we nog eens 5 % extra winnen (rosuva 10mg) + 12% (verviervoudiging van de dosering tot 40 mg), of een bijkomende verlaging van de ldl-c van 15 %. Het oorspronkelijke statine combineren met ezetimibe? Dit zou de ldl-c bijkomend verlagen met 20 % en misschien zelfs meer (25%) aangezien statineresistentie gepaard gaat met een betere respons op ezetimibe. Opmerkingen van het Riziv: ezetimibe (in hoofdstuk IV) wordt slechts terugbetaald als het ldl-c-gehalte minder dan 115 mg/dl bedraagt (wat hier niet het geval is) of de totale cholesterol boven de 190 mg/dl ligt (dat is hier wel het geval). 173

11 de streefwaarde AsAP 2 bereiken Zoals reeds gezegd is het voordeel van de LDL-C-verlagende behandelingen significant vanaf het eerste jaar. Zo snel mogelijk de streefwaarde bereiken is des te belangrijker als het risico van de patiënt hoog is. Bij een patiënte zoals in ons voorbeeld, staat een risico van 15% om binnen 10 jaar te overlijden aan een cardiovasculaire aandoening of van 45 % om binnen 10 jaar een cardiovasculair event te krijgen gelijk aan een overlijdensrisico van 1,5% en een globaal cardiovasculair risico van 4,5 % per jaar. Dat lijkt laag, maar het uitstellen van de noodzakelijke LDL-C-verlaging gedurende een jaar bij een honderdtal patiënten zoals in ons voorbeeld, zal resulteren in minstens 4 tot 5 cardiovasculaire events (waarvan één met dodelijke afloop) bij deze patiënten. In onze praktijk moeten we toegeven dat zowel de patiënt als wijzelf tal van excuses naar voor schuiven om de aanpassing van de behandeling uit te stellen als het bloedstaal onbevredigend is (bijvoorbeeld verjaardagsdiner, kerst- of paasfeest, carnaval, communie, vakantie met all-inclusive formule enkele dagen voordat het bloed werd genomen!). We hebben dus de gewoonte om te traag te gaan, terwijl een snellere aanpassing beter zou zijn voor de patiënt (figuur 6). 4. vierde vraag (figuur 1): moeten we nog verder gaan In de correctie van de dyslipidemie? Fig.6. Zelfs als de LDL-C werd verlaagd tot de juiste streefwaarde, kan er nog een niet te verwaarlozen residueel risico bestaan (tussen 60 en 80% van het oorspronkelijke risico). Dit kan voor Na de toevoeging van ezetimibe aan het statine, ziet het vetprofiel van de patiënte er als volgt uit (tabel 1): Totaal cholesterol: 166 mg/dl; ldl-c: 61 mg/dl; HDl-C: 34 mg/dl Triglyceriden: 354 mg/dl. De ldl-c-streefwaarde (minder dan 70 mg/dl) werd bereikt, maar de patiënte kampt nog met een hoog triglyceridegehalte en een lage HDl-C! moeten we ons daarover zorgen maken? een deel worden toegeschreven aan het aanhouden van andere wijzigingen van het vetprofiel. Als de patiënte bijvoorbeeld na de behandeling van de LDL nog steeds een hoog of zeer hoog risico heeft en kampt met een gecombineerde dyslipidemie (hoog triglyceriden [TG]-gehalte > 150 mg/dl en te lage HDLcholesterol [HDL-C] < 45 mg/dl voor mannen of <50 mg/dl voor vrouwen), moet het vetprofiel nog verder worden verbeterd. Het is niet de bedoeling om de limietwaarden van TG en HDL-C te bereiken (zie eerder). Dat is immers vaak onmogelijk omdat het TG-gehalte te sterk varieert van de ene dag op de andere en het HDL-gehalte amper kan worden verhoogd (zelfs een verhoging van een waarde van 30 mg/dl met 20 % geeft 6 mg/dl; er kan dus slechts een waarde van 36 mg/dl worden bereikt en die is gezien de precisielimiet van de laboratoria nauwelijks opspoor- Jaar Statine Start! Controle Nieuwe controle Nieuwe controle Titratie ti Titratie Switch Combinatie "LDL-C-streefwaarde" Verlaging van de LDL-C 2 As Soon As Possible; zo snel mogelijk FIgure 6 Een snelle dosisverhoging is heilzamer dan een te trage progressie van de intensiteit van de behandeling. 174

12 baar). Daarom kiezen we voor een nieuw, meer realistisch doelwit: de niet-hdl-cholesterol (niet-hdl-c). Deze waarde kan heel eenvoudig worden berekend: Niet-HDL-C = totale cholesterol HDL-C Zoals duidelijk wordt met de formule van Friedewald 3, stemt deze niet-hdl-c overeen met de som [LDL-C + VLDL-cholesterol]. Origineel aan deze parameter is dat hij alle potentieel atherogene lipoproteïnen bevat, namelijk de welbekende LDL en de VLDL, die erg hoog zijn in aanwezigheid van een lage HDL-C en een hoog TG-gehalte (bijvoorbeeld bij het metabool syndroom) (12). De voorwaarden en de streefwaarden voor de niet-hdl-c kunnen makkelijk worden afgeleid van de streefwaarden voor de LDL-C aangezien we een LDL-C < 70 of 100 mg/dl willen bereiken, waarbij een ideaal VLDL-C van minder dan 30 mg/dl moet worden opgeteld (30 = het ideale TG-gehalte, d.i. minder dan 150 mg/dl, gedeeld door 5, volgens de formule van Friedewald). De niet-hdl-c moet dus minder bedragen dan 100 mg/dl of 130 mg/dl, naargelang het risico respectievelijk zeer hoog is of hoog. De niet-hdl-c kan worden verlaagd door een bijkomende verlaging van de LDL-C door een hogere statinedosering voor te schrijven (in geval van goede tolerantie), door over te schakelen op een krachtiger statine of door het statine te combineren met ezetimibe (Ezetrol ). Als dat niet volstaat, kunnen we de niet-hdl-c verlagen door de VLDL-C (dus het TG-gehalte) te verlagen. Hiervoor kunnen we een fibraat toevoegen (4, 13) (het meest gebruikte en meest bestudeerde fibraat in België is fenofibrate). Een derde mogelijkheid bestaat erin om het statine te combineren met niacine (in magistrale vorm of in de niet-terugbetaalde handelsvorm Tredaptive ), dat de LDL-C, de VLDL-C (dus het TG-gehalte) verlaagt en de HDL-C verhoogt(14). Er dient opgemerkt dat ook de niet-hdl-c het primaire doelwit kan worden (in plaats van de LDL-C) als deze laatste niet kan worden berekend met de formule van Friedewald (dat is het geval als het triglyceridengehalte hoger is dan 400 mg/dl). Ook in dit geval starten we de behandeling altijd met een krachtig statine, vooral als het verschil met de norm (130 mg/dl voor hoog risico en 100 mg/dl voor zeer hoog risico) groot is, dat later eventueel wordt gecombineerd met ezetimibe of een fibraat. moeten we ons in het geval van onze patiënte zorgen maken over het hoge triglyceridengehalte en de lage HDl-C? Ja, zonder echter het juiste doelwit uit het oog te verliezen. Dat is immers niet een van deze waarden maar de niet-hdl-cholesterol! Enerzijds blijft het SCORE-risico dat in dit stadium wordt berekend nog hoog: het SCORE-risico bedraagt 3 % (figuur 2), maar dat moeten we vermenigvuldigen met 1,8 (aangezien de HDl-cholesterol zich nog dicht bij de 30 mg/dl situeert) en met 1,7 vanwege het familiale antecedent. Dat geeft een hoog residueel risico van 9,2% (tabel 1) en zelfs een zeer hoog (> 10%) residueel risico vanwege het aanhouden van hypertriglyceridemie, obesitas,... Een andere berekeningswijze bestaat erin om het oorspronkelijke SCORE-risico van 15% te beschouwen en er de verlaging van het cardiovasculair risico, dankzij de verlaging van de ldl-c met 46 mg/dl ( mg/dl) af te trekken (zie berekening hiervoor: het SCORE-risico zou dus zijn verlaagd tot 10% (wat ook een zeer hoog risico is). Anderzijds is de niet-hdl-cholesterol ( = 132 mg/dl) hoger dan 30 mg/dl (de streefwaarde voor een hoog risico) en 100 mg/dl (de streefwaarde voor een zeer hoog risico (tabel 1). De patiënte zou dus gebaat zijn met een verlaging van dit niet-hdl-c-gehalte. Hoe kunnen we die bereiken? Ofwel door de ldl-c sterker te verlagen door over te schakelen op een ander, krachtiger statine, zoals al eerder gebeurde). Ofwel door het triglyceridengehalte te wijzigen met een fibraat of niacine. Deze beide alternatieven zouden verschillende profielen opleveren, maar resulteren in een verlaging van de niet- HDl-cholesterol (tabel 1). conclusies De nieuwe aanbevelingen bieden een nauwkeuriger en meer genuanceerde benadering voor de behandeling van het vetprofiel in de preventie van cardiovasculaire aandoeningen. Dankzij de nieuwe stratificatie in 4 risiconiveaus, de eventuele aanpassing met het HDL-C-gehalte en de toevoeging van nieuwe doelwitten (niet-hdl-c of apob), naast het klassieke doelwit LDL-C, kunnen we de behandeling beter oriënteren naar een verandering van de hygiëne- en dieetgewoonten die al dan niet wordt geassocieerd met een geneesmiddelenbehandeling. Waar de correctie van het vetprofiel dus van kapitaal belang is in de preventie van cardiovasculaire aandoeningen, mogen we ook niet het belang vergeten van hygiëne- en dieetmaatregelen (voeding, fysieke activiteit,...) enerzijds en het aanpakken van alle risicofactoren, voor zover dit mogelijk is, anderzijds. CorresPondentIeAdressen: Dr. O.S. Descamps Département de Médecine Interne Centre de Recherche Médicale de Jolimont Hôpital de Jolimont 159, rue Ferrer B-7100 Haine Saint-Paul olivierdescamps@hotmail.com (1) Centre de Recherche Médicale van Jolimont en departement Interne Geneeskunde, Hôpital de Jolimont, Haine Saint-Paul 3 Totale cholesterol = LDL-cholesterol + HDL-cholesterol + VLDL-cholesterol (deze laatste is gelijk aan het TG-gehalte gedeeld door 5) 175

13 summary Through the analysis of a clinical case, we examine the successive decisional steps of the lipid management according to the new European and Belgian guidelines. We try to conform to it closely for the wellbeing of our patients, taking into account the economic limitations requested by the Healthcare Authorities, last year. key words: Prevention, cardiovascular disease, cardiovascular risk, cholesterol, Triglycerides, HDL-C cholesterol, Diabetes. Referenties 1. Reiner Z, Catapano AL, De Backer G, Graham I, et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation, Eur Heart J 2011; 32: Graham I, Atar D, Borch-Johnsen K, Boysen G, Burell G, Cifkova R et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Fourth Joint Task Force of the European Society on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2007 ; 14 (Suppl 2) : S1-S Dereppe H, Laruelle C, De Backer G et al. Recommandations relatives à la prévention des maladies cardiovasculaires en pratique clinique. Groupe de travail belge de prévention des maladies cardiovasculaires Guidelines on cardiovasculardiseaseprevention in clinical practice. Belgian Working Group on Cardiovascular Prevention and Rehabilitation. Rev med Brux 2009; 30: Descamps O. Nouvelles recommandations 2011 pour les traitements des dyslipidémies en prévention cardiovasculaire. Points forts et nouveautés. louvain med 2011 ;130 (10) : Descamps OS, De Backer G, Muls E, Scheen AJ, BelgianAtherosclerosis Society/ BelgianLipid Club. Les nouvelles recommandations européennes pour le traitement des dyslipidémies en prévention cardio-vasculaire. Rev med liège 2012 ; 67, louvain med 2012; 131: De Bacquer D, De Backer G. Predictive ability of the SCORE Belgium risk chart for cardiovascular mortality. Int J Cardiol 2010; 143(3): Cooney MT, Dudina A, De Bacquer D, Fitzgerald A et al. How much does HDL cholesterol add to risk estimation? A report from the SCORE investigators. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2009; 16: Descamps O, Cooney MT, Graham I, De Backer G.A simple multiplier to calculate the impact of HDL cholesterol on cardiovascular risk estimation using SCORE. Atherosclerosis 2012; sous presse. 9. Descamps O. Prévention cardiovasculaire. Quelle statine et à quelle dose? louvain med 2011; 130 (3): S INAMI. Usage et prescription des statines Nicholls SJ, Brandrup-Wognsen G, Palmer M, Barter PJ. Meta-analysis of comparative efficacy of increasing dose of Atorvastatin versus Rosuvastatin versus Simvastatin on lowering levels of atherogenic lipids (from VOYAGER). Am J Cardiol 2010; 105: Descamps OS, Hermans M. Quelles leçons tirer de l étude ACCORD-Lipid (association statine et fénofibrate) pour les patients diabétiques et dyslipidémiques? louvain med 2010; 129 (4): Ducobu J, Scheen A, Van Gaal L et al. Belgian expert opinion: how to reduce the residual risk in atherogenicdyslipidaemic patients: place of fibrates. Acta Cardiol 2008 ; 63 : Descamps OS, Hermans MP, Persu A. Renaissance de la niacine sous une nouvelle forme galénique, le TREDAPTIVE. louvain med 2009 ; 128 (9):

14 Clos du Lynx 5, Lynx Binnenhof Bruxelles 1200 Brussel 31-Dec-2012 JAN-2010-BE-3024-J.

15 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL: INEGY 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg of 10 mg/80 mg tabletten. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SA- Publieksprijs MENSTELLING: Elke tablet bevat 10 mg ezetimibe en 10, 20, 40 of 80 mg simvastatine. 3. FARMACEUTISCHE VORM: Tablet. Witte tot gebroken witte, capsulevormige tabletten met aan één kant de code 311, 312, 313, of KLINISCHE GEGEVENS. 4.1 Therapeutische indicaties: Hypercholesterolemie. EZETROL 10mg 98 tabs. 137,44 INEGY is geïndiceerd als aanvullende therapie bij dieet voor gebruik bij patiënten met primaire (heterozygote familiaire en niet-familiaire) hypercholesterolemie of gemengde hyperlipidemie waar gebruik van een combinatieproduct aangewezen is: patiënten die niet voldoende onder controle zijn met een statine INEGY 10mg/40mg 98 tabs. 169,22 INEGY 10mg/20mg 98 tabs. 169,49 alleen, patiënten die al met een statine en ezetimibe worden behandeld. INEGY bevat ezetimibe en simvastatine. Simvastatine (20-40 mg) blijkt de frequentie van cardiovasculaire events te verminderen. Een gunstig effect van INEGY of ezetimibe op de cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit is nog niet aan- INEGY 10mg/80mg 98 tabs. 206,90 getoond. Homozygote Familiaire Hypercholesterolemie (HoFH): INEGY is geïndiceerd als aanvullende therapie bij dieet voor gebruik bij patiënten met HoFH. Patiënten kunnen daarnaast nog andere aanvullende behandelingen krijgen (bv. low-density lipoprotein [LDL]-aferese). 4.2 Dosering en wijze van toediening: Hypercholesterolemie: De patiënt moet op een passend lipideverlagend dieet staan en dit dieet tijdens behandeling met INEGY voortzetten. Wijze van toediening is oraal. Het doseringsbereik van INEGY is 10/10 mg/dag tot en met 10/80 mg/dag s avonds. Het kan zijn dat niet alle sterktes in alle lidstaten beschikbaar zijn. De gangbare dosering is 10/20 mg/dag of 10/40 mg/dag, als eenmalige dosis s avonds. De dosis 10/80 mg wordt alleen aanbevolen bij patiënten met ernstige hypercholesterolemie en een hoog risico op cardiovasculaire complicaties die hun streefwaarden met lagere doses niet hebben gehaald en bij wie de voordelen naar verwachting opwegen tegen de potentiële risico s. De concentratie low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C), risico op coronaire hartziekte, en reactie op de huidige cholesterolverlagende therapie bij de patiënt moeten bij instelling van de therapie of aanpassing van de dosering in ogenschouw worden genomen. De dosering van INEGY moet op individuele basis worden vastgesteld, afgaande op de bekende werkzaamheid van de verschillende sterktes van INEGY en de reactie op de huidige cholesterolverlagende therapie. Eventueel benodigde dosisaanpassingen moeten met tussenpozen van niet minder dan 4 weken worden gedaan. INEGY kan met of zonder voedsel worden toegediend. De tablet mag niet doormidden gebroken worden. Homozygote Familiaire Hypercholesterolemie: De aanbevolen dose ring voor patiënten met homozygote familiaire hypercholesterolemie is INEGY 10/40 mg/dag of 10/80 mg/dag s avonds. IN- EGY kan worden gebruikt als aanvulling op andere lipideverlagende behandelingen (zoals LDL-aferese) bij deze patiënten of als dergelijke behandelingen niet beschikbaar zijn. Gelijktijdige toediening met andere geneesmiddelen: INEGY moet hetzij 2 uur vóór of 4 uur na toediening van een galzuurbindend hars worden ingenomen. Bij patiënten die diltiazem of amlodipine gelijktijdig met INEGY gebruiken, mag de dosis INEGY niet hoger zijn dan 10/40 mg/dag. Bij patiënten die amiodaron of verapamil gelijktijdig met INEGY gebruiken, mag de dosis INEGY niet hoger zijn dan 10/20 mg/dag. Bij patiënten die lipideverlagende doses ( 1 g/dag) niacine samen met INEGY gebruiken, mag de dosis INEGY niet hoger zijn dan 10/20 mg/dag. Bij patiënten die ciclosporine of danazol gelijktijdig met INEGY gebruiken, mag de dosis INEGY niet hoger zijn dan 10/10 mg/ dag. Gebruik bij ouderen: Voor oudere patiënten hoeft de dosering niet te worden aangepast. Gebruik bij kinderen en adolescenten: INEGY wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid. Gebruik bij leverfunctiestoornis: Bij patiënten met lichte l everinsufficiëntie (Child-Pugh-score 5-6) hoeft de dosering niet te worden aangepast. Behandeling met INEGY wordt niet aanbevolen bij patiënten met een matige (Child-Pugh-score 7-9) tot ernstige (Child-Pugh-score > 9) leverfunctiestoornis. Gebruik bij nierfunctiestoornis: Bij patiënten met matige nierinsufficiëntie zou het niet nodig moeten zijn de dosering aan te passen. Als behandeling bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30 ml/min) nodig wordt geacht, moet een dosering boven 10/10 mg/dag met voorzichtigheid worden ingesteld. 4.3 Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor ezetimibe, simvastatine of één van de hulpstoffen. Zwangerschap en borstvoeding. Actieve leverziekte of onverklaarde persisterende verhoging van serumtransaminasen. Gelijktijdige toediening van krachtige CYP3A4-remmers (zoals itraconazol, ketoconazol, erytromycine, claritromycine, telitromycine, hiv-proteaseremmers en nefazodon). 4.8 Bijwerkingen. INEGY (of gelijktijdige toediening van ezetimibe en simvastatine equivalent aan INEGY) is in klinisch onderzoek beoordeeld op veiligheid bij ongeveer patiënten. De frequentie van de bijwerkingen is als volgt aangegeven: Zeer vaak ( 1/10), Vaak ( 1/100, < 1/10), Soms ( 1/1000, < 1/100), Zelden ( 1/10.000, < 1/1000), Zeer zelden (< 1/10.000) en incidentele meldingen. Laboratoriumwaarden: In onderzoek naar gelijktijdige toediening was de incidentie van klinisch belangrijke verhogingen van de serumtransaminasen (ALT en/of AST 3x ULN, opeenvolgend) voor de met INEGY behandelde patiënten 1,7 %. Deze verhogingen waren over het algemeen asymptomatisch, gingen niet met cholestasis gepaard, en keerden na stopzetting van de behandeling of bij voortzetting daarvan naar de uitgangswaarden terug. Klinisch belangrijke verhogingen van het CK ( 10 x ULN) werden bij 0,2 % van de met INEGY behandelde patiënten gezien. Postmarketing ervaring: De volgende additionele bijwerkingen zijn gemeld sinds de introductie van INEGY of tijdens klinisch onderzoek of bij gebruik sinds de introductie van één van de individuele bestanddelen: Bloed- en lymfestelselaandoeningen: trombocytopenie, anemie, Zenuwstelselaandoeningen: perifere neuropathie; geheugenstoornis, Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: hoest; dyspnoe, Maagdarmstelselaandoeningen: verstopping; pancreatitis; gastritis, Huid- en onderhuidaandoeningen: alopecia; erythema multiforme; overgevoeligheidsreacties, waaronder huiduitslag, urticaria, anafylaxie, angio-oedeem, Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: spierkramp; myopathie*/rabdomyolyse. *In een klinisch onderzoek trad myopathie bij patiënten die werden behandeld met simvastatine 80 mg/dag vaker op dan bij patiënten die 20 mg/dag kregen (1,0 % resp. 0,02 %). Voedings- en stofwisselingsstoornissen: verminderde eetlust, Bloedvataandoeningen: opvliegers, hypertensie. Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: pijn, Lever- en galaandoeningen: hepatitis/geelzucht, leverfalen; cholelithiasis; cholecystitis. Psychische stoornissen: depressie, Een klaarblijkelijk overgevoeligheidssyndroom met enige van de volgende kenmerken is in zeldzame gevallen gemeld: angio-oedeem, lupusachtig syndroom, polymyalgia rheumatica, dermatomyositis, vasculitis, trombocytopenie, eosinofilie, verhoogde ESR, artritis en artralgie, urticaria, lichtgevoeligheid, koorts, roodheid, dyspneu en malaise. Laboratoriumwaarden: verhoogde alkalische fosfatase; afwijkende uitslag van leverfunctieonderzoek. Met sommige statines zijn de volgende bijwerkingen gemeld: slaapstoornissen, waaronder slapeloosheid en nachtmerries, seksuele disfunctie, uitzonderlijke gevallen van interstitiële longziekte, met name bij langdurige behandeling. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN: MSD-SP Ltd. Hertford Road UK-Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU, Verenigd Koninkrijk, Tel: , Fax: NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN: BE BE BE BE BE BE BE DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERNIEUWING VAN DE VERGUNNING: DATUM VAN HERZIENING / GOEDKEURING VAN DE TEKST: / 01/ NAAM VAN HET GENEESMIDDEL: EZETROL 10 mg, tabletten. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING: Elke tablet bevat 10 mg ezetimibe. Hulpstof(fen): Elke tablet bevat 55 mg lactosemonohydraat. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM: Tablet. Witte tot gebroken witte, capsulevormige tabletten met aan één kant de ingeslagen code KLINISCHE GEGEVENS: 4.1. Therapeutische indicaties: Primaire hypercholesterolemie: EZETROL, toegediend samen met een HMG-CoA-reductaseremmer (statine), is aangewezen als aanvullende therapie bij dieet voor patiënten met primaire (heterozygote familiaire en niet-familiaire) hypercholesterolemie die niet voldoende onder controle zijn met een statine alleen. EZETROL monotherapie is aangewezen als aanvullende therapie bij dieet voor patiënten met primaire (heterozygote familiaire en niet-familiaire) - hypercholesterolemie bij wie een statine ongeschikt wordt geacht of niet verdragen wordt. Homozygote familiaire hypercholesterolemie (HoFH): EZETROL, toegediend samen met een statine, is aangewezen als aanvullende therapie bij dieet voor patiënten met HoFH. Patiënten kunnen ook aanvullende therapie krijgen (bijvoorbeeld LDL-aferese). Homozygote Sitosterolemie (Fytosterolemie): EZETROL is aangewezen als aanvullende therapie bij dieet voor patiënten met homozygote familiaire sitosterolemie. Een gunstig effect van Ezetrol op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit is nog niet aangetoond. 4.2 Dosering en wijze van toediening: De patiënt dient op een geschikt lipideverlagend dieet te staan en dient dit dieet tijdens behandeling met EZETROL voort te zetten. EZETROL wordt oraal toegediend. De aanbevolen dosering is één 10 mg-tablet. EZETROL per dag. EZETROL kan op elk tijdstip van de dag worden ingenomen, met of zonder voedsel. Wanneer EZETROL wordt toegevoegd aan een statine, dient ofwel de aangewezen gebruikelijke aanvangsdosis van dat statine ofwel de reeds ingestelde hogere dosis statine te worden voortgezet. In deze gevallen dienen de instructies voor toediening van dat bepaalde statine te worden geraadpleegd. Gelijktijdige toediening met galzuurbindende harsen: EZETROL dient ofwel 2 uur voor ofwel 4 uur na toediening van een galzuurbindend hars te worden toegediend. Gebruik bij ouderen: Voor oudere patiënten hoeft de dosering niet te worden aangepast. Gebruik bij kinderen: Kinderen en adolescenten 10 jaar: de dosering hoeft niet te worden aangepast. De klinische ervaring bij kinderen en adolescenten (9 tot 17 jaar) is echter beperkt. Kinderen <10 jaar: EZETROL wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 10 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid. Gebruik bij leverfunctiestoornis: Bij patiënten met een lichte leverinsufficiëntie (Child-Pugh-score 5 tot 6) hoeft de dosering niet te worden aangepast. Behandeling met EZETROL wordt niet aanbevolen bij patiënten met matige (Child-Pugh-score 7 tot 9) of ernstige (Child- Pughscore >9) leverinsufficiëntie. Gebruik bij nierfunctiestoornis: Bij patiënten met een nierinsufficiëntie hoeft de dosering niet te worden aangepast. 4.3 Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of één van de hulpstoffen. Als EZETROL samen met een statine wordt toegediend, zie dan de SPK voor het desbetreffende geneesmiddel. Therapie met EZETROL samen met een statine toegediend, is gecontra-indiceerd tijdens zwangerschap en borstvoeding. EZETROL samen met een statine toegediend, is gecontra-indiceerd bij patiënten met een actieve leverziekte of een onverklaarbare persisterende verhoging van serumtransaminases. 4.8 Bijwerkingen: Klinische onderzoeken: In tot 112 weken durende klinische onderzoeken werd EZETROL 10 mg/dag alleen aan patiënten of samen met een statine aan patiënten toegediend of met fenofibraat bij 185 patiënten. Bijwerkingen waren over het algemeen licht en van voorbijgaande aard. De totale incidentie van gemelde bijwerkingen was vergelijkbaar voor EZETROL en placebo. Eveneens was de frequentie van stopzetting wegens bijwerkingen met EZETROL vergelijkbaar met placebo. Ezetrol als monotherapie of samen met een statine: nde volgende bijwerkingen zijn waargenomen bij patiënten die met Ezetrol werden behandeld (N=2396) en met een hogere incidentie dan placebo (N=1159) of bij patiënten die Ezetrol samen met een statine kregen (N=11308) en met een hogere incidentie dan statine alleen (N=9361): Frequenties worden als volgt gedefinieerd: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100 tot <1/10); soms ( 1/1.000 tot <1/100); zelden ( 1/ tot <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000). EZETROL samen met fenofibraat. Maagdarmstelselstoornissen: buikpijn. In een dubbelblind, placebo gecontroleerd klinisch multicenter onderzoek bij patiënten met gemengde hyperlipidemie werden 625 patiënten tot 12 weken lang behandeld en 576 patiënten tot 1 jaar lang. In dit onderzoek kregen 172 patiënten die met EZETROL en fenofibraat werden behandeld 12 weken therapie, en 230 patiënten die met EZETROL en fenofibraat werden behandeld (inclusief 109 die de eerste 12 weken alleen EZETROL kregen) 1 jaar therapie. Dit onderzoek was niet opgezet om behandelingsgroepen te vergelijken voor weinig voorkomende voorvallen. De incidenties (95%-BI) voor klinisch belangrijke verhogingen (>3x ULN, opeenvolgend) in de serumtransaminases waren 4,5% (1,9, 8,8) respectievelijk 2,7% (1,2, 5,4) voor fenofibraat monotherapie en EZETROL samen met fenofibraat, aangepast voor blootstelling aan behandeling. Corresponderende incidenties voor cholecystectomie waren 0,6% (0,0, 3,1) respectievelijk 1,7% (0,6, 4,0) voor fenofibraat monotherapie en EZETROL samen met fenofibraat. Laboratoriumwaarden: In gecontroleerde klinische studies met monotherapie was de incidentie van klinisch belangrijke verhogingen van de serumtransaminases (ALT en/of AST >3 ULN, achtereenvolgend) voor EZETROL (0,5%) ongeveer gelijk aan placebo (0,3%). In onderzoek met gelijktijdige toediening was de incidentie 1,3% voor patiënten behandeld met EZETROL samen met een statine en 0,4 % voor patiënten behandeld met een statine alleen. Deze verhogingen waren over het algemeen asymptomatisch, gingen niet met cholestasis gepaard, en keerden na stopzetting of bij voortzetting van de behandeling terug naar de baseline. In klinisch onderzoek werd een CPK >10x de bovenste waarde van het normale bereik gemeld voor 4 uit 1674 (0,2%) patiënten die alleen EZETROL kregen versus 1 uit 786 (0,1%) patiënten die placebo kregen, en bij 1 uit 917 (0,1%) patiënten die EZETROL samen met een statine kregen versus 4 uit 929 (0,1%) patiënten die alleen een statine kregen. In vergelijking met de desbetreffende controle- arm (placebo of alleen statine) werd er geen toename van myopathie of rabdomyolyse gezien. Postmarketingervaring: Sinds de introductie van het product zijn de volgende aanvullende bijwerkingen gemeld.omdat deze bijwerkingen spontaan gemeld zijn, is de exacte frequentie onbekend en kan deze niet worden geschat. Bloed- en lymfestelselaandoeningen: trombocytopenie. Zenuwstelselaandoeningen: duizeligheid; paresthesie. Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: dyspnoe. Maagdarmstelselaandoeningen: pancreatitis; constipatie. Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: myalgie; myopathie/rabdo-myolyse. Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: asthenie. Immuunsysteemaandoeningen: overgevoeligheid, waaronder uitslag, urticaria, anafylaxie en angio-oedeem. Lever- en galaandoeningen: cholelithiase; cholecystitis. Psychische stoornissen: depressie. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN: MSD-SP Ltd - Hertford Road - UK-Hoddesdon - Hertfordshire EN11 9BU - Verenigd Koninkrijk. 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN: BE BE BE DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING: DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST: Aflevering: op medisch voorschrift.

16 MSD Belgium BVBA - Lynx Binnenhof, Brussel. Gelieve de bijgevoegde wetenschappelijke bijsluiters te raadplegen alvorens voor te schrijven.