Ciprofloxacine BEXAL 250 mg/500 mg/750 mg, deelbare filmomhulde tabletten SKP blz. 1/12 April 2004 SAMENVATTING VAN DE KENMERKEN VAN HET PRODUCT

Transcriptie

1 SKP blz. 1/12 SAMENVATTING VAN DE KENMERKEN VAN HET PRODUCT 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Ciprofloxacine BEXAL 250 mg, deelbare Ciprofloxacine BEXAL 500 mg, deelbare Ciprofloxacine BEXAL 750 mg, deelbare 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Ciprofloxacine BEXAL 250 mg, deelbare : 1 filmomhulde tablet bevat 250 mg ciprofloxacine (onder de vorm van hydrochloride-monohydraat) Ciprofloxacine BEXAL 500 mg, deelbare : 1 filmomhulde tablet bevat 500 mg ciprofloxacine (onder de vorm van hydrochloride-monohydraat) Ciprofloxacine BEXAL 750 mg, deelbare : 1 filmomhulde tablet bevat 750 mg ciprofloxacine (onder de vorm van hydrochloride-monohydraat). Voor de hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM deelbare Ciprofloxacine BEXAL 250 mg, deelbare : witte, ronde tabletten met een breekgleuf aan één zijde, met de vermelding cip 250 Ciprofloxacine BEXAL 500 mg, deelbare : witte, langwerpige, tabletten met een breekgleuf aan twee zijden, met de vermelding cip 500 Ciprofloxacine BEXAL 750 mg, deelbare : witte, langwerpige tabletten met een breekgleuf aan twee zijden, met de vermelding cip KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Volwassenen Behandeling van infecties veroorzaakt door ciprofloxacine-gevoelige micro-organismen zoals : Infecties: - van de luchtwegen. Ciprofloxacine kan worden gebruikt in de behandeling van een pneumonie veroorzaakt door gram-negatieve bacteriën. In geval van ambulant verzorgde pneumokokkenpneumonie, is Ciprofloxacine niet het eerste keus geneesmiddel. - van de urinewegen : ongecompliceerde acute cystitis, andere gecompliceerde infecties en pyelonefritis. - van de genitaliën, met inbegrip van ongecompliceerde gonorroe en prostatitis - ernstige bacteriële enteritis - ernstige letsels van de huid en van de weke weefsels veroorzaakt door gram-negatieve bacteriën - osteomyelitis veroorzaakt door gram-negatieve bacteriën - ernstige, systemische infecties veroorzaakt door gram-negatieve bacteriën, bvb. septicemie, peritonitis (in geval van peritonitis moet de anaërobe infectie worden behandeld met een andere antibacteriële stof (van het type metronizadol)), infecties bij immunodepressieve patiënten. Kinderen en adolescenten Door Pseudomonas aeruginosa veroorzaakte acute pulmonale exacerbatie van mucoviscidose bij kinderen en adolescenten (5-17 jaar). Ciprofloxacine is niet aangewezen voor andere indicaties in deze leeftijdsgroep. Men moet rekening houden met de officiële aanbevelingen inzake correct gebruik van antibacteriële stoffen. 4.2 Dosering en wijze van toediening De dosering van Ciprofloxacine hangt af van de ernst en het type van de infectie, van de gevoeligheid van de betrokken organismen, en van de leeftijd, het gewicht en de nierfunctie van de patiënt. De behandeling - 1/12 -

2 SKP blz. 2/12 kan worden ingesteld met tabletten of een IV-injectie afhankelijk van de toestand van de patiënt. De duur van de behandeling wordt bepaald door de ernst van de stoornissen en door de klinische en bacteriologische evolutie. In principe moet de behandeling minstens 3 dagen worden voortgezet na het verdwijnen van de koorts en de klinische symptomen. Volgende richtlijnen worden slechts ter informatie gegeven en gelden enkel voor de orale dosering (in geval van intraveneuze toediening van ciprofloxacine gelden andere doseringen). Volwassenen : De dosering schommelt tussen 100 en 750 mg, 2 x per dag. Infecties van de luchtwegen : mg 2 x per dag Gebruikelijke duur van de behandeling : 7-14 dagen Infecties van de urinewegen : - ongecompliceerde acute cystitis bij vrouwen : mg, 2 x per dag gedurende 3 dagen. Gebruikelijke behandelingsduur : 3 dagen - gecompliceerde infecties en pyelonefritis : mg, 2 x per dag. Gebruikelijke behandelingsduur : 7-14 dagen Prostatitis 500 mg, 2 x per dag. Gebruikelijke behandelingsduur : tot 28 dagen. Gonorroe : - ongecompliceerde, acute gonorroe : mg. Gebruikelijke behandelingsduur : eenmalige dosis Ernstige bacteriële enteritis : 500 mg, 2 x per dag. Gebruikelijke behandelingsduur : 3-7 dagen. Infecties van de huid en de weke weefsels : 500 mg, 2 x per dag. Gebruikelijke behandelingsduur : 5 10 dagen. Osteomyelitis : 500 mg, 2 x per dag. Gebruikelijke behandelingsduur : 4 tot 6 weken of langer. Ernstige, systemische infecties : mg, 2 x per dag. In geval van bijzonder ernstige en levensbedreigende infecties vooral dan infecties veroorzaakt door Pseudomonas, stafylokokken of streptokokken, bvb. osteomyelitis, septicemie, streptokokken-pneumonie, recidiverende infectie-opstoten bij mucoviscidose-patiënten, ernstige infecties van de huid en van de weke weefsels of peritonitis bedraagt de aanbevolen dosis 750 mg ciprofloxacine, 2 x per dag. Bejaarde patiënten : Bij bejaarde patiënten wordt de posologie bepaald door de ernst van de aandoening en de creatinineklaring. Kinderen en adolescenten (5-17 jaar) : Acute pulmonale exacerbatie bij cystische fibrose veroorzaakt door Pseudomonas aeruginosa: 40 mg/kg/24 u gespreid over 2 doses, d.w.z. 20 mg/kg, 2 x per dag (maximum 1500 mg per dag). Gebruikelijke behandelingsduur : dagen. Andere indicaties : het gebruik wordt afgeraden. Verstoorde nier- of leverfunctie : Volwassenen : 1. Nierinsufficiëntie Creatinineklaring tussen 31 en 60 ml/min/1,73 m 2 maximale dosis 1000 mg per dag. [serumcreatinine : µmol/l (1,4-1,9 mg/dl)]: - 2/12 -

3 SKP blz. 3/12 Creatinineklaring 30 ml/min/1,73 m 2 [serumcreatinine 175 µmol/l ( 2,0 mg/dl): maximale dosis 500 mg* per dag. *In geval van virulente infecties bij patiënten met een ernstige nierinsufficiëntie, kan een eenmalige dosis van 750 mg worden toegediend. De patiënt moet evenwel van dichtbij worden gevolgd. Het opvolgen van de geneesmiddelspiegel in het bloed vormt de betrouwbaarste basis voor een eventuele aanpassing van de dosering. De te respecteren intervallen tussen de verschillende doses zijn dezelfde als de doses die gelden voor patiënten met een normale nierfunctie. 2. Nierinsufficiëntie en hemodialyse Aanbevolen dosis : 500 mg per dag, eenmalig toegediend na de hemodialyse. Het opvolgen van de geneesmiddelspiegel in het bloed vormt de betrouwbaarste basis voor een eventuele aanpassing van de dosering. 3. Nierinsufficiëntie en continue, ambulante peritoneale dialyse Aanbevolen dosis : 500 mg per dag, eenmalig toegediend na de peritoneale dialyse. Het opvolgen van de geneesmiddelspiegel in het bloed vormt de betrouwbaarste basis voor een eventuele aanpassing van de dosering. Leverinsufficiëntie De dosering moet niet worden aangepast in geval van lichte of matige leverinsufficiëntie, maar kan wel noodzakelijk zijn in geval van ernstige leverinsufficiëntie. Het opvolgen van de geneesmiddelspiegel in het bloed vormt de betrouwbaarste basis voor een eventuele aanpassing van de dosering. Verstoorde nier- en leverfunctie Aanpassing van de dosering zoals onder 1), met opvolgen van de serumconcentraties van ciprofloxacine. Kinderen en adolescenten (5-17 jaar) Er werd geen studie verricht naar de dosering bij kinderen met een nier- of leverinsufficiëntie. Wijze van toediening : De tabletten moeten worden ingeslikt met vloeistof en kunnen op elk ogenblik worden genomen, al dan niet bij de maaltijden. De inname op nuchtere maag versnelt de resorptie van de actieve stof. Calciumrijke zuivelproducten (melk, yoghurt) kunnen de absorptie van ciprofloxacine verminderen. 4.3 Contra-indicaties Ciprofloxacine mag niet worden gebruikt in geval van overgevoeligheid voor ciprofloxacine of voor één van de andere bestanddelen van dit product of voor chemo-therapeutische producten uit de groep van de chinolonen. Zwangerschap, lactatie (zie rubriek 4.6) Bij patiënten met antecedenten van peesaandoeningen als gevolg van toediening van fluorchinolonen (zie rubriek 4.4) Bij kinderen en adolescenten in de groei (5-17 jaar) is ciprofloxacine gecontra-indiceerd, behalve voor de behandeling van een acute pulmonale exacerbatie in geval van mucoviscidose (zie rubrieken 4.1, 4.2 en 4.4). Kinderen jonger dan 5 jaar. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Gebruik bij epilepsie-patiënten of patiënten die lijden aan andere stoornissen van het centrale zenuwstelsel (CZS) : Bij epilepsie-patiënten of patiënten die andere aandoeningen vertonen van het centrale zenuwstelsel (bvb : verlaagde convulsiedrempel, antecedenten van convulsies, verlaagde cerebrale perfusie, anatomische afwijkingen van de hersenen of cerebrovasculair accident), mag ciprofloxacine slechts worden gebruikt - 3/12 -

4 SKP blz. 4/12 indien de voordelen opwegen tegen de nadelen, vermits het risico op ongewenste effecten op het centrale zenuwstelsel toeneemt. Er werden gevallen van kristalurie gerapporteerd als gevolg van gebruik van ciprofloxacine. Patiënten onder ciprofloxacine moeten goed worden gehydrateerd en hoge alkaliniteit van de urine moet worden vermeden. Pseudomembraneuze colitis is een bijzondere vorm van enterocolitis die kan optreden als gevolg van het gebruik van antibiotica (meestal veroorzaakt door Clostridium difficile). In geval van ernstige en persisterende diarree tijdens of na de behandeling, dient de arts te worden geconsulteerd, zelfs wanneer een infectie met Clostridium difficile niet wordt vermoed ; de toediening van ciprofloxacine moet onmiddellijk worden gestaakt en een andere behandeling moet worden ingesteld. Antiperistaltische preparaten mogen niet worden gebruikt. Patiënten met familiale antecedenten van glucose-6-fosfaatdehydrogenase deficiëntie of patiënten die zelf aan deze aandoening lijden, lopen een groter risico om hemolytische reacties te ontwikkelen wanneer ze met chinolonen worden behandeld; het is dus aangewezen ciprofloxacine voorzichtig te gebruiken bij deze patiënten. Hoewel lichtgevoeligheidsreacties zeer zelden voorkomen onder ciprofloxacine, moeten patiënten toch de raad krijgen langdurige blootstelling aan het zonlicht of aan UV-stralen tijdens de behandeling met ciprofloxacine te vermijden. Als dat niet mogelijk is, dienen er aangepaste maatregelen te worden getroffen. Er werden gevallen van tendinitis en/of peesruptuur (vooral van de Achillespees) vastgesteld tijdens een antibioticabehandeling met chinolonen. Deze reacties werden vooral vastgesteld bij bejaarde patiënten en patiënten behandeld met corticosteroïden. Bij de eerste tekenen van pijn of inflammatie moet de behandeling worden onderbroken en moeten de betrokken ledematen worden geïmmobiliseerd. Indien het de Achillespees is die de symptomen veroorzaakt, dienen er maatregelen te worden getroffen om een ruptuur van beide pezen te vermijden (bvb : door beide Achillespezen te spalken of beide hielen te ondersteunen) (zie rubriek 4.3). Vermits ciprofloxacine in zekere mate inwerkt op Mycobacterium tuberculosis, kan het zijn dat bacteriologische tests uitgevoerd tijdens de behandeling met ciprofloxacine een vals negatief beeld geven. Ciprofloxacine moet voorzichtig worden gebruikt bij patiënten met ernstige myasthenie. Studies in het jonge dier toonden aan dat ciprofloxacine artropathie van de dragende gewrichten kan induceren. De studie van de veiligheidsgegevens afkomstig van patiënten jonger dan 18 jaar (hoofdzakelijk mucoviscidose-patiënten) heeft echter geen kraakbeen- of gewrichtsletsels van het als gevolg van inname van dit geneesmiddel aan het licht gebracht. Indien de behandeling van Pseudomonas aeruginosa of Staphyloccus geen resultaten lijkt op te leveren, moet microbiologische controle worden overwogen om eventuele resistente ziektekiemen op te sporen. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Antacida, ijzer, zink, sucralfaat, calcium, didanosine, orale voedingsoplossingen, zuivelproducten De resorptie van ciprofloxacine vermindert in aanwezigheid van ijzer, zink, sucralfaat of en sterk gebufferde magnesium-, aluminium of calciumhoudende antacida. Dit geldt eveneens voor sucralfaat, antivirale didanosine gebufferde geneesmiddelen, orale voedingsoplossingen en grote hoeveelheden zuivelproducten (melk of producten op basis van melk zoals yoghurt). Daarom dient ciprofloxacine 1 tot 2 uur vóór of minstens 4 uur na de inname van hoger vermelde producten te worden toegediend. Deze beperking is niet van toepassing op antacida en H2-receptor blokkerende middelen. Xanthinederivaten De gelijktijdige toediening van ciprofloxacine en theofylline kan leiden tot een toename van de plasmaspiegel van theofylline, hetgeen door theofylline geïnduceerde ongewenste effecten kan geven, die in zeer zeldzame gevallen levensbedreigend kunnen zijn. Bij gelijktijdige toediening van theofylline en ciprofloxacine dienen de plasmaspiegels van theofylline te worden opgevolgd en de dosis theofylline - 4/12 -

5 SKP blz. 5/12 desgevallend te worden aangepast. Bij gelijktijdige toediening van ciprofloxacine en cafeïne of pentoxifylline, werden verhoogde serumconcentraties van deze xanthinederivaten gesignaleerd. NSAID s Experimenten in dieren hebben aangetoond dat de gelijktijdige toediening aan zeer hoge doses van chinolonen en bepaalde niet-steroïdale-anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID s), met uitzondering van acetylsalicylzuur, convulsies kan veroorzaken. Cyclosporine Wanneer tegelijkertijd met ciprofloxacine en cyclosporine behandeld wordt, wordt een voorbijgaande stijging van de creatinine-bloedwaarden waargenomen. Daarom is bij deze patiënten een strenge controle van de creatinine-bloedwaarden noodzakelijk. Warfarine De gelijktijdige toediening van ciprofloxacine en warfarine kan de werking van warfarine versterken. Glibenclamide De gelijktijdige toediening van ciprofloxacine en glibenclamide kan de werking van glibenclamide versterken. Probenecide Probenecide remt de renale uitscheiding van ciprofloxacine hetgeen resulteert in een gestegen plasmaconcentratie van ciprofloxacine. Metoclopramide Metoclopramide versnelt de absorptie van ciprofloxacine. De maximale plasmaconcentratie wordt dus sneller bereikt. De biobeschikbaarheid van ciprofloxacine wordt niet in vraag gesteld. Mexiletine De gelijktijdige toediening van ciprofloxacine en mexiletine kan aanleiding geven tot verhoogde mexiletineconcentraties. Fenytoïne De gelijktijdige toediening van ciprofloxacine en fenytoïne kan leiden tot verhoogde of verlaagde serumconcentraties van fenytoïne ; het opvolgen van de geneesmiddelenspiegels in het bloed is bijgevolg aangewezen. Premedicatie De raad wordt gegeven om geen opiaten (zoals bijvoorbeeld papaveretum) of anticholinerge premedicatie (bvb atropine of hyoscine hydrobromide) te gebruiken in combinatie met ciprofloxacine, gelet op de verlaagde serumspiegels van ciprofloxacine. Men heeft aangetoond dat gelijktijdige toediening van ciprofloxacine en benzodiazepines de plasmaspiegels van ciprofloxacine niet beïnvloedt. Maar aangezien er een verminderde klaring van diazepam en een langere halfwaardetijd werden gerapporteerd tijdens de gelijktijdige toediening van ciprofloxacine en diazepam, en in één geïsoleerd geval ook van midazolam, is het aangewezen de therapie met benzodiazepines van dichtbij op te volgen. - Ropinirole (anti-parkinson geneesmiddel) Ropinirole Het is mogelijk dat de plasmaspiegels van ropinirole, en bijgevolg ook de nevenwerkingen toenemen. In geval van gelijktijdig gebruik, kunnen bewaking in het ziekenhuis en aanpassing van de dosering ropinirole aangewezen zijn. Didanosine gebufferde formuleringen Er werden klinisch significante interacties gerapporteerd als gevolg van gebruik van didanosine gebufferde formuleringen (zie eerste paragraaf van deze rubriek). - 5/12 -

6 SKP blz. 6/ Zwangerschap en borstvoeding (zie rubriek 4.3) Het gebruik tijdens de zwangerschap is gecontra-indiceerd. Het staat vast dat ciprofloxacine, zoals andere chinolonen, atropathie veroorzaakt bij het jonge dier; het gebruik ervan tijdens de zwangerschap is dus gecontra-indiceerd. De toediening van ciprofloxacine aan zogende moeders is gecontra-indiceerd vermits chinolonen toegediend aan therapeutische doses worden uitgescheiden in de moedermelk in hoeveelheden die negatieve effecten kunnen hebben op de zuigeling. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Zelfs wanneer de toedieningsvoorschriften van ciprofloxacine strikt worden nageleefd, bestaat er gevaar op verminderde reactie, zodat het vermogen om een voertuig te besturen, een machine te bedienen of veilig te werken, vermindert. Dit geldt vooral bij het begin van de behandeling, bij een dosisverhoging, bij wijziging van de medicatie en in combinatie met alcohol. 4.8 Bijwerkingen Bij 5-14% van de patiënten onder ciprofloxacine werden bijwerkingen vastgesteld. De vaakst gerapporteerde bijwerkingen hadden betrekking op het gastro-intestinale stelsel en het centrale zenuwstelsel. Volgende bijwerkingen werden gerapporteerd : Effecten op het gastro-intestinale stelsel Vaak (>1/100, <1/10): misselijkheid, diarree, braken, verteringsstoornissen, buikpijn, flatulentie, verminderde eetlust. Zelden (>1/10000,< 1/1000): pseudomembraneuze colitis Effecten op het zenuwstelsel Vaak (>1/100, <1/10): duizeligheid, hoofdpijn, vermoeidheid, opwinding, beven, verwardheid. Zeer zelden (<1/10000): insomnia, paresthesie, transpiratie, ataxie, convulsies (de convulsiedrempel bij epilepsie kan verlaagd zijn), verhoogde intracraniale druk, angst, nachtmerries, wanhoop, depressie, hallucinatie. In geïsoleerde gevallen : psychotische reacties (inclusief gevallen van zelfverminking). In sommige gevallen treden deze reacties al op bij de eerste toediening van het geneesmiddel. In dat geval moet de behandeling met ciprofloxacine onmiddellijk worden gestaakt en de behandelende arts worden ingelicht. Effecten op de zintuigen Zeer zelden (<1/10000): stoornissen van smaak- en reukzin, evenals eventueel verlies van de reukzin dat echter weer normaal wordt bij stopzetting van de behandeling, gezichtstoornissen (bvb : diplopie, dyschromatopsie), oorsuizen, tijdelijke doofheid (vooral hoge frequenties). Overgevoeligheidsreacties In sommige gevallen treden deze reacties reeds na de eerste toediening op. In dat geval moet de behandeling met ciprofloxacine onmiddellijk worden gestaakt en dient de behandelende arts te worden ingelicht. Vaak (>1/100, <1/10): huidreacties als rash, pruritus, geneesmiddelenkoorts. Zeer zelden (<1/10000): - Puntvormige huidbloedingen (petechiae), vorming van bloedblaren en kleine knobbeltjes met korstvorming ter hoogte van de bloedvaten (vasculitis), erythema nodosa, erythema multiforme (lichte en ernstige vormen zoals het Stevens-Johnson syndroom), Lyell syndroom. - Interstitiële nefritis, hepatitis en levernecrose die kunnen evolueren naar levensbedreigend leverfalen - Anafylactische/anafylactoïde reacties (gaande van gelaat- en larynxoedeem tot dyspneu en shock), in sommige gevallen reeds na de eerste inname. In dat geval moet de behandeling met ciprofloxacine onmiddellijk worden gestaakt en dienen er therapeutische maatregelen te worden getroffen voor de behandeling van shock. - 6/12 -

7 SKP blz. 7/12 Effecten op het cardiovasculaire systeem Soms (>1/1000, <1/100): hartkloppingen Zeer zelden (<1/10000): perifeer oedeem, warmteopstoten, migraine, syncope, tachycardie. Effecten op het locomotore systeem Soms (>1/1000, <1/100): artralgie en zwelling van de gewrichten Zeer zelden (<1/10000): spierpijn, ontsteking van de peesscheden (tendosynovitis) Geïsoleerde gevallen: tendinitis, peesrupturen (bvb. Achillespees) kunnen zich voordoen bij een behandeling met fluorochinolonen. Deze problemen deden zich vooral voor bij bejaarde patiënten die voorafgaandelijk werden behandeld met systemische corticosteroïden. Indien tendinitis wordt vermoed, zal de behandeling met ciprofloxacine onmiddellijk worden gestaakt, fysieke inspanning vermeden en, indien noodzakelijk, een medische behandeling ingesteld. Geïsoleerde gevallen : verergering van myasthenie-symptomen. Hematologische effecten Soms (>1/1000, <1/100): eosinofilie, leukocytopenie, granulocytopenie, anemie, trombocytopenie. Zeer zelden (<1/10000): leukocytose, trombocytose, hemolytische anemie, pancytopenie, agranulocytose, gewijzigde protrombinetijd. Invloed op laboratoriumwaarden/urine-bezinksel Vooral bij patiënten met leverinsufficiëntie kan er een tijdelijke stijging van de transaminases en de alkalische fosfatasen, en zelfs cholestatische icterus, optreden; kunnen zich eveneens voordoen : voorbijgaande stijging van de ureum-, creatinine- of bilirubine-waarden in het bloed. In geïsoleerde gevallen : hyperglycemie, kristalurie, hematurie. Andere Soms (>1/1000, <1/100): longembolie, dyspneu, longoedeem, neusbloeding, bloedhoesten en hik Zeer zelden (<1/10000): asthenie, tijdelijk gestoorde nierfunctie die kan gaan tot tijdelijk nierfalen, lichtgevoeligheid. Patiënten moeten bijgevolg de raad krijgen langdurige blootstelling aan zonlicht of UVstralen (solarium) te vermijden tijdens een behandeling met ciprofloxacine. In geval van lichtgevoeligheidsreacties moet de behandeling worden onderbroken (bvb. reacties vergelijkbaar met een zonnesteek). Langdurig en herhaald gebruik van ciprofloxacine kan superinfecties veroorzaken door resistente bacteriën of schimmels. 4.9 Overdosering Toxiciteit : Hoewel de ervaring beperkt is, wordt de toxiciteit van een overdosis laag geacht. Symptomen : Duizeligheid, bevingen, hoofdpijn, vermoeidheid, convulsies, hallucinaties, verwardheid, gastro-intestinale stoornissen, lever- en nierstoornissen, kristalurie, hematurie. Bij acute en massieve overdosering werd reversibele nefrotoxiciteit vastgesteld. Het is bijgevolg aangewezen de maag te ledigen door braken op te wekken of een maagspoeling uit te voeren. Men kan eveneens actieve kool of antacida op basis van magnesium of calcium toedienen om de resorptie van ciprofloxacine te verminderen. De patiënt moet van dichtbij worden opgevolgd en er dient een symptomatische en ondersteunende behandeling te worden ingesteld. De nierfunctie moet worden gevolgd. Hemodialyse of peritoneale dialyse elimineert slechts een lage fractie ciprofloxacine (minder dan 10%). Om het risico op kristalurie zo laag mogelijk te houden, dient aangepaste hydratatie te worden verzekerd. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Therapeutische classificatie : J 01 MA 02 Activiteit : Ciprofloxacine is een synthetische antibacteriële stof behorend tot de groep van de fluorochinolonen. - 7/12 -

8 SKP blz. 8/12 Werkingsmechanisme Als antibacterieel middel uit de groep van de fluorochinolonen heeft ciprofloxacine effect op het DNA - DNA-gyrase-complex, en op het Topo-isomerase IV. Werkingsspectrum: Breekpunten BSAC: S 1 mg/l; R >2 mg/l, behalve Pseudomonas R >8 mg/l en UTI R >8 mg/l NCCLS: S 1 mg/l; I = 1 tot 4 mg/l; R 4 mg/l Gevoeligheidsdrempels De prevalentie van de verworven weerstand voor bepaalde stammen varieert al naargelang van de geografische situatie en het ogenblik. Het is bijgevolg belangrijk informatie te bekomen over de lokale resistentiekenmerken, zeker bij de behandeling van ernstigere infecties. Onderstaande informatie geeft slechts een algemene richtlijn voor de vermoedelijke gevoeligheid van de micro-organismen voor ciprofloxacine. - 8/12 -

9 SKP blz. 9/12 Micro-organismen Percentage verworven weerstand gram (+) gevoelig Staphylococcus aureus (meticilline-gevoelig) 0-14 gram (-) gevoelig Aeromonas spp.- Campylobacter jejuni 0-82 Citrobacter spp. 0 Enterobacter cloacae 0-3 Enterobacter spp Escherichia coli 2-7 Haemophilus influenzae 0-1 Klebsiella spp 2-21 Klebsiella pneumoniae 2-5,8 Legionella pneumophila 0 Legionella spp. 0 Moraxella catarrhalis 0 Morganella morganii 1-2 Neisseria gonorrhoeae 0 Neisseria meningitidis 0 Proteus mirabilis 0-10 Proteus vulgaris 4 Providencia rettgeri - Providencia spp 4 5 Salmonella spp. 0-2 Serratia marcescens 23 Serratia spp Shigella spp. 0 Vibrio spp. 0 Yersinia enterocolitica 0 Andere Chlamydia spp. - Intermediare gevoeligheid gram (+) Enterococcus faecalis 9-34 Staphylococcus epidermidis (meticilline-gevoelig) Streptococcus pneumoniae (penicilline-gevoelig) 0-1 Streptococcus pneumoniae (gemiddeld pencicilline-gevoelig of 2,8 resistent) gram (-) Acinetobacter spp Pseudomonas aeruginosa 1-28 Andere Ureaplasma urealyticum 11 Mycoplasma hominis 16 Gram (+) Resistent Enterococcus faecium - - 9/12 -

10 SKP blz. 10/12 Staphylococcus aureus (meticilline-resistent) Staphylococcus epidermidis (meticilline-resistent) Stenotrophomonas maltophilia 94- Streptococcus sanguis - Anaërobe organismen Bacteroides fragilis - Clostridium difficile - In vitro is ciprofloxacine doeltreffend gebleken in de behandeling van een groot aantal gram-negatieve aërobe bacteriën, inclusief P. aeruginosa. Een aantal gram-positieve bacteriën, zoals stafylokokken en streptokokken, zijn in vitro gemiddeld ciprofloxacine-gevoelig, maar ciprofloxacine is niet het eerste keus antibioticum voor de behandeling van door deze ziektekiemen veroorzaakte infecties. Een aantal anaërobe organismen, zoals peptokokken en peptostreptokokken, zijn ciprofloxacine-gevoelig; toch is ciprofloxacine niet de eerste keus behandeling; infecties veroorzaakt door deze organismen moeten worden behandeld met andere antibiotica. In vitro studies toonden aan dat de ciprofloxacine-resistentie over het algemeen toe te schrijven is aan mutaties van bacteriële topoisomerase, en zich meestal langzaam en geleidelijk aan ontwikkelt ("multiplestep"). Er kan zich kruisresistentie binnen de klasse van de fluorochinolonen voordoen wanneer het resistentiemechanisme wordt ontketend door mutaties van het bacteriële DNA-gyrase. Geïsoleerde mutaties leiden echter niet noodzakelijk tot klinische resistentie, maar multipele mutaties leiden gewoonlijk wel tot klinische resistentie voor alle geneesmiddelen van deze groep. Resistentie door efflux-mechanisme of slechte permeabiliteit kan de fluorochinolonen-gevoeligheid beïnvloeden die bepaald wordt door de fysico-chemische eigenschappen van de verschillende stoffen en door de affiniteit van de transportsystemen van de stof. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Resorptie : Na orale toediening wordt ciprofloxacine hoofdzakelijk geabsorbeerd door het duodenum en het jejunum en bereikt maximale serumconcentraties na 60 tot 90 minuten. Na eenmalige doses van 250 of 500 mg, bedragen de Cmax-waarden respectievelijk ongeveer 0,8-2,0 mg/l en 1,5-2,9 mg/l. De absolute biobeschikbaarheid bedraagt ongeveer 70 tot 80%. De Cmax en AUC-waarden nemen proportioneel toe met de dosis. De absorptie van voedingsmiddelen heeft geen effect op de plasmaconcentratie van ciprofloxacine. Distributie : In steady state bedraagt het distributievolume van ciprofloxacine 2-3 l/kg. Vermits ciprofloxacine een lage proteïnebinding (20-30%) vertoont en de stof vooral onder niet-geïoniseerde vorm in het plasma aanwezig is, kan bijna de volledige toegediende dosis zich vrij verspreiden in de extravasculaire ruimte. De concentraties in bepaalde lichaamsvochten en weefsels zullen vermoedelijk hoger zijn dan de serumconcentraties. Metabolisme/eliminatie: Ciprofloxacine wordt hoofdzakelijk in ongewijzigde vorm uitgescheiden, hoofdzakelijk in de urine. De renale klaring ligt tussen 3 en 5 ml/min/kg, en de totale klaring bedraagt 8 tot 10 ml/min/kg. De glomerulaire filtratie en de tubulaire secretie treden in werking bij de eliminatie van ciprofloxacine. Er werden lage concentraties van 4 metabolieten teruggevonden : desethyleenciprofloxacine (M1), sulfociprofloxacine (M2), oxociprofloxacine (M3) en formylciprofloxacine (M4). De antibacteriële activiteit van M1 en M3 is vergelijkbaar met of lager dan die van nalidixinezuur. M4 is slechts in kleine hoeveelheid aanwezig en ontwikkelt een antimicrobiële activiteit die dicht aanleunt bij die van norfloxacine. Excretie na orale toediening (uitgedrukt in % van de dosis ciprofloxacine) : - 10/12 -

11 SKP blz. 11/12 Urine faeces Cirpofloxacine 44,7 25,0 Metabolieten 11,3 7,5 De halfwaardetijd van ciprofloxacine schommelt tussen 3 en 5 uur, na zowel orale als intraveneuze toediening. Vermits ciprofloxacine niet enkel door de nieren wordt uitgescheiden maar grotendeels door de darm, moet de nierfunctie reeds ernstig zijn aangetast alvorens er verhoogde serumconcentraties van de halfwaardetijd bij 12 uur worden vastgesteld. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Zoals andere gyraseremmers kan ciprofloxacine letsels van de gewrichten veroorzaken bij het jonge dier in de groei. Andere preklinische effecten werden enkel vastgesteld in geval van blootstelling aan doses die hoger zijn dan in de klinische praktijk aanbevolen. Hoewel vrij hoog ten opzichte van de aanbevolen blootstellingsrisico s voor menselijk gebruik, wordt het risico voor de menselijke veiligheid verwaarloosbaar geacht in vergelijking met de gegevens verkregen bij de mens. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst met hulpstoffen Kern : microkristallijn cellulose carboxymethylamidon natrium (type A) povidone watervrij colloïdaal silicium stearinezuur magnesiumstearaat natriumcroscarmellose Omhulsel hypromellose macrogol 6000 talk titaandioxide (E 171) 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Geen 6.3 Houdbaarheid 3 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaring Geen speciale voorzorgsmaatregelen 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Ciprofloxacine BEXAL 250 mg, : 6, 10, 12, 20 en 100 in PVC/aluminium of PP/alumnium blisters. Verpakking voor ziekenhuis met 30, 50 (10 x 5) en 160. Ciprofloxacine BEXAL 500 mg, : 10, 12, 16, 20, 50 (10 x 5) en 100 in PVC/aluminium of PP/alumnium blisters. Verpakking voor ziekenhuis met 100, 120 en 160. Ciprofloxacine BEXAL 750 mg, : 10, 20 en 100 in PVC/aluminium of PP/aluminium blister. Verpakking voor ziekenhuis met 50 (10 x 5) en 160. Het is mogelijk dat niet alle verpakkingen in de handel verkrijgbaar zijn. - 11/12 -

12 SKP blz. 12/ Instructies voor gebruik en verwerking Geen bijzondere instructies 7. REGISTRATIEHOUDER BEXAL, Jules Bordetlaan 168, B-1140 Brussel 8. REGISTRATIENUMMERS Ciprofloxacine BEXAL 250 mg: 1482 IS 28F 3 Ciprofloxacine BEXAL 500 mg: 1482 IS 29 F 3 Ciprofloxacine BEXAL 750 mg: 1482 IS 30 F 3 9. DATUM EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 12 april DATUM LAATSTE HERZIENING VAN DE TEKST - 12/12 -