FTO-materiaal. Medicatieveiligheid bij een verminderde leverfunctie. Achtergronddocument met informatie ter voorbereiding van een FTO

Transcriptie

1 FTO-materiaal Medicatieveiligheid bij een verminderde leverfunctie Achtergronddocument met informatie ter voorbereiding van een FTO 1

2 Disclaimer Dit achtergronddocument is, tezamen met de bijbehorende voorbeeldpresentatie, onderdeel van het FTO-materiaal medicatieveiligheid bij een verminderde leverfunctie. Ondanks dat de inhoud zorgvuldig is opgesteld, is stichting Health Base niet aansprakelijk voor (in)directe schade die het gevolg is van het gebruik van deze informatie. Colofon Stichting Health Base Auteurs: Marianna Abadier, Rianne Weersink en Sander Borgsteede Versie: Januari 2019 Financiering: Dit materiaal is mede mogelijk gemaakt door een Verspreidings- en Implementatieimpuls (VIMP) subsidie van ZonMw. 2

3 Inhoud Inleiding... 4 Doelen FTO... 5 Voorbereiding FTO... 6 Voorbeeld FTO-afspraken... 7 Bijlage 1 kennisdocument... 8 Bijlage 2 kennisquiz: antwoorden en toelichting Referenties

4 Inleiding Dit materiaal richt zich op eerstelijnszorgverleners die een FarmacoTherapeutisch Overleg (FTO) over het onderwerp medicatieveiligheid bij een verminderde leverfunctie willen houden. Dit document bestaat uit informatie voor de voorbereiding en uitvoering van het FTO. Voor suggesties, opmerkingen of vragen over het materiaal of over het onderwerp kunt u per mail contact opnemen met Health Base via het mailadres: medicatiebewaking@healthbase.nl. Hopende dat het FTO-materiaal een bijdrage levert binnen uw organisatie. 4

5 Doelen FTO Het FTO heeft de volgende doelen gesteld. De deelnemers: kennen de anatomie en fysiologie van de lever weten welke laboratoriumbepalingen iets zeggen over leverschade en welke meer zeggen over het functioneren van de lever weten globaal wat de gevolgen van leverfunctiestoornissen op de farmacodynamiek en farmacokinetiek zijn maken concrete afspraken over de opschoning van de contra-indicatie leverfunctiestoornissen maken gezamenlijk afspraken over geneesmiddelgebruik bij levercirrose Toelichting De lever is een orgaan met veel essentiële functies. Wanneer er door een ziekte functieverlies optreedt, kan dit de farmacokinetiek en farmacodynamiek van geneesmiddelen beïnvloeden. Om deze veranderingen te kunnen interpreteren is het van belang dat men kennis heeft over de anatomie en fysiologie van de lever. Daarnaast is het van belang dat men begrijpt hoe een leverziekte gediagnosticeerd wordt en welke laboratoriumparameters hierbij gebruikt worden. Een voorwaarde voor accurate medicatiebewaking bij patiënten met een leverfunctiestoornis is een goede vastlegging in de apotheek- en huisartsinformatiesystemen. Pas als een leverziekte gevorderd is tot cirrose is er medicatiebewaking nodig. Daarom is er vorig jaar een nieuwe contra-indicatie gekomen (levercirrose) en moet de oude contra-indicatie (leverfunctiestoornis) in de Pharmabase nog opgeschoond worden. In Mira is deze contra-indicatie al vervallen. Een van de doelen van het FTO is het maken van concrete afspraken over de opschoning. Daarnaast wordt aangeraden afspraken te maken over de aanpak bij geneesmiddelgebruik. Bijvoorbeeld hoe de ernst van de cirrose wordt uitgewisseld en welke geneesmiddelen wel of niet voorgeschreven worden in de eerste lijn. 5

6 Voorbereiding FTO Ter voorbereiding van het FTO kunt u aan de volgende punten denken: Lees het kennisdocument: in bijlage 1 is een kennisdocument te vinden met achtergrondinformatie over het onderwerp. Het is aan te raden om als organisatie van het FTO dit document te lezen voordat het FTO plaatsvindt. Presentatie bekijken en voorbereiden: bekijk de voorbeeldpresentatie en richt deze naar eigen wens in. Zo kunt u bijvoorbeeld de kennisquiz aan het begin toevoegen. Ook kunt u de afspraken aanpassen. Voorbeeldafspraken zijn in de presentatie te vinden. Extractie uit Pharmacom van het aantal patiënten met contra-indicatie leverfunctiestoornis en het aantal patiënten met contra-indicatie levercirrose per huisarts. Deze aantallen kunt u in de presentatie invoegen (zie presentatie). Zie voor een toelichting pagina 17. De handleiding hiervoor maakt ook deel uit van het FTO-materiaal en kunt u van de website downloaden. In Mira is de contra-indicatie leverfunctiestoornis al vervallen, maar kan het nog wel goed zijn de patiënten in de nieuwe contra-indicatie levercirrose eens te controleren. 6

7 Voorbeeld FTO-afspraken Afspraak Actie Doel HA en APO schonen de contra-indicatie leverfunctiestoornissen op HA en APO wisselen informatie over diagnose en ernst van levercirrose uit Bij voorschrijven van een geneesmiddel aan een patiënt met levercirrose wordt website met adviezen gebruikt Als pijnstilling worden er geen NSAID s meer voorgeschreven aan patiënten met levercirrose Pantoprazol wordt vervangen door esomeprazol bij patiënten met levercirrose APO: draait lijsten uit van patiënten met contra-indicatie leverfunctiestoornissen en verstuurt deze aan HA. Na retournering wordt deze informatie in informatiesysteem verwerkt HA: gaat na welke patiënten hiervan wel/niet cirrose hebben en of er nog patiënten missen. HA: informeert APO over gemelde/ontvangen diagnose van levercirrose en de ernst hiervan APO: informeert HA bij gemelde/ontvangen diagnose van levercirrose en de ernst hiervan HA: 1. Gebruikt bij voorschrijven informatie van geneesmiddelenbijlevercirrose.nl 2. Overlegt bij twijfel met de APO APO zoekt uit of er patiënten met cirrose een NSAID gebruiken en koppelt dit terug aan de HA. HA kijkt of dit omgezet kan worden naar paracetamol. APO: vervangt bij een vervolguitgifte, pantoprazol door een vergelijkbare dosering esomeprazol Binnen 3 maanden de contra-indicatie leverfunctiestoornissen op hebben geschoond. Alle patiënten met levercirrose goed in het apotheek- en huisartsinformatiesysteem. Ontwikkelde kennis wordt gebruikt om zo veilig mogelijk voor te schrijven Binnen 3 maanden gebruikt geen enkele patiënt met levercirrose nog een NSAID Binnen 6 maanden geen patiënt met levercirrose meer die pantoprazol gebruikt. Dokters- en apothekersassistentes kunnen zelfstandig adviezen geven en weten wanneer zij moeten verwijzen naar de HA/APO APO= apotheker, HA= huisarts HA: schrijft geen pantoprazol meer voor bij deze patiënten Klinische les voor dokters- en apothekersassistentes over levercirrose. Binnen 6 maanden kennis binnen de praktijk over levercirrose. 7

8 Bijlage 1 kennisdocument Inhoud: De lever Anatomie en fysiologie Pathologie Levercirrose Diagnostiek Indeling ernst en prognose Invloed van levercirrose op geneesmiddelen Farmacokinetiek Farmacodynamiek Risico hepatotoxiciteit Medicatiebewaking Levercirrose-project Geneesmiddeladviezen Contra-indicatie 8

9 De lever Anatomie en fysiologie 1,2 De lever is een groot orgaan gelegen in de rechterbovenbuik en weegt ongeveer één tot anderhalve kilo. De lever is sterk doorbloed, er gaat per minuut ongeveer anderhalve liter bloed doorheen. Het grootste deel van dit bloed komt binnen via de poortader (vena porta). De poortader voert bloed aan vanuit het maagdarmkanaal. Dit is zuurstofarm bloed, maar voedingsstofrijk. Het resterende bloed komt binnen via de leverslagader, dit is zuurstofrijk bloed. Bloed gaat de lever uit via drie leveraders. Deze drie aders monden uit in de onderste holle ader (vena cava inferior). De lever speelt een centrale rol in de energiehuishouding van het lichaam en heeft vele metabole functies. Dit zijn ook veel essentiële functies. Het is dan ook niet gek dat (acuut) leverfalen leidt tot ontregeling van metabole en homeostatische processen met enorme gevolgen voor het hele lichaam. Voorbeelden van functies van de lever zijn de aanmaak en afbraak van diverse stollingsparameters, de opslag van vetoplosbare vitamines (A, D, K, E) en de synthese van albumine. Een andere belangrijke leverfunctie is de detoxificatie van lichaamseigen en lichaamsvreemde stoffen. Bilirubine is een voorbeeld van een lichaamseigen stof die in de lever geconjugeerd en weer uitgescheiden wordt. Alcohol is een voorbeeld van een lichaamsvreemde stof die in de lever gemetaboliseerd wordt, evenals vele geneesmiddelen. Over het algemeen maakt de lever van lipofiele stoffen meer hydrofiele stoffen die vervolgens via de nieren kunnen worden uitgescheiden. Pathologie 1,2 De meeste leverziekten volgen eenzelfde patroon: schade aan hepatocyten triggert een ontstekingsreactie in de lever met hepatitis tot gevolg. Dit kan acuut of chronisch zijn. Deze ontsteking kan ook door vervetting (steatose) komen als gevolg van overgewicht of alcohol, dan wordt het steatohepatitis genoemd. Als steatose en hepatitis aanhouden en er sprake is van chronische herhaalde schade, wordt het beschadigde weefsel omgezet in bindweefsel en uiteindelijk in littekenweefsel (fibrose). Levercirrose is het gevorderde stadium van fibrose. Door het littekenweefsel treedt er functieverlies van levercellen op. De lever probeert hiermee om te gaan door nieuwe cellen te vormen in dit littekenweefsel; de regeneratieve noduli die worden omgeven door dik fibrotisch weefsel. Dit zorgt voor het kenmerkende, gehobbelde uiterlijk van de lever bij cirrose. Gelukkig heeft de lever een enorme overcapaciteit, waardoor het functieverlies en de noduli niet gelijk voor schadelijke effecten zorgen. Wel kan het zo zijn dat de lever na verloop van tijd niet meer genoeg overcapaciteit heeft om te compenseren voor dit verlies waardoor er complicaties kunnen ontstaan. Men spreekt dan van gedecompenseerde cirrose. Cirrose kan nog vorderen tot leverkanker (hepatocellulair carcinoom). Echter, hepatocellulair carcinoom kan zich ook voordoen in een lever zonder dat er sprake is van cirrose. 9

10 Levercirrose Wereldwijd stierven er in 2010 ongeveer een miljoen mensen aan de gevolgen van cirrose, in Nederland waren dit er ruim 1, Naar schatting zijn er in Nederland tussen de 8,500 en 17,000 patiënten met cirrose. De belangrijkste veroorzakers van cirrose in Nederland zijn (niet)-alcoholische leververvetting en chronische virale hepatitis. Cirrose wordt gekenmerkt door enerzijds uitval van levercellen en anderzijds portale hypertensie. 1,2 Door de uitval van levercellen kan het bloed niet meer goed door de lever en wordt de druk in de poortader groot: portale hypertensie. Complicaties zijn onder andere: geelzucht, hepatische encefalopathie, de vorming van spataderen en ascites. Geelzucht wordt veroorzaakt door een te hoog bilirubine. Hepatische encefalopathie is verwardheid waarschijnlijk veroorzaakt door een verminderde ammoniakklaring. Dit wordt behandeld met lactulose en rifaximine. Spataderen zijn een gevolg van portale hypertensie en vormen zich bijvoorbeeld naar de slokdarm (oesofagusvarices) of naar de onderste holle ader. Voor de portale hypertensie worden niet-selectieve bètablokkers ingezet: propranolol of carvedilol. Ascites is vochtophoping in de buik waarbij veelvuldig diuretica in hoge doseringen worden toegepast (met name spironolacton en furosemide). Diagnostiek 1,2 De gouden standaard voor het vaststellen van cirrose is een leverbiopsie. Deze invasieve methode is echter niet altijd mogelijk en ook niet altijd nodig als de combinatie van het klinisch en radiologisch beeld samen met de laboratoriumparameters al duidelijk op cirrose wijzen en de oorzaak bekend is. Met een leverbiopsie wordt er door middel van een holle naald leverweefsel verkregen dat pathologisch onderzocht wordt. Hiermee kan men onder andere de mate van beschadiging en de aanwezigheid van fibrose vaststellen. De fibroscan is een relatief nieuw, niet-invasief onderzoek om de ernst van fibrose te schatten. Hierbij wordt de snelheid gemeten waarmee geluidsgolven zich voortzetten door de lever. Laboratoriumtesten Belangrijk is het onderscheid tussen laboratoriumtesten voor schade aan de lever en testen voor het meten van de functie van de lever (zie tabel 1). De lever heeft een grote overcapaciteit en kan vaak nog prima functioneren bij schade. Leverfunctietesten zijn onafhankelijk van andere levertesten. Tabel 1. Laboratoriumbepalingen voor het meten van leverschade en van de leverfunctie 1 Biochemische parameters Interpretatie Parenchymateuze levertesten ASAT en ALAT Mate van leverbeschadiging Cholestatische levertesten Gamma-GT, AF en LDH Leverstuwing en galwegobstructie Leverfunctietesten Bilirubine Prothrombinetijd Albumine Excretiefunctie lever Synthesefunctie lever Synthesefunctie lever 10

11 Parameters voor het meten van leverschade zijn onder andere de serumtransaminasen. Necrose van hepatocyten wordt opgespoord door bepaling van de enzymen die in de bloedbaan terechtkomen door beschadigde membranen van de hepatocyten. Dit zijn de transaminases alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (ASAT). ALAT komt in verhouding tot ASAT meer voor in de lever dan in andere organen zoals het hart of de nieren en wordt daarom vaker gebruikt voor het meten van leverschade. De belangrijkste parameters voor het meten van de leverfunctie zijn het albumine, bilirubine en de protrombinetijd. Albumine wordt alleen door hepatocyten gesynthetiseerd. Het is hierdoor een marker voor de synthesecapaciteit van de lever. Laag albumine wijst erop dat de leverfunctie (deels) uitvalt; dat de lever niet meer in staat is albumine aan te maken. De halfwaardetijd is 14 tot 21 dagen, daardoor vooral een marker voor een chronische leverziekte (bij acuut leverfalen kan het albumine normaal zijn). Een hypoalbuminemie kan ook het gevolg zijn van andere oorzaken (bijvoorbeeld door ondervoeding of het nefrotisch syndroom). Bilirubine is een afbraakproduct van hemoglobine. Het wordt gebonden aan albumine waarna het naar de lever wordt getransporteerd. Het komt ongeconjugeerd aan bij de lever en is dan nog onoplosbaar in water. De hepatocyten transformeren het tot een oplosbaar geconjugeerde vorm die via de gal in de darm wordt uitgescheiden. Een gedeelte hiervan wordt omgezet in urobilinogeen en uitgescheiden door de nieren, het grootste deel wordt omgezet tot stercobiline en uitgescheiden in de feces. Verhoging van het bilirubine kan voor geelzucht zorgen. Dit is niet specifiek voor leverschade. Het kan namelijk ook voorkomen bij hemolyse of Gilbert syndroom. Het bilirubine is een parameter voor de metabolisatie functie (ratio direct/totaal bilirubine) en excretie functie (totaal bilirubine). De protrombinetijd kan verlengd zijn bij een cirrose, omdat veel stollingsfactoren gesynthetiseerd worden in de lever. Toch is verlenging niet specifiek voor leverfunctieverlies. Een vitamine-kdeficiëntie geeft dit namelijk ook. Coagulatie is een fragiel evenwicht bij cirrose: ook de enzymen die stollingsfactoren afbreken worden aangemaakt in de lever. Indeling ernst en prognose De Child-(Turcotte)-Pugh (CTP) classificatie wordt gebruikt om de ernst en prognose van levercirrose te schatten. 4 Deze bestaat uit vijf parameters die elk 1 tot 3 punten kunnen scoren (zie tabel 2). Dit zijn drie laboratoriumparameters en twee waardes die de maag-darm-lever (MDL)-arts moet vaststellen (mate van ascites en encefalopathie). De totaalscore bepaalt de klasse welke wordt gerelateerd aan een twee-jaarsoverleving. Bij een score 5 of 6 (classificatie A) hoort een twee-jaarsoverleving van 100 tot 65%; bij een score 7 tot en met 9 (B) van 80 tot 60%; bij een score hoger dan 9 (C) van 45-35%. Aangeraden wordt deze score jaarlijks te bepalen. Een patiënt zal over de jaren heen geleidelijk van klasse A naar B naar C gaan. Uitzonderingen zijn bijvoorbeeld patiënten waarbij de oorzaak voor de leverschade weg wordt genomen (zoals bij een succesvolle hepatitis C behandeling of alcohol abstinentie), hierdoor kan een patiënt mogelijk terug gaan in Child-Pugh klasse (B naar A bv.) of heel lang stabiel in een klasse blijven. Belangrijk bij het gebruik van de Child-Pugh classificatie is dat de score alleen bepaald mag worden als er daadwerkelijk sprake is van cirrose, iedereen scoort immers altijd minimaal vijf punten. De Child- 11

12 Pugh classificatie kan dus niet gebruikt worden om te screenen op een leverfunctiestoornis: de classificatie mag pas gescoord worden als cirrose is vastgesteld. De Child-Pugh score kan ook in het apotheek- en huisartsinformatiesysteem worden vastgelegd onder diagnostische bepalingen. Een specifiek signaal per Child-Pugh klasse is echter tot op heden in de medicatiebewaking nog niet mogelijk. Tabel 2. De Child-Pugh classificatie voor de ernst en prognose van cirrose. 4 12

13 Invloed van levercirrose op geneesmiddelen Farmacokinetiek 5-7 Levercirrose kan invloed hebben op alle farmacokinetische parameters en het is vaak lastig te voorspellen wat de precieze effecten zijn. Het gevolg van deze veranderingen is dat de blootstelling aan geneesmiddelen verhoogd kan worden. De farmacokinetische veranderingen zullen nader besproken worden. Absorptie Als er sprake is van portale hypertensie kunnen er vaten ontstaan vanuit de poortader die de lever als het ware omzeilen en direct uitmonden in de onderste holle ader. Dit worden portosystemische shunts genoemd. Deze verbinding kan ook bewust aangelegd worden om de druk in de poortader te verminderen, dan wordt het een transjugulaire intrahepatische portosystemische shunt (TIPS) genoemd. Door deze verbinding wordt de eerste extractie door de lever, het first-pass effect, (gedeeltelijk) omzeild en kan de biologische beschikbaarheid zelfs weer volledig zijn. Dit is met name relevant bij geneesmiddelen met een groot first-pass effect zoals budesonide, veel calciumantagonisten en enkele bètablokkers. In de presentatie wordt een voorbeeld besproken uit de studie van Démolis et al. 8 In deze studie kregen gezonde vrijwilligers en patiënten met cirrose 100 mg sertraline. Sertraline ondergaat een groot firstpass effect. De grafiek laat de plasmaconcentratie over de tijd zien na inname. Men ziet duidelijk verschil in plasmaconcentraties tussen de twee groepen, met een beduidende hogere plasmaconcentratie bij cirrose. Dit is te verklaren door een (gedeeltelijke) omzeiling van het first-pass effect en daarnaast een verminderd metabolisme. Men ziet ook een grote interindividuele spreiding: veel verschil tussen de patiënten met cirrose. Distributie Veel plasma-eiwitten, zoals albumine, worden in de lever gesynthetiseerd. Bij een hypoalbuminemie is er een risico op een verhoogde vrije fractie van sterk eiwitgebonden geneesmiddelen. Dit is met name relevant bij sterk eiwitgebonden geneesmiddelen die op spiegels gedoseerd worden, zoals fenytoïne. Hierbij is het van belang dat ook de vrije geneesmiddelspiegels worden bepaald en niet alleen de totale spiegel (vrij en gebonden) om overdosering te voorkomen. Daarnaast kan de distributie wijzigen door ascites, vochtophoping in de buik. Hierdoor kan het verdelingsvolume van hydrofiele geneesmiddelen vergroot zijn. Metabolisme De activiteit van fase I-enzymen vermindert met de ernst van de levercirrose. In figuur 1 is deze afname in activiteit voor enkele CYP450-enzymen weergegeven. Zoals te zien is de activiteit van al deze enzymen meer dan gehalveerd bij Child-Pugh C cirrose. Ook de activiteit van fase 2-reacties neemt af met het vorderen van de levercirrose. Wel lijkt dit pas in een later stadium te gebeuren. In studies met oxazepam werd pas bij ernstige, gedecompenseerde cirrose verminderingen in de klaring waargenomen. 10,11 13

14 Figuur 1. Afname in activiteit van enkele CYP-enzymen met de ernst van de cirrose uitgedrukt in Child-Pugh klasse. Samengesteld met data uit Johnson et al. 9 Excretie De excretie via gal kan verminderd zijn bij levercirrose. Dit is met name relevant als er sprake is van cholestase (galstuwing). Een van de complicaties van een cirrose is het hepatorenaal syndroom, hierbij gaan de nieren ook minder functioneren. Farmacotherapie wordt dan echt maatwerk. Deze patiënten zullen veelal in het ziekenhuis liggen. Farmacodynamiek Door de complicaties van cirrose is de fysiologie anders in patiënten met cirrose en hebben zij vaak een hoger risico op bepaalde bijwerkingen. Patiënten met cirrose zijn bijvoorbeeld erg gevoelig voor nierfunctiestoornissen door NSAID s, hierdoor wil je deze vermijden bij patiënten met cirrose (onveilig). Ook bestaat er het risico op hepatische encefalopathie bij het gebruik van benzodiazepines, daardoor wil je benzodiazepines indien mogelijk ook vermijden. Een laatste voorbeeld is azathioprine, gebruikt voor de behandeling van auto-immuun hepatitis. Het blijkt dat hematologische bijwerkingen vaker voorkomen bij patiënten met cirrose in vergelijking met patiënten zonder cirrose. In een studie waar naar cytopenie gekeken werd, trad dit op bij 70% van de patiënten met cirrose en maar bij 26% van de patiënten zonder cirrose. 12 Naast veranderingen in bijwerkingen, kan ook het effect anders zijn. Zo zijn patiënten met cirrose gevoeliger voor de effecten van benzodiazepines. Diuretica werken juist minder goed en worden daardoor in een hele hoge dosering gebruikt voor de bestrijding van ascites. 14

15 Risico hepatotoxiciteit Van veel geneesmiddelen zijn er hepatotoxische bijwerkingen bekend. Er kan onderscheid gemaakt worden in voorspelbare (intrinsieke) hepatotoxiciteit en niet-voorspelbare (idiosyncratische) hepatotoxiciteit. Een intrinsieke reactie is dosisafhankelijk en treedt snel op na start van het geneesmiddel. Een idiosyncratische reactie is (relatief) onafhankelijk van de dosis, treedt vaak pas op na weken tot maanden (5-90 dagen), heeft een zeer lage incidentie en berust vaak op een immunologische reactie. In de praktijk is het lastig dit onderscheid te maken. De meeste geneesmiddelen veroorzaken idiosyncratische hepatotoxiciteit. Mensen met een bestaande leverziekte hebben hier geen hoger risico op, maar de gevolgen kunnen wel ernstiger zijn. Deze middelen hoeven niet per se vermeden te worden. Paracetamol is een voorbeeld van een middel met een intrinsieke hepatotoxiciteit (dosisafhankelijk). Het hoeft echter niet vermeden te worden bij cirrose. 14 Deze schade ontstaat als gevolg van een schadelijke metaboliet (NAPQI), die via CYP-enzymen wordt gevormd en onschadelijk wordt gemaakt door glutathion. Bij cirrose neemt de activiteit van deze CYP-enzymen af en wordt er minder NAPQI gevormd. Paracetamol hoeft dan ook niet vermeden te worden. Wel moet er opgepast worden bij chronisch alcoholgebruik en ondervoeding, factoren die voor een lagere hoeveelheid glutathion kunnen zorgen. Een belangrijk naslagwerk met informatie over hepatotoxiciteit bij geneesmiddelgebruik is de LiverTox website ( Op deze website is er per geneesmiddel informatie te vinden over het risico op hepatotoxiciteit evenals case-reports. 15

16 Medicatiebewaking Levercirrose-project In 2015 heeft Stichting Health Base in samenwerking met meerdere partners, waaronder de KNMP, een ZonMw-subsidie gekregen om de contra-indicatie leverfunctiestoornis te herzien. Vanuit de praktijk kwamen er signalen dat zorgverleners weinig met deze contra-indicatie konden. Vaak was onduidelijk welke patiënten hier precies onder vielen en ook ontbraken concrete adviezen. In anderhalf jaar tijd is de veiligheid en optimale dosering van ruim 200 geneesmiddelen beoordeeld bij patiënten met levercirrose. 15 Inmiddels is het aantal beoordeelde geneesmiddelen uitgebreid tot ruim 250. Geneesmiddeladviezen Vanuit het project heeft elk beoordeeld geneesmiddel een veiligheidsadvies en, indien relevant, een doseeradvies gekregen. Om de veiligheid van geneesmiddelen weer te geven, is ervoor gekozen een veiligheidsclassificatie te ontwerpen (tabel 3). Deze is geïnspireerd op veiligheidsclassificaties bij andere contra-indicaties zoals voor geneesmiddelen bij porfyrie en bij zwangerschap en lactatie. In onderstaand figuur ziet u een voorbeeld van advies over de zwakke opiaten. De adviezen uit dit project zijn geïmplementeerd in de medicatiebewakingsdatabases in Nederland (de Pharmabase en G-standaard) en op een website ( Op de website zijn de adviezen per geneesmiddelgroep te vinden met een samenvatting van de literatuur waarop het advies gebaseerd is. De website heeft ook een onderdeel voor patiënten, waarin het advies in lekentaal is opgesteld. Bij NSAID s wordt bijvoorbeeld aangegeven dat dit middel beter niet gebruikt kan worden en dat er overleg met zorgverlener moet plaatsvinden. Het doel hiervan is om patiënten te informeren en daarnaast te activeren om het gesprek aan te gaan met de zorgverlener bij gebruik van onveilige medicatie. Daarnaast wordt de patiënt ook geactiveerd om de ernst van zijn/haar cirrose te achterhalen wanneer hij/zij dat nog niet heeft laten bepalendoor een MDL-arts. 16

17 Tabel 3 Veiligheidsclassificatie voor classificering geneesmiddelen bij levercirrose Classificatie Uitleg Actie Veilig Geen nadelige effecten bekend Nadelige effecten bekend Geneesmiddel dat door patiënten met levercirrose is gebruikt zonder dat een toename van schadelijke effecten is waargenomen, eventueel in aangepaste dosering. Dit is bevestigd in farmacokinetische studies of door ruime ervaring met het middel. Beperkte gegevens laten geen toename van schadelijke effecten van dit geneesmiddel zien bij patiënten met levercirrose in vergelijking met patiënten zonder levercirrose. Het kan nodig zijn een aangepaste dosering te gebruiken. Geneesmiddel waarvan meer schadelijke effecten bij patiënten met levercirrose zijn waargenomen in vergelijking met patiënten zonder cirrose. Dit is gevonden in beperkte of tegenstrijdige literatuur. Dit geneesmiddel kan gebruikt worden door patiënten met levercirrose. Dit geneesmiddel kan gebruikt worden door patiënten met levercirrose. Bijwerkingen moeten worden gemonitord. Dit geneesmiddel moet bij voorkeur niet gebruikt worden door patiënten met levercirrose wanneer er een veiliger alternatief is. Bijwerkingen moeten worden gemonitord. Onveilig Onbekend Afhankelijk van ernst levercirrose (CTP) Geneesmiddel waarvan bekend is dat het schadelijke effecten kan veroorzaken bij patiënten met levercirrose. Dit kan komen door forse veranderingen in de farmacokinetiek of door meer (ernstige) nadelige effecten bij patiënten met levercirrose in vergelijking met patiënten zonder levercirrose. Geneesmiddel waarvan onvoldoende gegevens bekend zijn over de veiligheid bij patiënten met levercirrose. Geneesmiddel waarvan de veiligheid verschilt met de ernst van de levercirrose, uitgedrukt in Child-Pugh klassen. Dit geneesmiddel moet vermeden worden bij patiënten met levercirrose. Dit geneesmiddel moet bij voorkeur niet gebruikt worden door patiënten met levercirrose wanneer er een veiliger alternatief is. Per patiënt moet een afweging worden gemaakt van de baten versus de risico s van het gebruik. Bijwerkingen moeten worden gemonitord. Voor het advies per Child-Pugh klasse, zie 17

18 Aantal patiënten Contra-indicatie Medicatiebewaking werd altijd uitgevoerd door middel van de contra-indicatie leverfunctiestoornis. Het blijkt dat pas als een leverziekte gevorderd is tot levercirrose er klinisch relevante veranderingen optreden in de farmacokinetiek en farmacodynamiek. 3 Medicatiebewaking is dus pas nodig bij levercirrose. Uit onderzoek bleek echter dat veel van de patiënten met de contra-indicatie leverfunctiestoornis, geen levercirrose hebben en soms niet eens een leverziekte (enkel een stijging van de transaminases in de historie). De term leverfunctiestoornis blijkt ook lastig te interpreteren voor zorgverleners. Daarom is er sinds 2016 een nieuwe contra-indicatie gekomen: levercirrose. In de Pharmabase gaat de contra-indicatie leverfunctiestoornis in 2019 vervallen en daarom is het van belang dat deze wordt opgeschoond per apotheek. Het opschonen houdt in dat bij de patiënten met deze contra-indicatie nagegaan wordt of er daadwerkelijk sprake is van cirrose. Alleen bij deze patiënten moet ook de nieuwe contra-indicatie levercirrose toegevoegd worden. Opschoning zorgt ervoor dat u alleen relevante signalen ziet en hierdoor meer tijd overhoudt om daadwerkelijk aan de medicatiebewaking te besteden voor de patiënten die het echt nodig hebben. Uit gegevens van meer dan 20 apotheken blijkt dat ongeveer 1 op de 5 patiënten met de contra-indicatie leverfunctiestoornis daadwerkelijk cirrose hebben. Dit bleken er meestal maximaal 10 per apotheek te zijn, maar hier bleken wel grote verschillen tussen te zitten (spreiding: 1-30 patiënten met cirrose per apotheek). Om inzichtelijk te maken om hoeveel patiënten zo n opschoning gaat, kunt u dit presenteren in een grafiek in uw FTO (voorbeeld figuur 2). Met een extractie uit het apotheekinformatiesysteem kunt per huisarts het aantal patiënten met contra-indicatie leverfunctiestoornis en levercirrose weergeven. Hoe deze extractie uitgevoerd kan worden in Pharmacom en Medicom is in de handleiding te vinden Huisarts 1 Huisarts 2 Huisarts 3 Huisarts 4 CI leverfunctiestoornissen CI levercirrose Figuur 2. Voorbeeld extractie uit apotheekinformatiesysteem van registratie contra-indicaties Voor gebruikers van Mira bestaat de contra-indicatie leverfunctiestoornissen al sinds mei 2018 niet meer. Het kan nog wel goed zijn om met huisartsen na te gaan of het klopt welke patiënten er in de nieuwe contra-indicatie levercirrose te vinden zijn en of er wellicht patiënten met cirrose missen. 18

19 Vastlegging en uitwisseling diagnose cirrose en ernst Wanneer cirrose wordt vastgesteld, zal een MDL-arts de diagnose en ernst (Child-Pugh klasse) via een brief aan de huisarts delen met de eerste lijn. Een huisarts zal hierbij actief de contra-indicatie aan moeten zetten bij het lezen van de brief en de ernst moeten vastleggen. Om de patiënten met cirrose op te sporen in een apotheek, kan de apotheker ook een search op geneesmiddelen doen die vaak gebruikt worden bij complicaties van cirrose. Patiënten met gevorderde cirrose (Child-Pugh B of C) zullen veelal spironolacton met propranolol en/of lactulose gebruiken. Spironolacton en propranolol worden gebruikt voor (complicaties van) portale hypertensie. Lactulose ter voorkoming van hepatische encefalopathie. Rifaximine wordt hier ook voor gebruikt en heeft ook alleen maar deze geregistreerde indicatie (maar wordt off-label ook wel voor enkele darmaandoeningen). Let wel: een patiënt met cirrose hoeft niet per se deze geneesmiddelen te gebruiken. In de geneesmiddeladviezen wordt er gebruik gemaakt van de Child-Pugh classificatie als maat voor de ernst van de cirrose. Dit komt mede doordat de Europese en Amerikaanse registratieautoriteiten aanraden deze classificatie voor de ernst van de cirrose te gebruiken in farmacokinetisch onderzoek. Ongeveer een derde van de adviezen is afhankelijk van de ernst van de cirrose en daarom is het van belang dat deze bekend is. De Child-Pugh score kan ook in het AIS en HIS vastgelegd worden onder diagnostische bepalingen. 19

20 Bijlage 2 kennisquiz: antwoorden en toelichting 1. Er is sprake van een verminderde leverfunctie indien de ASAT- en ALAT-waarden verhoogd zijn. Antwoord: onjuist Toelichting: de serumtransaminasen aspartaataminotransferase (ASAT) en alanineaminotransferase (ALAT) zijn enzymen die vrijkomen als er sprake is van schade aan levercellen (hepatocyten). 1 Daarnaast komen deze ook in andere cellen voor zoals hartspiercellen. Verhogingen zijn dus niet specifiek voor leverschade. Laboratoriumtesten voor de leverfunctie zijn het bilirubine, de prothrombinetijd en het albumine. 1 Albumine wordt alleen in de lever gesynthetiseerd en is vaak verlaagd bij een verminderde leverfunctie. Veel stollingsfactoren worden ook in de lever gesynthetiseerd, wat resulteert in een verlengde prothrombinetijd bij een verminderde leverfunctie. Bilirubine wordt in de lever geconjugeerd en uitgescheiden en is vaak verhoogd bij leverfunctiestoornissen. 2. De Child-Pugh classificatie is een systeem om de ernst van levercirrose in te delen Antwoord: juist Toelichting: De Child-(Turcotte)-Pugh (CTP) classificatie is een scoresysteem om de ernst en prognose van een chronische leverziekte te schatten. 4 Het classificatiesysteem is oorspronkelijk ontwikkeld om het risico op een bloeding tijdens een operatie te schatten bij patiënten met cirrose. Inmiddels is het een valide methode om de ernst en prognose van levercirrose te schatten. De score wordt opgebouwd uit vijf parameters: het albumine, bilirubine, de prothrombinetijd en de mate van ascites en encefalopathie. Op bladzijde 11 en 12 kunt u meer lezen over de Child- Pugh classificatie. 3. Paracetamol is gecontra-indiceerd bij patiënten met een levercirrose. Antwoord: onjuist Toelichting: Vanwege de hepatotoxische eigenschappen van paracetamol bij een overdosering, zijn zorgverleners vaak bang het te gebruiken bij patiënten met een bestaande leveraandoening. 16 De hepatotoxische metaboliet van paracetamol (NAPQI) wordt gevormd via CYP-enzymen. Bij cirrose neemt de activiteit van CYP-enzymen af. Hierdoor is er te verwachten dat er minder NAPQI wordt gevormd. Paracetamol is dan ook niet gecontra-indiceerd bij levercirrose

21 Referenties 1. Janssen HLA, Drenth JPH, Hoek B van. Leverziekten. Houten: Bohn Stafleu van Loghum; Van der Meer J. Interne geneeskunde, hoofdstuk ziekte van lever en galwegen. Bohn Stafleu van Loghum; Houten, Mokdad AA, Lopez AD, Shahraz S, et al. Liver cirrhosis mortality in 187 countries between 1980 and 2010: a systematic analysis. BMC medicine 2014;12(1): Pugh RN, Murray-Lyon IM, Dawson JL, Pietroni MC, Williams R. Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices. Br J Surg 1973;60(8): Verbeeck RK. Pharmacokinetics and dosage adjustment in patients with hepatic dysfunction. Eur J Clin Pharmacol 2008;64(12): Morgan DJ, McLean AJ. Clinical pharmacokinetic and pharmacodynamic considerations in patients with liver disease. Clin Pharmacokinet 1995;29(5): Delco F, Tchambaz L, Schlienger R, Drewe J, Krahenbuhl S. Dose adjustment in patients with liver disease. Drug Saf 2005;28(6): Démolis JL, Angebaud P, Grangé JD, et al. Influence of liver cirrhosis on sertraline pharmacokinetics. Brit J Clin Pharmacol 1996;42(3): Johnson TN, Boussery K, Rowland-Yeo K, Tucker GT, Rostami-Hodjegan A. A semi-mechanistic model to predict the effects of liver cirrhosis on drug clearance. Clin Pharmacokinet 2010;49(3): Sonne J, Andreasen PB, Loft S, Døsing M, Andreasen F. Glucuronidation of oxazepam is not spared in patients with hepatic encephalopathy. Hepatology 1990;11(6): Shull HJ, Wilkinson GR, Johnson R, Schenker S. Normal disposition of oxazepam in acute viral hepatitis and cirrhosis. Ann Int Med 1976;84(4): Czaja AJ, Carpenter HA. Thiopurine methyltransferase deficiency and azathioprine intolerance in autoimmune hepatitis. Dig Dis Sci 2006;51(5), Gupta N, Lewis J. The use of potentially hepatotoxic drugs in patients with liver disease. Aliment Pharmacol Ther 2008;28(9): Weersink R, Borgsteede S, Okel E, Pras N, van Putten AW. Het gebruik van paracetamol bij patiënten met levercirrose en het risico op hepatotoxiciteit. NPFO 2016;1;A Weersink RA, Bouma M, Burger DM, et al. Evidence-Based Recommendations to Improve the Safe Use of Drugs in Patients with Liver Cirrhosis. Drug Saf 2018; Rossi S, Assis DN, Awsare M, et al. Use of over-the-counter analgesics in patients with chronic liver disease. Drug Saf 2008;31(3): Leestips Mocht u na het lezen van het kennisdocument nog meer over dit onderwerp willen weten, dan raden we het volgende boek aan: Drugs and the liver van Penny North-Lewis [Londen: Pharmaceutical Press; 2008]. 21