Mucoviscidose: toekomstperspectieven. Kris De Boeck University of Leuven Leuven, Belgium

Maat: px

Weergave met pagina beginnen:

Download "Mucoviscidose: toekomstperspectieven. Kris De Boeck University of Leuven Leuven, Belgium"

Veerle Devos
5 jaren geleden
Aantal bezoeken:

1 Mucoviscidose: toekomstperspectieven Kris De Boeck University of Leuven Leuven, Belgium

2 Mucoviscidose = Cystic fibrosis Multisysteem ziekte, levensverkortend, erfelijk Luchtweg, maagdarm, zweetklier, zaadleider >1900 mutaties in het CFTR gen dat de code bevat voor het CFTR (chloor) kanaal Progressief erger, ondanks een levenslange, tijdrovende en dure behandeling

3 Patienten met CF leven langer ECFSPR Annual Report , L Viviani, A Zolin, HV Olesen et al, 2012

4 Cumulative percent German CF Registry, 2007 Mediane leeftijd bij overlijden blijft jong CF-patients died in D CF-patients died in USA 2006 Total deceased in D 2007 Age at death

5 Fouten in het CFTR gen verstoren de aanmaak van het CFTR eiwit Normaal I II III IV V VI Nauwelijks aanmaak Afbraak Fout in openen Minder doorgang Minder aanmaak Instabiel G542X F508del G551D R117H A455E 394delTT N1303K S1251N R334W A>G G>A G85E

6 CFTR functie verbeteren: een nuttige strategie HOEVEELHEID FUNCTIE CFTR kanaal functie = N CFTR kanalen x P O % tijd open x Conductantie Read-through Correctors Klasse I, II, V,VI Potentiators Klasse III Gered CFTR Potentiators? Klasse IV

De Boeck JCF, 2014 Percentage van patienten met 1 of 2 klasse 3 mutaties % 15 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 Class

7 De Boeck JCF, 2014 Percentage van patienten met 1 of 2 klasse 3 mutaties % Class III homozygote Class III heterozygote 0 IE UK CZ BE NL FR DE AT SE IL IT BY DK ES BG CH GR HU LV MD PT RS SI EU US CA BR AU

8 Mean Absolute Change in Sweat Chloride a SE = standard error. a Observed (raw) mean changes from baseline in sweat chloride assessments are plotted at each time point. De Boeck SLC 2013

9 Mean Absolute Change in Percent Predicted FEV 1 a FEV 1 = forced expiratory volume in 1 second; SE = standard error a Observed (raw) mean changes from baseline in percent predicted FEV1 are plotted at each time point De Boeck SLC 2013

10 Ivacaftor zet ook het normale CFTR kanaal nog meer open... Channel Open Probability * Normal Baseline With 10 M Ivacaftor G551D G178R * * * * S549N S549R * * * * * * G551S G970R G1244E CFTR Mutation S1251N S1255P G1349D Single channel patch clamps studies with Fischer rat thyroid cells Yu et al. J. Cystic Fibrosis 2012 De Boeck SLC 2013

11 Resultaten bij klasse 4 mutatie R117H, klasse 5 69 kinderen en volwassenen met R117H Geen verbetering met ivacaftor Subset volwassenen: 5% verbetering in ESW Klasse 5 mutaties: N of 1 studie

12 Combinaties van CFTR mutatieklassen bij Europese patiënten met CF ECFSPR 2007

13 De Boeck, JCF 2014 Ivacaftor can potentieel slechts 10% van de Europese patiënten met CF verbeteren 2 266/ /22 205

14 De Boeck, JCF 2014 Percentage patiënten met 1 of 2 klasse 2 mutaties % 100 Class II homozygote Class II heterozygote DK LV IE RS NL UK PT CZ BY BE CH FR SE AT BG SI ES DE GR MD IT HU IL EU US CA BR AU

15 De Boeck, JCF 2014 Percentage patiënten met 1 of 2 stop codon mutaties % 50 class X homozygote class X heterozygote IL IT SI GR BY ES AT CZ CH FR BG MD BE DE NL PT RS HU UK SE DK LV IE EU US CA BR AU

16 Resultaten fase 2 studie combinatie VX-809/VX-770, cohorte 2 Individuele resultaten: verbetering ESW % pred 25% verbetert 10% 50% verbetert 5% Boyle 2013; ECFS conference

17 Waarom is correctie zo moeilijk?..complexe CFTR driedimensionele structuur Serohijos 2008, PNAS

18 Voor een compact en stabiel CFTR eiwit is nauw contact tussen de verschillende eiwitonderdelen nodig Serohijos 2008, PNAS; Lukacs 2012, Trends Mol Med

19 Interdomein contacten zijn nodig voor een compact opgeplooid en stabiel eiwit Rabeh 2012, Cell

20 F508del CFTR heeft correctie van NBD stabiliteit en herstel van interface met ICL4 nodig Mendoza and Thomas 2012, Cell

21 Onder behandeling met ataluren is er een trend naar betere ESW Relative Change in %FEV 1, Mean, SE Treatment Effect Week 48 Mean Observed 3.0% 2.5% MMRM p Ataluren (N=116) Placebo (N=116) -8 BL Time, weeks MMRM: Mixed Model Repeated Measures

22 Werkt ataluren beter bij patiënten die geen TOBI nemen? No Inhaled Aminoglycosides Week 48 = 5.7% p = 0.008* Any Inhaled Aminoglycosides Week 48 = -1.4% p = 0.43* Change in %-Predicted FEV 1, Mean BL % 0-2 = 5.7% % -6 Ataluren (N=72) -8 Placebo (N=74) BL Ataluren (N=44) Placebo (N=42) = -1.4% -4.1 Time, weeks Time, weeks

23 Mucoviscidose: toekomstperspectieven Er is een werkzaam medicijn voor het kleine % van patienten met klasse 3 mutaties Een potentiator kan ook van nut zijn voor patienten met klasse 4 en 5 mutaties Er zijn medicijnen in testfase voor patienten met Klasse 2 mutatie F508del 50-85% Klasse 1 mutaties (prematuur stopcodon)

24 Bedankingen ECFS-CTN and ECFSPR Laura Viviani, Anna Zolin, Jackie Van Rens, Hanne Olesen Other registries CFF: Bruce Marshall, Alexander Elbert Australia: Geoff Sims, Scott Bell Canada: Aida Fernandes, Anne Stephenson Brazil: Francisco Reis and colleages John Hopkins, Michael Boyle, Peter Mogayzel, DKB med Onze patiënten en ons Leuvens CF team

Vergelijkbare documenten

Gebrauchsanweisung Gebruiksaanwijzing Mode d emploi Instruzioni sull uso

DE NL FR IT Gebrauchsanweisung Gebruiksaanwijzing Mode d emploi Instruzioni sull uso 3 29 54 80 B DE