Levofloxacine Fresenius Kabi 5 mg/ml oplossing voor infusie. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Transcriptie

1 SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Levofloxacine Fresenius Kabi 5 mg/ml oplossing voor infusie. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING 50 ml gevuld in een 100 ml fles/zak: Elke ml oplossing voor infusie bevat 5 mg levofloxacine (als levofloxacine hemihydraat). 50 ml oplossing voor infusie bevat 250 mg levofloxacine als werkzaam bestanddeel. 50 ml gevuld in een 100 ml fles/zak: Elke ml oplossing voor infusie bevat 5 mg levofloxacine (als levofloxacine hemihydraat). 100 ml oplossing voor infusie bevat 500 mg levofloxacine als werkzaam bestanddeel. Hulpstoffen: Het geneesmiddel bevat 3,5 mg natrium per ml Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Oplossing voor infusie. Gele tot groengele oplossing. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Bij volwassenen voor wie een intraveneuze behandeling geschikt wordt geacht, is Levofloxacine Fresenius Kabi oplossing voor infusie geïndiceerd voor de behandeling van de volgende infecties veroorzaakt door levofloxacine-gevoelige microorganismen: - Pneumonie verkregen buiten het ziekenhuis. - Gecompliceerde urineweginfecties inclusief pyelonefritis. - Chronische bacteriële prostatitis. - Infecties van de huid en de weke delen. Er dient rekening te worden gehouden met de nationale en/of lokale richtlijnen voor het juiste gebruik van fluorochinolonen. 4.2 Dosering en wijze van toediening Levofloxacine Fresenius Kabi oplossing voor infusie wordt één- of tweemaal daags toegediend via langzame intraveneuze infusie. De dosering is afhankelijk van het type en de ernst van de infectie en van de gevoeligheid van het veronderstelde oorzakelijke pathogeen. Het is gewoonlijk mogelijk om na een paar dagen initiële intraveneuze behandeling over te schakelen op orale toediening, afhankelijk van de toestand van de 1(15)

2 patiënt. Aangezien de parenterale en orale vormen bio-equivalent zijn, kan dezelfde dosering worden gebruikt. Behandelingsduur De duur van de behandeling varieert naargelang de ontwikkeling van de aandoening. Zoals voor elke behandeling met antibiotica dient de toediening van Levofloxacine Fresenius Kabi oplossing voor infusie minstens 48 tot 72 uur na het normaliseren van de lichaamstemperatuur of de bevestiging van bacteriële eradicatie te worden voortgezet. Toedieningswijze Levofloxacine Fresenius Kabi oplossing voor infusie mag enkel als een langzame intraveneuze infusie worden toegediend en dit één- of tweemaal daags. De infusie moet minstens 30 minuten duren voor 250 mg of 60 minuten voor 500 mg Levofloxacine Fresenius Kabi oplossing voor infusie (zie rubriek 4.4). Het is mogelijk om na enkele dagen initiële intraveneuze behandeling over te schakelen op orale toediening aan dezelfde dosering, afhankelijk van de toestand van de patiënt. Voor onverenigbaarheden zie rubriek 6.2 en voor verenigbaarheid met andere infusie oplossingen zie rubriek 6.6. De volgende doseringen worden aanbevolen voor Levofloxacine Fresenius Kabi oplossing voor infusie: Dosering voor patiënten met een normale nierfunctie (creatinineklaring > 50 ml/min) Indicatie Pneumonie verkregen buiten het ziekenhuis Gecompliceerde urineweginfecties inclusief pyelonefritis Chronische bacteriële prostatitis Dosering per dag (naargelang de ernst) 500 mg één- of tweemaal daags 250 mg 1 eenmaal daags 500 mg eenmaal daags Infecties van de huid en de weke 500 mg tweemaal daags delen 1 In geval van een ernstige infectie moet een verhoging van de dosering worden overwogen. Dosering voor patiënten met een verstoorde nierfunctie (creatinineklaring 50ml/min) Doseringsschema 250 mg/24 u 500 mg/24 u 500 mg/12 u Creatinineklaring initiële dosis: 250 mg initiële dosis: 500 mg initiële dosis: 500 mg 2(15)

3 50-20 ml/min daarna: 125 mg/24 u daarna: 250 mg/24 u daarna: 250 mg/12 u ml/min daarna: 125 mg/48 u daarna: 125 mg/24 u daarna: 125 mg/12 u < 10 ml/min (inclusief hemodialyse daarna: 125 mg/48 u daarna: 125 mg/24 u daarna: 125 mg/24 u en CAPD) 1 1 Na hemodialyse of continue ambulante peritoneale dialyse (CAPD) zijn geen aanvullende doses noodzakelijk. Dosering voor patiënten met een verstoorde leverfunctie De dosering dient niet te worden aangepast, aangezien levofloxacine niet in relevante mate door de lever wordt gemetaboliseerd, en hoofdzakelijk door de nieren wordt uitgescheiden. Dosering voor ouderen De dosering dient niet te worden aangepast bij ouderen, tenzij de aanpassing vereist is door de nierfunctie (zie rubriek 4.4 verlenging van de QT-interval). Dosering voor kinderen en adolescenten (<18 jaar oud) Levofloxacine Fresenius Kabi oplossing voor infusie is gecontra-indiceerd bij kinderen en groeiende adolescenten (zie rubriek 4.3). 4.3 Contra-indicaties Levofloxacine Fresenius Kabi oplossing voor infusie mag niet worden gebruikt: - bij patiënten die overgevoelig zijn voor levofloxacine of voor andere chinolonen en voor een van de hulpstoffen - bij patiënten met epilepsie - bij patiënten met antecedenten van peesaandoeningen veroorzaakt door de toediening van fluorochinolonen - bij kinderen of opgroeiende adolescenten (< 18 jaar oud) - tijdens de zwangerschap - bij vrouwen die borstvoeding geven 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik In geval van zeer ernstige pneumonie veroorzaakt door pneumokokken kan het zijn dat een behandeling met Levofloxacine Fresenius Kabi oplossing voor infusie niet optimaal is. Bij nosocomiale infecties ten gevolge van P. aeruginosa kan combinatietherapie noodzakelijk zijn. Duur van de infusie De aanbevolen infusietijd van minstens 30 minuten voor 250 mg of 60 minuten voor 500 mg Levofloxacine Fresenius Kabi oplossing voor infusie dient in acht te worden genomen. Bij infusie van ofloxacine is bekend dat tachycardie en een tijdelijke daling van de bloeddruk kunnen optreden. In zeldzame gevallen kan deze sterke 3(15)

4 bloeddrukdaling leiden tot een circulaire collaps. Als de bloeddruk sterk daalt tijdens een infusie van levofloxacine (l-isomeer van ofloxacine), moet de infusie meteen worden stopgezet. Tendinitis en peesrupturen Tendinitis kan in zeldzame gevallen optreden. Het betreft vaak de achillespees en kan tot peesruptuur leiden. Het risico van tendinitis en peesruptuur is verhoogd bij ouderen en bij patiënten die corticosteroïden gebruiken. Bijgevolg is het noodzakelijk om deze patiënten van nabij te bewaken, indien zij Levofloxacine Fresenius Kabi oplossing voor infusie krijgen voorgeschreven. Alle patiënten dienen hun arts te raadplegen, indien zij symptomen van tendinitis ervaren. Indien tendinitis wordt vermoed, moet de behandeling met Levofloxacine Fresenius Kabi oplossing voor infusie onmiddellijk worden gestaakt, en moet een geschikte behandeling (bijv. immobilisatie) voor de betreffende pees worden ingesteld. Aandoeningen veroorzaakt door Clostridium difficile Diarree, in het bijzonder als het ernstige, blijvende en/of bloederige diarree betreft, tijdens of na de behandeling met Levofloxacine Fresenius Kabi oplossing voor infusie, kan wijzen op een aandoening veroorzaakt door Clostridium difficile, waarvan de zwaarste vorm pseudomembraneuze colitis is. Bij vermoeden van een pseudomembraneuze colitis dient men de toediening van Levofloxacine Fresenius Kabi oplossing voor infusie meteen te staken en dient men onverwijld ondersteunende maatregelen en indien nodig een specifieke behandeling te starten (bijv. orale vancomycine). Producten die de peristaltiek afremmen zijn in deze klinische situatie gecontra-indiceerd. Patiënten die voorbeschikt zijn om convulsies te ontwikkelen Levofloxacine Fresenius Kabi oplossing voor infusie is gecontra-indiceerd bij patiënten met antecedenten van epilepsie. Zoals voor andere chinolonen, is de grootste voorzichtigheid geboden bij patiënten met een predispositie voor convulsies, zoals patiënten met bekende aandoeningen van het centrale zenuwstelsel, patiënten die gelijktijdig behandeld worden met fenbufen en soortgelijke niet-steroïdale antiinflammatoire geneesmiddelen of met geneesmiddelen die de cerebrale convulsiedrempel verlagen, zoals theofylline (zie rubriek 4.5). In geval van convulsies moet de behandeling met levofloxacine worden gestaakt. Patiënten met G-6-fosfaatdehydrogenasedeficiëntie Patiënten met latente of feitelijke defecten in de glucose-6- fosfaatdehydrogenasewerking kunnen vatbaar zijn voor hemolytische reacties wanneer zij behandeld worden met chinolone antibacteriële middelen. Derhalve is voorzichtigheid geboden bij gebruik van levofloxacine. Patiënten met nierinsufficiëntie Aangezien levofloxacine vooral door de nieren wordt uitgescheiden, moet de dosering Levofloxacine Fresenius Kabi oplossing voor infusie worden aangepast bij patiënten met nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.2). Overgevoeligheidsreacties Levofloxacine Fresenius Kabi oplossing voor infusie kan ernstige, mogelijk fatale overgevoeligheidsreacties veroorzaken (bijv. van angio-oedeem tot anafylactische 4(15)

5 shock), soms zelfs na de initiële dosis (zie rubriek 4.8). Patiënten moeten de behandeling onmiddellijk stopzetten en contact opnemen met hun arts of een spoedarts, die de gepaste spoedmaatregelen zal instellen. Hypoglykemie Zoals met andere chinolonen werd hypoglykemie gemeld, meestal bij diabetespatiënten die gelijktijdig behandeld worden met een oraal hypoglykemicum (bijv. glibenclamide) of met insuline. Bij deze diabetespatiënten is een zorgvuldige controle van het glucosegehalte in het bloed aanbevolen (zie rubriek 4.8). Preventie van fotosensibilisatie Hoewel fotosensibilisatie zeer zelden optreedt met levofloxacine, wordt patiënten aanbevolen om zich niet onnodig bloot te stellen aan sterk zonlicht of aan kunstmatige UV-stralen (bijv. hoogtezonlamp om te bruinen, zonnebank), dit om fotosensibilisatie te voorkomen. Patiënten die behandeld worden met vitamine K antagonisten Door een mogelijke toename van coagulatietesten (PT/INR) en/of bloedingen bij patiënten die behandeld worden met Levofloxacine Fresenius Kabi oplossing voor infusie in combinatie met een vitamine K antagonist (bijv. warfarine), dienen coagulatietesten te worden opgevolgd bij gelijktijdige toediening van deze geneesmiddelen (zie rubriek 4.5). Psychotische reacties Psychotische reacties werden gemeld bij patiënten die chinolonen kregen toegediend, waaronder ook levofloxacine. In zeer zeldzame gevallen evolueerden deze reacties in suïcidale gedachten en zelfbeschadigend gedrag, soms al na een eenmalige dosis levofloxacine (zie rubriek 4.8). Als deze reacties zich bij een patiënt ontwikkelen, moet de toediening van levofloxacine worden gestaakt en moeten gepaste maatregelen worden ingesteld. Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van levofloxacine bij psychotische patiënten of patiënten met antecedenten van psychiatrische aandoeningen. Hartaandoeningen Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van f1uorochinolonen bij patienten met bekende risicofactoren voor verlenging van het QT-interval, zoals bijvoorbeeld: - aangeboren syndroom met lang QT-interval - gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QTinterval verlengen (bijv. anti-aritmica klasse IA en klasse III, tricyclische antidepressiva, macroliden, antipsychotica) - niet-gecorrigeerde verstoorde elektrolytenbalans (bijv. hypokaliemie, hypomagnesiemie) - ouderen - hartaandoening (bijv. hartfalen, myocardinfarct, bradycardie) (Zie rubriek 4.2 'Ouderen', rubriek 4.5, 4.8 en 4.9) Perifere neuropathie 5(15)

6 Sensorische of motorische en sensorische perifere neuropathie werd gemeld bij patiënten die fluorochinolonen kregen toegediend, met inbegrip van levofloxacine, en kan zich snel ontwikkelen. De toediening van Levofloxacine Fresenius Kabi oplossing voor infusie moet worden stopgezet als de patiënt symptomen van neuropathie ervaart, om de ontwikkeling van een onomkeerbare toestand te voorkomen. Opiaten Bij patiënten die behandeld worden met levofloxacine, kan de bepaling van opiaten in de urine vals positieve resultaten opleveren. Het kan noodzakelijk zijn om positieve opiatenresultaten te bevestigen aan de hand van een specifiekere methode. Lever- en galaandoeningen Gevallen van levernecrose tot levensbedreigend leverfalen werden gemeld met levofloxacine, voornamelijk bij patiënten met een ernstige onderliggende aandoening, zoals sepsis (zie rubriek 4.8). Patiënten moet worden aanbevolen om de behandeling stop te zetten en contact op te nemen met hun arts, indien zich tekenen en symptomen van leverziekte ontwikkelen, zoals anorexie, geelzucht, donkere urine, pruritus of pijn in de buikstreek. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Theofylline, fenbufen of gelijkaardige niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen Een klinische studie toonde geen farmacokinetische interacties tussen levofloxacine en theofylline. De cerebrale convulsiedrempel kan echter wel uitgesproken dalen wanneer chinolonen samen met theofylline, niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen of andere producten die de convulsiedrempel verlagen, worden toegediend. De concentratie van levofloxacine in aanwezigheid van fenbufen waren ongeveer 13% hoger dan bij toediening van levofloxacine alleen. Probenecide en cimetidine Probenecide en cimetidine hebben een statistisch significant effect op de eliminatie van levofloxacine. Cimetidine en probenecide verlaagden de renale klaring van levofloxacine met respectievelijk 24% en 34%. Dat komt omdat beide geneesmiddelen de renale tubulaire secretie van levofloxacine kunnen blokkeren. Maar voor de doses die in de studie werden getest, hebben de statistisch significante verschillen in farmacokinetiek waarschijnlijk geen klinische betekenis. Voorzichtigheid is geboden wanneer levofloxacine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die de renale tubulaire secretie beïnvloeden, zoals probenecide en cimetidine, en dit vooral bij patiënten met een gestoorde nierfunctie. Ciclosporine De halfwaardetijd van ciclosporine nam met 33% toe wanneer het samen met levofloxacine werd toegediend. Vitamine K antagonisten Bij patiënten die behandeld werden met levofloxacine in combinatie met een vitamine K antagonist (bijv. warfarine) werden verhoogde coagulatiewaarden (PT/INR) en/of bloedingen gemeld, die ernstig kunnen zijn. Coagulatietesten moeten daarom worden 6(15)

7 opgevolgd bij patiënten die met vitamine K antagonisten worden behandeld (zie rubriek 4.4). Geneesmiddelen die de QT-interval verlengen Evenals andere fluorochinolonen moet Levofloxacine Fresenius Kabi met voorzichtigheid worden gebruikt bij patienten die geneesmiddelen krijgen, waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen (bijv. anti-aritmica klasse IA en klasse III, tricyclische antidepressiva, macroliden, antipsychotica) (zie rubriek 4.4). Verder nuttige informatie Er werden klinisch farmacologische studies uitgevoerd om eventuele farmacokinetische interacties tussen levofloxacine en bepaalde geneesmiddelen die courant worden voorgeschreven, te onderzoeken. De farmacokinetiek van levofloxacine werd niet op klinisch relevante wijze beïnvloed door gelijktijdige toediening van levofloxacine met de volgende geneesmiddelen: calciumcarbonaat, digoxine, glibenclamide, ranitidine. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Voortplantingsstudies bij dieren hebben geen specifieke problemen aangetoond. Wegens een gebrek aan gegevens bij de mens en omdat behandeling met fluorochinolonen een risico inhoudt op aantasting van het gewrichtskraakbeen tijdens de groeiperiode, mag Levofloxacine Fresenius Kabi oplossing voor infusie niet worden gebruikt bij zwangere vrouwen (zie rubrieken 4.3 en 5.3). Borstvoeding Wegens een gebrek aan gegevens bij de mens en omdat behandeling met fluorochinolonen een risico inhoudt op aantasting van het gewrichtskraakbeen tijdens de groeiperiode, mag Levofloxacine Fresenius Kabi oplosssing voor infusie niet worden gebruikt bij vrouwen die borstvoeding geven (zie rubrieken 4.3 en 5.3). 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Levofloxacine Fresenius Kabi oplossing voor infusie heeft kleine tot matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Er kunnen echter bijwerkingen optreden (bijv. duizeligheid/vertigo, sufheid, gezichtsstoornissen), die de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen, kunnen beïnvloeden. 4.8 Bijwerkingen De onderstaande informatie is afkomstig van gegevens uit de klinische studies die bij meer dan 5000 patiënten werden uitgevoerd en van de uitgebreide post-marketing ervaring. In de tabel hieronder worden de bijwerkingen volgens de MedDRA systeem/orgaanklasse beschreven. De frequenties in deze tabel worden als volgt gedefinieerd: 7(15)

8 Zeer vaak ( 1/10), Vaak ( 1/100 tot <1/10), Soms ( 1/1000 tot 1/100), Zelden ( 1/10000 tot 1/1000), Zeer zelden ( 1/10000), Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Hartaandoeningen Zelden: Tachycardie Niet bekend: Ventriculaire aritmie en torsade de pointes (met name gemeld bij patienten met risicofactoren voor QT-verlenging), verlenging QT-interval in het ECG (zie rubriek 4.4 en 4.9). Bloed- en lymfestelselaandoeningen Soms: Leukopenie, eosinofilie Zelden: Trombocytopenie, neutropenie Zeer zelden: Agranulocytose Niet bekend: Pancytopenie, hemolytische anemie Zenuwstelselaandoeningen Soms: Duizeligheid, hoofdpijn, slaperigheid en slapeloosheid Zelden: Convulsies, verwarring, tremor, paresthesie Zeer zelden: sensorische of sensorische en motorische perifere neuropathie, dysgeusie inclusief ageusie, parosmie inclusief anosmie Oogaandoeningen Zeer zelden: Gezichtsstoornissen Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Soms: Vertigo Zeer zelden: Verminderd gehoor Niet bekend: Tinnitus Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Zelden: Bronchospasmen, dyspneu Zeer zelden: Allergische pneumonitis Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: Diarree, misselijkheid Soms: Braken, buikpijn, dyspepsie, flatulentie, constipatie Zelden: Diarree bloederig, wat in zeer zeldzame gevallen kan wijzen op enterocolitis, met inbegrip van pseudomembraneuze colitis Nier- en urinewegaandoeningen Soms: Verhoogde creatinine in het bloed Zeer zelden: Acuut nierfalen (bijv. wegens interstitiële nefritis) 8(15)

9 Huid- en onderhuidaandoeningen Soms: Rash, pruritus Zelden: Urticaria Zeer zelden: Angioneurotisch oedeem, fotosensitiviteitsreactie Niet bekend: Toxische epidermale necrolyse, syndroom van Stevens-Johnson, erythema multiforme, hyperhidrose Mucocutane reacties kunnen soms optreden, zelfs na de eerste dosis Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Zelden: Peesaandoeningen (zie rubriek 4.4) met inbegrip van tendinitis (bijv. achillespees), artralgie, myalgie Zeer zelden: Peesruptuur (zie rubriek 4.4). Deze bijwerking kan binnen de 48 uur na aanvang van de behandeling optreden en kan een bilaterale spierzwakte veroorzaken, wat van bijzonder belang kan zijn bij patiënten met myasthenia gravis Niet bekend: Rhabdomyolyse Voedings- en stofwisselingsstoornissen Soms: Anorexie Zeer zelden: Hypoglykemie, in het bijzonder bij diabetespatiënten (zie rubriek 4.4) Infecties en parasitaire aandoeningen Soms: Schimmelinfecties (en proliferatie van andere resistente microorganismen) Bloedvataandoeningen Vaak: Flebitis Zelden: Hypotensie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: Reactie op de infusieplaats Soms: Asthenie Zeer zelden: Pyrexie Niet bekend Pijn (inclusief rugpijn, borstpijn en pijn in de ledematen) Immuunsysteemaandoeningen Zeer zelden: Anafylactische shock (zie rubriek 4.4) Niet bekend Overgevoeligheid (zie rubriek 4.4) Anafylactische en anafylactoïde reacties kunnen soms optreden, zelfs al na de eerste dosis Lever- en galaandoeningen Vaak: Stijging van de leverenzymen (ALT/AST, alkalische fosfatase, GGT) Soms: Stijging van het bilirubinegehalte in het bloed Zeer zelden: Hepatitis Niet bekend Geelzucht en ernstige leverletsels, met inbegrip van acuut leverfalen, werden gemeld met levofloxacine, voornamelijk bij patiënten met een ernstige onderliggende aandoening (zie rubriek 4.4). Psychische stoornissen 9(15)

10 Soms: Zelden: Zeer zelden: Zenuwachtigheid, slapeloosheid Psychotische stoornissen, depressie, agitatie, angst, verwarring hallucinatie, psychotische reacties met zelfbeschadigend gedrag, met inbegrip van suïcidale gedachten of handelingen (zie rubriek 4.4). Andere bijwerkingen die verbonden werden met de toediening van fluorochinolonen zijn onder meer: Extrapiramidale symptomen en andere afwijkingen van de spiercoördinatie, Overgevoeligheidsvasculitis, Porfyrie-aanvallen bij patiënten met porfyrie. 4.9 Overdosering Volgens toxicologisch onderzoek bij dieren of klinisch farmacologisch onderzoek uitgevoerd met supra-therapeutische doses zijn als belangrijkste symptomen na acute overdosering met Levofloxacine Kabi oplossing voor infusie te verwachten: symptomen van het centrale zenuwstelsel, zoals verwardheid, duizeligheid, bewustzijnsstoornissen en convulsieve aanvallen, en verlenging van de QT-interval. In geval van overdosering dient symptomatische behandeling te worden gestart. Controle van het ECG moet worden ingesteld, aangezien het QT-interval mogelijk verlengd is.hemodialyse, inclusief peritoneale dialyse en CAPD, is niet effectief om levofloxacine uit het lichaam te verwijderen. Een specifiek antidotum bestaat niet. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: anti-bacteriële middelen van de groep chinolonen, fluorochinolonen ATC-code: J01MA12 Levofloxacine is een synthetisch antibacterieel middel van de klasse fluorochinolonen en is de S (-) enantiomeer van het racemische product ofloxacine. Werkingsmechanisme Als antibacterieel middel van het type fluorochinolonen werkt levofloxacine in op het DNA-gyrasecomplex en op het topo-isomerase IV. PK/PD relatie De mate van bactericide werking van levofloxacine is afhankelijk van de verhouding van de maximale serumconcentratie (Cmax) of het gebied onder de curve (AUC) en de minimale remmende concentratie (MIC). Resistentiemechanisme Het belangrijkste resistentiemechanisme is het gevolg van een gyr-a mutatie. In vitro bestaat kruisresistentie tussen levofloxacine en andere fluorochinolonen. Gezien het werkingsmechanisme bestaat er doorgaans geen kruisresistentie tussen levofloxacine en de andere klassen van antibacteriële middelen. Breekpunten 10(15)

11 De door de EUCAST aanbevolen MIC-breekpunten voor levofloxacine, waarbij onderscheid wordt gemaakt tussen gevoelige organismen, organismen met intermediaire gevoeligheid en resistente organismen, worden weergegeven in de onderstaande tabel voor MIC-testen (mg/l). EUCAST klinische MIC-breekpunten voor levofloxacine (20/06/2006): Pathogeen Gevoelig Resistent Enterobacteriacae 1 mg/l >2 mg/l Pseudomonas spp. 1 mg/l >2 mg/l Acinetobacter spp. 1 mg/l >2 mg/l Staphylococcus spp. 1 mg/l >2 mg/l S.pneumoniae 1 2 mg/l >2 mg/l Streptococcus A,B,C,G 1 mg/l >2 mg/l H.influenzae M.catarrhalis 2 1 mg/l >1 mg/l Niet-speciesgerelateerde 1 mg/l >2 mg/l breekpunten 3 1 het G/I-breekpunt werd van 1,0 tot 2,0 verhoogd, zodat de distributie van het wild-type MIC niet zou moeten worden opgedeeld. De breekpunten zijn van toepassing op een behandeling aan hoge doses. 2 Stammen met MIC-waarden boven het G/I-breekpunt komen zeer zelden voor of werden nog niet gemeld. De identificatie en antimicrobiële gevoeligheidstesten op een isolaat moeten herhaald worden, en als het resultaat wordt bevestigd, moet het isolaat naar een referentielaboratorium worden opgestuurd. Niet-speciesgerelateerde breekpunten werden voornamelijk bepaald op basis van farmacokinetische/farmacodynamische gegevens en zijn onafhankelijk van de MIC-distributies van specifieke species. Ze mogen enkel gebruikt worden voor species die geen soort-specifiek breekpunt hebben gekregen en niet voor die species waarvoor gevoeligheidsbepalingen niet zijn aangewezen of waarvoor onvoldoende bewezen is dat de betreffende species een goed doel vormen (Enterococcus, Neisseria, Gram-negatieve anaëroben). De door het CLSI (Clinical And Laboratory Standards Institute, vroeger NCCLS) aanbevolen MIC-breekpunten voor levofloxacine, waarbij onderscheid wordt gemaakt tussen gevoelige organismen, organismen met intermediaire gevoeligheid en resistente organismen, worden weergegeven in de onderstaande tabel voor MIC-testen (µg/ml) of disk diffusietesten (diameter [mm] met een 5 µg levofloxacine disk). De door het CLSI aanbevolen MIC en disk diffusie breekpunten voor levofloxacine (M100-S17, 2007): Pathogeen Gevoelig Resistent Enterobacteriaceae 2 µg/ml 17 mm 8 µg/ml 13 mm Non Enterobacteriaceae. 2 µg/ml 17 mm 8 µg/ml 13 mm Acinetobacter spp. 2 µg/ml 17 mm 8 µg/ml 13 mm Stenotrophomonas maltophilia 2 µg/ml 17 mm 8 µg/ml 13 mm Staphylococcus spp. 1 µg/ml 19 mm 4 µg/ml 15 mm 11(15)

12 Enterococcus spp. 2 µg/ml 17 mm 8 µg/ml 13 mm H.influenzae M.catarrhalis 1 2 µg/ml 17 mm Streptococcus pneumoniae 2 µg/ml 17 mm 8 µg/ml 13 mm beta-hemolytic Streptococcus 2 µg/ml 17 mm 8 µg/ml 13 mm 1 De afwezigheid of het zeldzame optreden van resistente stammen sluit de bepaling van resultatencategorieën naast de «gevoelige» categorie uit. Voor stammen waarvan de resultaten wijzen op een «niet-gevoelige» categorie, dienen testresultaten ter identificatie van het organisme en antimicrobiële gevoeligheid bevestigd te worden door een referentielaboratorium aan de hand van een door het CLSI aanbevolen dilutiemethode. Antibacterieel spectrum De prevalentie van resistentie kan voor gegeven species geografisch en met de tijd variëren en lokale informatie over resistentie is wenselijk, in het bijzonder bij de behandeling van ernstige infecties. Indien nodig dient men een deskundige te raadplegen, wanneer de lokale prevalentie van resistentie van dien aard is dat het gebruik van dit middel voor tenminste een aantal types van infecties in vraag moet worden gesteld. Vaak gevoelige species Aërobe Gram-positieve bacteriën Staphylococcus aureus* methicilline-gevoelig Staphylococcus saprophyticus Streptococci, groep C en G Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae * Streptococcus pyogenes * Aërobe Gram-negatieve bacteriën Burkholderia cepacia$ Eikenella corrodens Haemophilus influenzae * Haemophilus para-influenzae * Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae * Moraxella catarrhalis * Pasteurella multocida Proteus vulgaris Providencia rettgeri Anaërobe bacteriën Peptostreptococcus Overige Chlamydophila pneumoniae* 12(15)

13 Chlamydophila psittaci Chlamydia trachomatis Legionella pneumophila* Mycoplasma pneumoniae* Mycoplasma hominis Ureaplasma urealyticum Species waarbij verworven resistentie een probleem kan zijn Aërobe Gram-positieve bacteriën Enterococcus faecalis* Staphylococcus aureus methicilline-gevoelig+ Coagulase-negatieve Staphylococcus spp Aërobe Gram-negatieve bacteriën Acinetobacter baumannii * Citrobacter freundii * Enterobacter aerogenes Enterobacter agglomerans Enterobacter cloacae * Escherichia coli * Morganella morganii * Proteus mirabilis* Providencia stuartii Pseudomonas aeruginosa* Serratia marcescens* Anaërobe bacteriën Bacteroides fragilis Bacteroides ovatus$ Bacteroides thetaiotamicron$ Bacteroides vulgatus$ Clostridium difficile $ Klinische werkzaamheid werd aangetoond voor gevoelige isolaten bij goedgekeurde klinische indicaties. $ natuurlijke intermediaire gevoeligheid + Meer dan 50% van de resistentie Andere informatie Bij nosocomiale infecties ten gevolge van P. aeruginosa kan combinatietherapie noodzakelijk zijn. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Absorptie Na orale toediening wordt levofloxacine snel en bijna volledig geabsorbeerd. De maximale plasmaconcentratie wordt bereikt in 1 uur. De absolute biologische 13(15)

14 beschikbaarheid bedraagt ongeveer 100%. Voedsel heeft weinig effect op de absorptie van levofloxacine. Distributie De plasma-eiwitbinding van levofloxacine bedraagt ongeveer 30-40%. Bij herhaalde toediening van 500 mg levofloxacine éénmaal daags treedt een verwaarloosbare accumulatie op. Na doses van 500 mg tweemaal daags treedt een lichte, maar voorspelbare accumulatie van levofloxacine op. De steady state wordt binnen de 3 dagen bereikt. Penetratie in de weefsels en in lichaamsvocht: Penetratie in het bronchiaal slijmvlies, Epithelial Lining Fluid (ELF) De maximale concentraties van levofloxacine in de bronchiale slijmvliezen en epithelial lining fluid na een orale dosis van 500 mg bedroegen respectievelijk 8,3 μg/g en 10,8 μg/ml. Deze werden ongeveer één uur na toediening bereikt. Penetratie in het longweefsel De maximale concentraties van levofloxacine in het longweefsel na een dosis van 500 mg bedroegen ongeveer 11,3 μg/g en werden tussen 4 en 6 uur na toediening bereikt. De concentraties in de longen waren veel hoger dan de plasmaconcentraties. Penetratie in het blaarvocht Maximale concentraties van levofloxacine van ongeveer 4,0 en 6,7 µg/ml in het blaarvocht werden 2 4 uur na toediening bereikt na een behandeling van 3 dagen aan een dosis van 500 mg respectievelijk één- of tweemaal daags. Penetratie in het cerebrospinale vocht Levofloxacine dringt weinig door in het cerebrospinale vocht. Penetratie in het prostaatweefsel Na orale toediening van 500 mg levofloxacine eenmaal daags gedurende drie dagen, waren de gemiddelde concentraties in het prostaatweefsel 8,7 μg/g, 8,2 μg/g en 2,0 μg/g respectievelijk na 2 uur, 6 uur en 24 uur; de gemiddelde prostaat/plasmaconcentratie was 1,84. Concentratie in de urine De gemiddelde urinaire concentraties 8-12 uur na een enkele orale dosis van 150 mg, 300 mg of 500 mg levofloxacine bedroegen respectievelijk 44 mg/l, 91 mg/l en 200 mg/l. Metabolisme Levofloxacine wordt zeer weinig gemetaboliseerd. Zijn metabolieten zijn demethyllevofloxacine en levofloxacine-n-oxide. Deze metabolieten maken < 5 % uit van de dosis die in de urine wordt uitgescheiden. Levofloxacine is stereochemisch stabiel en ondergaat geen chirale inversie. Eliminatie Na orale en intraveneuze toediening van levofloxacine verloopt de eliminatie uit het plasma betrekkelijk traag (t ½ : 6-8 u). Levofloxacine wordt voornamelijk door de nieren uitgescheiden (> 85 % van de toegediende dosis). 14(15)

15 Er zijn geen grote verschillen in de farmacokinetiek van levofloxacine na intraveneuze en orale toediening, waaruit kan worden afgeleid dat beide toedieningswegen onderling kunnen worden verwisseld. Lineariteit Levofloxacine kent een lineaire farmacokinetiek voor doses van 50 tot 600 mg. Patiënten met nierinsufficiëntie De farmacokinetiek van levofloxacine wordt beïnvloed door nierinsufficiëntie. Als de nierfunctie daalt, verminderen de renale eliminatie en klaring en neemt de eliminatiehalfwaardetijd toe zoals aangetoond in de tabel hieronder: Cl cr [ml/min] < Cl R [ml/min] t 1/2 [u] Bejaarde patiënten Er bestaat geen groot verschil in de kinetiek van levofloxacine tussen jongeren en ouderen, met uitzondering van de verschillen die te maken hebben met de creatinineklaring. Verschillen tussen de geslachten Een differentiële analyse bij mannen en vrouwen wees op geringe tot zelfs marginale verschillen in de farmacokinetiek van levofloxacine tussen beide geslachten. Er zijn geen aanwijzingen dat deze verschillen in geslacht klinisch relevant zijn. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Acute toxiciteit De mediane letale dosiswaarden (LD 50 ) bij muizen en ratten na intraveneuze toediening van levofloxacine bedroegen mg/kg. Bij honden bedroeg de LD 50 ongeveer 200 mg/kg, waarbij één op de twee dieren die deze dosis kregen, overleed. Herhaalde dosistoxiciteit Er werden studies met intraveneuze toediening verricht gedurende één maand bij ratten (20, 60, 180 mg/kg/dag) en bij apen (10, 25, 63 mg/kg/dag) en een studie van drie maanden bij ratten (10, 30, 90 mg/kg/dag). De No Observed Adverse Effect Levels (NOEL) in de studies bij ratten bedroegen 20 mg/kg/dag in de studie van één maand en 30 mg/kg/dag in de studie van drie maanden. Kristalafzettingen in de urine werden waargenomen in de twee studies met doses van 20 mg/kg/dag en meer. Hoge doses (180 mg/kg/dag gedurende 1 maand of 30 mg/kg/dag en meer gedurende 3 maanden) verminderden de voedselinname en de gewichtstoename in lichte mate. Het hematologisch onderzoek toonde een daling van de erytrocyten en een stijging van de leukocyten en reticulocyten op het einde van de studie van 1 maand, maar niet op het einde van de studie van 3 maanden. De NOEL bedroeg 63 mg/kg/dag in de studie bij apen, met slechts een verminderde voedsel- en waterinname bij deze dosis. 15(15)

16 Reproductietoxiciteit Levofloxacine veroorzaakte bij ratten geen stoornissen van de vruchtbaarheid of de voortplanting na toediening van orale doses gaande tot 360 mg/kg/dag of intraveneuze doses gaande tot 100 mg/kg/dag. Levofloxacine had bij ratten geen teratogeen effect bij orale doses gaande tot 810 mg/kg/dag, of intraveneuze doses gaande tot 160 mg/kg/dag. Levofloxacine had bij konijnen geen teratogeen effect bij orale doses gaande tot 50 mg/kg/dag of intraveneuze doses gaande tot 25 mg/kg/dag. Levofloxacine had geen effect op de vruchtbaarheid en het enige effect op de foetus was een vertraagde maturatie ten gevolge van toxiciteit bij het moederdier. Genotoxiciteit Levofloxacine veroorzaakte geen genmutaties in bacteriële cellen of zoogdiercellen, maar veroorzaakte in vitro wel chromosomale afwijkingen in de longcellen van Chinese hamsters (CHL) vanaf een dosis van 100 μg/ml en in afwezigheid van metabole activatie. In vivo testen (microkernen, uitwisseling van zusterchromatiden, onvoorziene DNA-synthese, letale dominantietesten) vertoonden geen genotoxisch potentieel. Fototoxisch potentieel Studies bij muizen na orale en intraveneuze toedieningen toonden aan dat levofloxacine enkel bij zeer hoge doses een fototoxische werking heeft. Levofloxacine vertoonde geen genotoxisch potentieel in een fotomutageniciteitsstudie en verminderde de tumorontwikkeling in een fotocarcinogeniciteitsstudie. Carcinogeen potentieel Er werd geen carcinogeen potentieel waargenomen in een studie van twee jaar bij ratten na toediening van levofloxacine in het voedsel (0, 10, 30 en 100 mg/kg/dag). Toxiciteit voor de gewrichten Zoals alle andere fluorochinolonen vertoonde levofloxacine effecten op het kraakbeen (vorming van blaren en holtes) bij ratten en honden. Deze bevindingen waren meer uitgesproken bij jonge dieren. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Natriumchloride, natriumhydroxide voor aanpassing van de ph, zoutzuur voor aanpassing van de ph Water voor injectie. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Levofloxacine Fresenius Kabi oplossing voor infusie mag niet worden gemengd met heparine of alkalische oplossingen (bijv. natriumwaterstofcarbonaat). Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek (15)

17 6.3 Houdbaarheid Oplossing voor infusie verpakt voor verkoop: KabiPac 50 ml en 100 ml: 3 jaar freeflex zakken 50 ml: 18 maanden freeflex zakken 100 ml: 2 jaar Verdunde oplossing: Verdunning is niet noodzakelijk alvorens toediening. Voor het verdunde product werd een chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik aangetoond gedurende 3 uur bij 25 C. Na de eerste opening: Vanuit microbiologisch oogpunt, dient het product onmiddellijk te worden gebruikt (binnen de 3 uur). Als het niet meteen (binnen de 3 uur) wordt gebruikt, zijn de bewaartijden en -omstandigheden alvorens het gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker tenzij de reconstitutie/verdunning in gecontroleerde en gevalideerde omstandigheden plaatsvond. Tijdens infusie is bescherming voor licht niet noodzakelijk. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren KabiPac flessen: De container in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht. Niet in de koelkast of de vriezer bewaren. freeflex zakken Bewaren beneden 25 C. De container in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht. Niet in de koelkast of de vriezer bewaren. Voor de bewaarcondities van het verdunde product, zie rubriek Aard en inhoud van de verpakking 50 ml gevuld in een 100 ml fles: Verpakking in polyethyleen met lage densiteit (flesverpakking) van 100 ml, afgesloten met een dop die een rubberen schijf bevat. Verpakkingsgrootten: 1, 10 en 25 flessen 50 ml gevuld in een zak van 100 ml: 100 ml polyolefine Freeflex zak Verpakkingsgrootte: 10 en 20 zakken 100 ml gevuld in een 100 ml fles: Verpakking in polyethyleen met lage densiteit (flesverpakking) van 100 ml, afgesloten met een dop die een rubberen schijf bevat. Verpakkingsgrootten: 1, 10 en 25 flessen 100 ml gevuld in een zak van 100 ml: 100 ml polyolefine Freeflex zak Verpakkingsgrootte: 10 en 20 zakken 17(15)

18 Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Zoals voor alle geneesmiddelen dienen alle ongebruikte geneesmiddelen te worden vernietigd overeenkomstig lokale milieuvoorschriften. Mengen met andere oplossingen voor infusie: Levofloxacine Fresenius Kabi oplossing voor infusie is verenigbaar met de volgende oplossingen voor infusie: - Glucose 50 mg/ml (5%). - Glucose in Ringer oplossing 25 mg/ml (2,5%). - Natriumchloride 9 mg/ml (0,9%). - Aminozuuroplossing Zie rubriek 6.2 voor gevallen van onverenigbaarheid. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Fresenius Kabi nv/sa Molenberglei Schelle 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 50 ML GEVULD IN EEN 100 ML FLES : BE ML GEVULD IN EEN 100 ML FLES : BE ML GEVULD IN EEN 100 ML ZAK : BE ML GEVULD IN EEN 100 ML ZAK: BE DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 11/05/ DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST DATUM VAN GOEDKEURING VAN DE TEKST: 12/ (15)