SAMENVATTING VAN DE KENMERKEN VAN HET PRODUCT. 100 ml oplossing voor infusie bevat 500 mg levofloxacine (als 512 mg levofloxacine hemihydraat).

Transcriptie

1 SAMENVATTING VAN DE KENMERKEN VAN HET PRODUCT. 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Levofloxacine Baxter 5 mg/ml, oplossing voor infusie 2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke ml oplossing voor infusie bevat 5 mg levolfoxacine (als 5.12 mg levofloxacine hemihydraat) 100 ml oplossing voor infusie bevat 500 mg levofloxacine (als 512 mg levofloxacine hemihydraat). Hulpstof(fen) met bekend effect: 100 ml oplossing voor infusie bevat 15,4 mmol (354 mg) natrium. Voor de volledige lijst van hulpstoffen zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Oplossing voor infusie Levofloxacine Baxter 5 mg/ml, oplossing voor infusie is een heldere gele tot groenig- gele oplossing met een ph tussen 3.80 en 5.80 en osmolatiteit tussen 270 en 340 mosmol/kg 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Levofloxacine Baxter is bestemd voor volwassenen, ter behandeling van de volgende infecties (zie rubrieken 4.4 en 5.1): Buiten het ziekenhuis opgelopen pneumonie. Gecompliceerde huid en weke delen infecties Voor de bovenstaande infecties dient levofloxacine uitsluitend gebruikt te worden, als het overwogen is dat het niet zinvol is om antibacteriële stoffen te gebruiken die algemeen gebruikt worden voor dit type infecties. Pyelonefritis en gecompliceerde urineweginfecties (zie rubriek 4.4). Chronische bacteriële prostatitis. Inhalatie Antrax: proylaxe na blootstelling en curatieve behandeling (zie rubriek 4.4). De officiële richtlijnen voor het juiste gebruik van antibaceriele agentia dient in overweging genomen te worden.

2 4.2 Dosering en wijze van toediening Levofloxacine Baxter oplossing voor infusie wordt toegediend middels langzame intraveneuze infusie één tot tweemaal per dag. De dosering is afhankelijk van de soort en ernst van de infectie en de gevoeligheid van de mogelijke patogeen, die de infectie veroorzaakt. Behandeling met levofloxacine na de initiële dosis van de oplossing voor infusie kan voortgezet worden met een orale toedieningsvorm conform de SPC voor de film-omhulde tabletten en conform de noodzakelijke behandeling van de individuele patient. Gezien de bioequivalentie tussen de parenterale en orale vormen kan dezelfde dosering gebruikt worden. Dosering De volgende doserings aanbevelingen kunnen gegeven worden voor levofloxacine: Dosering bij patiënten met een normale nierfunctie (creatinineklaring > 50 ml/min) Dosering bij patiënten met normale nierfunctie (creatinine klaring > 50 ml/min) Indicatie Buiten het ziekenhuis opgelopen pneumonie Pyelonefritis Gecompliceerde urineweg infecties Chronische bacteriele Prostatitis Gecompliceerde infecties van de huid en weke delen Inhalatie Antrax Dagelijks dosering (afhankelijk van de ernst) Totale duur van de behandeling 1 (afhankelijk van de ernst 7 14 dagen 500 mg één of twee maal per dag 500 mg één maal per 7 10 dagen dag 500 mg één maal per 7 14 dagen dag 500 mg één maal per 28 dagen dag 500 mg één tot twee 7 14 dagen maal per dag 500 mg één maal 8 weken per dag Speciale patiëntengroepen Verminderde nierfuncties (creatinine klaring < 50 ml/min) Doseringsschema 250 mg/ 500 mg/ 500 mg/ 12h 24h 24h Creatinine klaring Eerste dosis 250 mg Eerste dosis 500 mg Eerste dosis 500mg ml/min Daarna: 125 mg/24 h Daarna: 250 mg/24 h Daarna: 250 mg/12 h ml/min Daarna: Daarna: Daarna:

3 < 10 ml/min (inclusief hemodialyse en CAPD) mg/48 h 125 mg/24 h 125 mg/12 h Daarna: Daarna: Daarna: 125 mg/48 h 125 mg/24 h 125 mg/24 h Verminderde lever functie Geen aanpassing van de dosering is noodzakelijk aangezien levofloxacine niet in een relevante hoeveelheid gemetaboliseerd wordt door de lever en voornamelijk uitgescheiden wordt door de nieren. Oudere patientengroepen Geen aanpassing van de dosering is noodzakelijk bij ouderen, anders dan vereist is voor de nier functie (zie rubriek 4.4 Tendinitis en peesbreuk en QT interval verlenging ) Pediatrische patiënten Levofloxacine is gecontra-indiceerd bij kinderen en adolescenten in de groei (zie sectie 4.3) Wijze van toediening Levofloxacine oplossing voor infusie is alleen bedoeld voor langzame intraveneuze toediening; het wordt één tot twee keer per dag toegediend. De infusie tijd dient tenminste 30 minuten te zijn voor 250 mg of 60 minuten voor 500 mg levofloxacine oplossing voor infusie. Voor onverenigbaarheden zie rubriek 6.2 en verenigbaarheid met andere infusie oplossingen in rubriek Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, voor andere chinolonen of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1) Patiënten met epilepsie Patiënten met een geschiedenis van peesaandoeningen als gevolg van toediening van fluorchinolonen Kinderen en adolescenten in de groei (tot de leeftijd van 18 jaar), Zwangerschap Vrouwen die borstvoeding geven 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Methicilline-resistante S. aureus heeft zeer waarschijnlijk co-resistentie voor fluorochinolonen, waaronder levofloxacine. Daarom wordt levofloxacine niet aangeraden voor de behandeling van bekende of vermoede infecties met MRSA, tenzij laboratoriumonderzoek heeft aangetoond dat het organisme gevoelig is voor levofloxacine (en algemeen aanbevolen antibacteriële agentia voor de behandeling van MRSA-infecties niet-zinvol bleken)

4 Resistentie tegen fluorchinolonen van E. Coli- de meest algemene veroorzaker van urineweginfecties- varieert door de Europese Unie. Voorschrijvers worden geadviseerd om rekening te houden met de lokale prevalentie van resistentie bij E. coli voor fluorchinolonen. Inhalatie Antrax: Het gebruik bij de mens is gebaseerd op in vitro Bacillus anthracis vatbaarheid data en op dier-experimenteel onderzoeks data tesamen met beperkte humane data. Behandelende artsen dienen nationale en internationale consensus documenten te raadplegen met betrekking tot de behandeling van anthrax. INFUSIETIJD De aanbevolen infusietijd van ten minste 30 minuten voor 250 mg en 60 minuten voor 500 mg Levofloxacine Baxter moet in acht worden genomen. Van ofloxacine is bekend dat tijdens infusie tachycardie en tijdelijke afname van de bloeddruk kunnen optreden. In zeldzame gevallen kan een circulatoire collaps als gevolg van een sterke bloeddrukdaling voorkomen. Wanneer een opvallende bloeddrukdaling optreedt tijdens infusie van levofloxacine (L-isomeer van ofloxacine) moet het infuus direct gestaakt worden. Natriumgehalte Dit geneesmiddel bevat 7.6 mmol (177 mg) natrium per 50 ml dosis en 15,4 mmol (354 mg) natrium per 100 ml dosis. Dit dient overwogen te worden bij patienten op een natrium gecontroleerd dieet. Tendinitis en peesrupturen Tendinitis treedt zelden op. Tendinitis komt het meest voor bij de achillespees en kan leiden tot ruptuur. Tendinitis en peesruturen, soms bilateraal, kunnen optreden binnen 48 uur na het begin van de behandeling met levofloxacine en zijn gemeld tot meerdere maanden na het stoppen van de behandeling. Het risico op tendinitis en peesrupturen is vergroot bij patiënten boven de 60 jaar, bij patiënten die een dagelijkse dosis van 1000 mg krijgen en bij patiënten die corticosteroiden gebruiken. De dagelijkse dosis dient aangepast te worden bij oudere patiënten op grond van de creatinine klaring (zie rubriek 4.2). Nauwkeurige monitoring van deze patiënten is daarom noodzakelijk als zij levofloxacine voorgeschreven krijgen. Alle patiënten dienen hun arts te raadplegenals zij symptomen van tenditis ervaren. Als tenditis vermoed wordt dient de behandeling met levofloxacine direct gestopt te worden, en de noodzakelijke behandeling bv. immobilisatie van de betreffende pees moet geïnitieerd worden (zie rubrieken 4.3 en 4.8) Door Clostridium difficile veroorzaakte ziekte Diarree, met name als deze hevig, aanhoudend en/of bloederig is, tijdens of na behandeling met levofloxacine(inclusief enkele weken na de behandeling, kan een symptoom zijn van door Clostridium difficile veroorzaakte infectie, (CDAD), CDAD kan van emild tot levensbedreigend verlopen, de meest ernstige vorm hiervan is pseudomembaneuze colitis (zie rubriek 4.8). Het is daarom belangrijk om deze diagnose bij patieneten die ernstige diaree ontwikkelen te overwegen, gedurende of na behandeling met levofloxacine. Als CDAD vermoed wordt of als dat is bevestigd dient levofloxacine direct gestopt te worden en een afdoende behandeling dient zonder vertraging begonnen te worden. Antiperistaltische geneesmiddelen zijn gecontra-indiceerd bij deze klinische situatie.waarvan de meest ernstige vorm pseudomembraneuze colitis is. Wanneer

5 pseudomembraneuze colitis wordt vermoed, dan moet behandeling met levofloxacine onmiddellijk gestaakt worden en moeten patiënten zonder vertraging behandeld worden met ondersteunende maatregelen en/of specifieke therapie (bijv. met oraal vancomycine). Middelen die de peristaltiek remmen zijn in deze klinische situatie gecontra-indiceerd. Patiënten met een predispositie voor convulsies Levofloxacine is gecontra-indiceerd bij patiënten met een geschiedenis van epilepsie en moet, net zoals andere chinolonen, met uiterste voorzorg worden toegepast bij patiënten met een predispositie voor convulsies, zoals patiënten met een voorgeschiedenis van schade aan het centraal zenuwstelsel, of die gelijktijdig behandeld worden met fenbufen en vergelijkbare non-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen, of met geneesmiddelen die de drempelwaarde van de centrale convulsies verlagen, zoals theofylline (zie rubriek 4.5). Wanneer convulsies optreden, dient de behandeling met levofloxacine te worden gestaakt. Patiënten met G-6- fosfaatdehydrogenase deficiëntie Patiënten met latente of feitelijke G-6-fosfaatdehydrogenase deficiëntie kunnen gevoelig zijn voor hemolytische reacties wanneer zij behandeld worden met antibiotica van het chinolonen-type, en derhalve dient levofloxacine met voorzichtigheid te worden gebruikt bij deze groep. Patiënten met gestoorde nierfunctie Omdat levofloxacine voornamelijk door de nieren wordt uitgescheiden, moet de dosis van Levofloxacine Baxter aangepast worden bij patiënten met een gestoorde nierfunctie (zie rubriek 4.2) Overgevoeligheidsreacties Levofloxacine kan ernstige, potentieel fatale overgevoeligheidsreacties veroorzaken (bijv. angio-oedeem tot anafylactische shock), soms zelfs al na toediening van de eerste dosis (zie rubriek 4.8). Patiënten moeten de therapie direct staken en contact opnemen met hun arts of de spoedeisende hulp arts, die passende maatregelen zullen nemen. Hypoglykemie Zoals bij alle chinolonen, is hypoglykemie gerapporteerd, vooral bij patiënten met diabetes die behandeld worden met een oraal hypoglykemisch geneesmiddel (bijv. glibenclamide) of insuline gebruiken. Bij deze diabetes patiënten is nauwkeurige controle van de bloedsuikerspiegel aanbevolen (zie rubriek 4.8). Preventie van fotosensibilisatie Hoewel fotosensibilisatie zeer zelden voorkomt bij levofloxacine, wordt patiënten wel aangeraden om zich niet onnodig bloot te stellen aan zonlicht of andere bronnen van UV straling (bijv. hoogtezon, solarium), om fotosensibilisatie te voorkomen. Patiënten die behandeld worden met vitamine K antagonisten Door de mogelijke toename in de waarden uit coagulatietesten (PT/INR) en/of bloedingen bij patiënten die behandeld worden met Levofloxacine en ingesteld waren op een vitamine

6 K antagonist (bijv. warfarine), dienen coagulatietesten in de gaten te worden gehouden wanneer deze geneesmiddelen gelijktijdig worden toegediend (zie rubriek 4.5). Psychotische reacties Psychotische reacties zijn gemeld bij het gebruik van chinolonen, waaronder levofloxacine. In zeldzame gevallen heeft dit geleid tot suïcidale gedachten en zelfbeschadigend gedrag soms na toediening van slechts een enkele dosis levofloxacine (zie rubriek 4.8). Als deze reacties zich voordoen, moet het gebruik van levofloxacine onmiddellijk gestaakt worden en passende voorzorgsmaatregelen genomen worden. Voorzichtigheid is geboden wanneer levofloxacine gebruikt wordt bij psychotische patiënten en patiënten met een geschiedenis van psychiatrische aandoeningen. Verlengd QT-interval Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van fluorchinolonen, waaronder levofloxacine, bij patiënten met een bekend risico op verlenging van het QT-interval, zoals bijvoorbeeld: - congenitaal lang QT-syndroom - gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij het QT-interval kunnen verlengen (bijv. klasse IA en III anti-aritmica, tricyclische antidepressiva, macroliden, antipsychotica) - niet gecorrigeerde verstoring van de elektrolytenbalans (bijv. hypokaliëmie, hypomagnesiëmie) - ouderen - hartaandoeningen (bijv. hartfalen, myocardinfarct, bradycardie) Oudere patiënten en vrouwen kunnen gevoeliger zijn voor QTc-verlengende geneesmiddelen. Daarom is in deze populaties voorzichtigheid geboden bij gebruik van fluorochinolonen, inclusief levofloxacine. (zie rubriek 4.2 Oudere patiënten, rubriek 4.5, rubriek 4.8, rubriek 4.9). Perifere neuropathie Sensorische of sensomotorische perifere neuropathie is gemeld bij patiënten die fluorchinolonen gebruikten, waaronder levofloxacine, wat zich snel na het starten van de therapie kan voordoen. Toediening van levofloxacine moet gestaakt worden wanneer een patiënt symptomen van perifere neuropathie ervaart, om een irreversibele aandoening te voorkomen. Opiaten Bij patiënten die behandeld worden met levofloxacine, kan bepaling van opiaten in de urine een vals-positief resultaat geven. Het kan daarom nodig zijn om positieve uitslagen van opiaten in de urine met een specifiekere methode te bevestigen. Lever- en galaandoeningen Er zijn gevallen gemeld van hepatische necrose tot aan levensbedreigend leverfalen bij het gebruik van levofloxacine, in het bijzonder bij patiënten met ernstige onderliggende ziekten, bijv. sepsis (zie rubriek 4.8) Patiënten moet geadviseerd worden om de behandeling te staken en hun arts te raadplegen wanneer zich tekenen van leverstoornissen voordoen, zoals anorexia, geelzucht, donker gekleurde urine, pruritus of een gevoelige buik.

7 Myasthenia gravis Levofloxacine kan symptomen van myasthenia gravis verergeren, wat kan resulteren in een levensbedreigende zwakte van de ademhalingsspieren. Wanneer tekenen van ademhalingsproblemen zich voordoen moeten passende maatregelen genomen worden (zie rubriek 4.8). Oogaandoeningen Indien het zicht vermindert of enig ander effect op het oog wordt waargenomen, moet een oogarts onmiddellijk geraadpleegd worden (zie rubrieken 4.7 en 4.8). Superinfectie Het gebruik van levofloxacine, in het bijzonder indien langdurig, kan leiden tot overgroei van nietgevoelige organismen. Als tijdens de behandeling een superinfectie optreedt, moeten gepaste maatregelen worden genomen. Natrium Dit geneesmiddel bevat 15.4 mmol (354 mg) natrium per 100 ml oplossing. Bij patiënten met een natriumarm dieet dient hiermee rekening te worden gehouden. Zie rubriek 2 voor de hoeveelheid natrium per verpakkingsgrootte. In epidemiologische studies wordt melding gemaakt van een verhoogd risico op aortaaneurysma en aorta dissectie na inname van fluorochinolonen, met name bij de oudere populatie. Fluorochinolonen mogen alleen worden gebruikt na een zorgvuldige afweging van de voordelen tegen de risico s en na afweging van andere therapeutische opties bij patiënten met een positieve familiaire voorgeschiedenis van aneurysma of bij patiënten bij wie een reeds bestaand(e) aorta aneurysma en/of aorta dissectie zijn/is vastgesteld of bij aanwezigheid van andere risicofactoren of predisponerende aandoeningen voor aortaaneurysma en aorta dissectie (bijvoorbeeld Marfansyndroom, vasculair Ehlers- Danlossyndroom, Takayasu-arteritis, reuzencelarteritis, ziekte van Behçet, hypertensie, bekende atherosclerose). Patiënten dienen erop te worden gewezen dat ze in geval van plotselinge buik- borst- of rugpijn onmiddellijk een arts op een afdeling Spoedeisende hulp moeten raadplegen. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie. Effect van andere geneesmiddelen op levofloxacine: Theofylline, fenbufen of vergelijkbare niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen In een klinische studie zijn geen interacties gevonden van levofloxacine met theofylline. Daarentegen kan een opvallende verlaging van de cerebrale convulsiedrempel worden waargenomen wanneer chinolonen tegelijkertijd worden toegediend met theofylline, nietsteroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen, of andere geneesmiddelen die de convulsiedrempelwaarde verlagen.

8 Levofloxacine concentraties waren gemiddeld 13% hoger in de aanwezigheid van fenbufen dan bij levofloxacine alleen. Probenecide en cimetidine Probenecide en cimetidine hebben een statistisch significante invloed op de eliminatie van levofloxacine. De renale klaring van levofloxacine werd verlaagd door cimetidine (24%) en probenicide (34%). Dit wordt veroorzaakt doordat beide geneesmiddelen de renale tubulaire uitscheiding van levofloxacine kunnen blokkeren. Het is echter onwaarschijnlijk dat, bij de doseringen getest in de studie, de statistisch significante kinetische verschillen klinisch relevant zijn. Voorzichtigheid is geboden wanneer levofloxacine tegelijkertijd wordt toegediend met geneesmiddelen die de tubulaire secretie kunnen beïnvloeden, zoals bijvoorbeeld probenicide en cimetidine, in het bijzonder bij patiënten met een gestoorde nierfunctie. Overige relevante informatie Klinisch-farmacologisch onderzoek heeft aangetoond dat de farmacokinetiek van levofloxacine niet klinisch relevant beïnvloed werd door gelijktijdig gebruik van de volgende geneesmiddelen: calciumcarbonaat, digoxine, glibenclamide, ranitidine. Effect van levofloxacine op andere geneesmiddelen Ciclosporine De halfwaardetijd van ciclosporine was toegenomen met 33% bij gelijktijdig gebruik van levofloxacine. Vitamine K antagonisten Bij patiënten die ingesteld waren op een vitamine K antagonist (bijv. warfarine) en behandeld werden met levofloxacine zijn een toename in de waarden uit coagulatietesten (PT/INR) en/of bloedingen, welke ernstig kunnen zijn, gemeld. Coagulatietesten dienen in de gaten te worden gehouden bij patiënten die worden behandeld met vitamine K antagonisten (zie rubriek 4.4). Geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij het QT-interval verlengen Evenals andere fluorchinolonen moet levofloxacine met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die geneesmiddelen krijgen waarvan bekend is dat ze het QT- interval verlengen (bijv. anti-aritmica klasse IA en klasse III, tricyclische antidepressiva, macroliden, antipsychotica) (zie rubriek 4.4). 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van levofloxacine bij zwangere vrouwen. Dierexperimenteel onderzoek wijst niet op directe of indirecte nadelige effecten als gevolg van reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). Bij juveniele en prenatale dieren die zijn blootgesteld aan chinolonen zijn effecten op het onrijpe kraakbeen waargenomen. Daarom kan niet worden uitgesloten dat het geneesmiddel schade kan veroorzaken aan het kraakbeen van de gewrichten bij het menselijke onvolgroeide organisme/de foetus (zie rubriek 5.3). Levofloxacine is daarom gecontra- indiceerd tijdens de zwangerschap.

9 Borstvoeding Er is onvoldoende informatie beschikbaar over uitscheiding van levofloxacine in moedermelk en/of melk bij dieren. Bij gebrek aan deze gegevens en gezien het risico van abnormale kraakbeenontwikkeling, is levofloxacine gecontra-indiceerd tijdens borstvoeding. Vruchtbaarheid Experimenteel onderzoek bij dieren laat geen effect zien op de vruchtbaarheid. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Sommige bijwerkingen (bijv. duizeligheid/vertigo, slaperigheid en visusstoornissen) kunnen het concentratie- en reactievermogen van de patiënt nadelig beïnvloeden en daarom een risico vormen in situaties waarin deze vaardigheden van bijzonder belang zijn (bijv. bij het autorijden of het bedienen van machines). 4.8 Bijwerkingen De informatie die hieronder is weergegeven is afkomstig van data van klinische studies bij meer dan 5000 patiënten en uitgebreide post-marketing ervaring. In het onderstaande overzicht zijn de bijwerkingen ingedeeld op basis van de MedDRAsysteem/orgaanklassen De frequenties worden als volgt gedefinieerd: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, <1/10), soms ( 1/1.000, 1/100), zelden ( 1/10.000, 1/1.000), zeer zelden ( 1/10.000), frequentie niet bekend (kan aan de hand van beschikbare gegevens niet worden bepaald) Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gepresenteerd in volgorde van afnemende ernst. Infecties en parasitaire aandoeningen Soms: Schimmelinfecties (en proliferatie van andere resistente organismen) Bloed- en lymfestelselaandoeningen Soms: Leukopenie, eosinofilie Zelden: Trombocytopenie, neutropenie Zeer zelden: Agranulocytose Niet bekend: Pancytopenie, hemolytische anemie Immuunsysteemaandoeningen Zeer zelden: Anafylactische shock (zie rubriek 4.4) Anafylactische en anafylactoïde reacties kunnen soms al na de eerste dosis optreden. Niet bekend: Hypersensitiviteit (zie rubriek 4.4) Voedings- en stofwisselingsstoornissen Soms: Anorexia Zeer zelden: Hypoglykemie, met name bij diabetespatiënten (zie rubriek 4.4)

10 Psychiatrische stoornissen Soms: Slapeloosheid, nervositeit Zelden: Psychotische reacties, depressie, verwardheid, agitatie, angst Zeer zelden: Psychotische reacties met zelfbeschadigend gedrag, waaronder zelfmoordgedachten en - pogingen (zie rubriek 4.4), hallucinaties Zenuwstelselaandoeningen Soms: Duizeligheid, hoofdpijn, slaapstoornissen Zelden: Convulsies, tremor, paresthesie Zeer zelden: Sensorische of sensomotorische perifere neuropathie, dysgeusie inclusief ageusie, parosmie inclusief anosmie Oogaandoeningen Zeer zelden: Stoornissen van het gezichtsvermogen Oor- en evenwichtsorgaanaandoeningen Soms: Vertigo Zeer zelden: Stoornissen van het gehoor Niet bekend: Tinnitus Hartaandoeningen Zelden: Tachycardie Niet bekend: Ventriculaire aritmie en torsade de pointes (met name gemeld bij patiënten met risicofactoren voor QT-verlenging), verlengd QT-interval in het ECG (zie rubriek 4.4 en 4.9) Bloedvataandoeningen Vaak: Flebitis Zelden: Hypotensie Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Zelden: Bronchospasmen, dyspnoe Zeer zelden: Allergische pneumonie Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: Diarree, misselijkheid Soms: Overgeven, buikpijn, dyspepsie, flatulentie, constipatie Zelden: Bloederige diarree, welke in enkele gevallen een symptoom kan zijn voor enterocolitis, waaronder pseudomembraneuze colitis Lever- en galaandoeningen Vaak: Verhoogde leverenzymen (ALAT/ASAT, alkalische fosfatase, GGT Soms: Verhoogd bilirubine in het bloed Zeer zelden: Hepatitis Niet bekend: Geelzucht en ernstige leverbeschadiging, waaronder gevallen met acuut leverfalen zijn gemeld bij het gebruik van levofloxacine, vooral bij patiënten met ernstige onderliggende aandoeningen (zie rubriek 4.4)

11 Huid- en onderhuidaandoeningen Soms: Uitslag, pruritis Zelden: Urticaria Zeer zelden: Angioneurotisch oedeem, fotosensibiliteitsreactie Niet bekend: Toxische epidermale necrolyse, Stevens-Johnson syndroom, erythema multiforme, hyperhydrosis Skeletspierstelsel-, bindweefsel- en botaandoeningen Zelden: Peesaandoeningen (zie rubriek 4.4), waaronder tendinitis (bijv. van de achillespees), arthralgie, myalgie Zeer zelden: Peesruptuur (zie rubriek 4.4). Deze bijwerking kan binnen 48 uur na starten van de behandeling optreden en bilateraal zijn. Niet bekend: Rhabdomyolyse Nier- en urinewegaandoeningen Soms: Verhoogd creatinine in het bloed Zeer zelden: Acuut nierfalen (bijv. als gevolg van interstitiële nefritis) Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: Reacties op de plek van infusie Soms: Asthenie Zelden: Pyrexie Zeer zelden: Pijn (waaronder pijn in rug, borst en ledematen) Andere bijwerkingen die in verband gebracht zijn met toediening van fluorchinolonen zijn: Extrapyramidale stoornissen en andere afwijkingen van de spiercoördinatie Hypersensitieve vasculitis Aanvallen van porfyrie bij porfyriepatiënten. 4.9 OVERDOSERING Volgens toxiciteitsstudies bij dieren en klinisch farmacologisch onderzoek met supratherapeutische doseringen, zijn de belangrijkste te verwachten bijwerkingen bij overdosering die van het centrale zenuwstelsel: bijv. verwardheid, duizeligheid, bewustzijnsstoornissen, convulsies en verlenging van het QT-interval. In geval van overdosering dient symptomatische behandeling te worden gestart. Controle van het ECG moet worden ingesteld, aangezien het QT-interval mogelijk verlengd is. Hemodialyse, waaronder peritoneale dialyse en CAPD, is niet effectief voor het verwijderen van levofloxacine uit het lichaam. Er bestaat geen specifiek antidotum. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen

12 Farmacotherapeutische groep: Antibacteriële middelen voor systemisch gebruik - Chinolonen - Fluorochinolonen ATC code: J01MA12 Levofloxacine is een synthetisch antibacterieel middel uit de fluorchinolonengroep. Het is de S(-)enantiomeer van het racemisch mengsel ofloxacine Werkingsmechanisme Als antibacterieel middel uit de fluorchinolonengroep heeft levofloxacine effect op het DNA-DNA-gyrase complex en topo-isomerase IV. PK/PD verband De werkzaamheid van levofloxacine is afhankelijk van het verband tussen de maximale serumconcentratie (Cmax) of de AUC (area under the curve) en de MIC (minimal inhibitory concentration). Resistentiemechanisme Het belangrijkste resistentiemechanisme is het gevolg van een gyr-a mutatie. In vitro is een kruisresistentie tussen levofloxacine en andere fluorochinolonen aangetoond. Als gevolg van het werkingsmechanisme, zal er in het algemeen geen sprake zijn van kruisresistentie tussen levofloxacine en antibacteriële middelen uit andere klassen. Breekpunten De door EUCAST aanbevolen MIC grenswaarden voor levofloxacine, om de gevoelige organismen te onderscheiden van de matig gevoelige en de matig gevoelige van de resistente organismen, zijn weergegeven in onderstaande tabel voor bepaling van de MIC (mg/l): EUCAST klinische MIC grenswaarden voor levofloxacine ( ): Micro-organisme Gevoelig Resistent Enterobacteriacae Pseudomonas spp. Acinetobacter spp. Staphylococcus spp. Streptococcus A,B,C,G 1 mg/l >2 mg/l Niet species gerelateerde breekpunten 3

13 S.pneumoniae 1 2 mg/l >2 mg/l H.influenzae M.catarrhalis 2 1 mg/l >1 mg/l 1 Streptococcus pneumoniae - wild type S.pneumoniae zijn niet gevoelig voor ciprofloxacine of ofloxacine en worden daarom als middelmatig gevoelig ingedeeld. Voor ofloxacine was het I/R breekpunt verhoogd van 1.0 naar 4.0 mg/l en voor levofloxacine het S/I-breekpunt van 1.0 naar 2.0 om te voorkomen dat het wild type MIC zou moeten worden verdeeld. De breekpunten voor levofloxacine zijn gebaseerd op behandeling met hoge doseringen. 2 Stammen met MIC waarden boven het S/I breekpunt zijn zeer zeldzaam of nog niet gerapporteerd. Identificatie en antimicrobiële gevoeligheidstesten op dergelijke isolaten moeten herhaald worden en als het resultaat is bevestigd, dan moet het isolaat naar een referentie-laboratorium gestuurd worden. Totdat er bewijs is van klinische respons voor bevestigde isolaten met een MIC boven het huidige breekpunt (cursief), moeten ze als resistent worden gerapporteerd. Haemophilus/Moraxella lage graad fluorchinolon resistentie (ciprofloxacine MIC:s van mg/l) kan voorkomen bij H.influenzae. Er is geen bewijs dat deze lage graad van resistentie van klinisch belang is bij luchtweginfecties met H.influenzae. 3 Niet-speciesgerelateerde breekpunten zijn vooral vastgesteld op basis van de farmacokinetische/farmacodynamische data en zijn onafhankelijk van de MIC distributie van een specifieke soort. Deze moeten alleen gebruik worden voor soorten die niet in de tabel of in de voetnoot genoemd worden. Antibacterieel spectrum De prevalentie van resistentie kan geografisch en met de tijd variëren voor bepaalde soorten, en lokale informatie over resistentie is wenselijk, vooral bij de behandeling van ernstige infecties. Indien nodig moet men deskundig advies inwinnen wanneer de lokale prevalentie van resistentie zodanig is dat de bruikbaarheid van het middel bij tenminste sommige soorten infecties twijfelachtig is. Algemeen gevoelige soorten Aërobe Gram-positieve bacteriën Staphylococcus aureus* methicilline-gevoelig Coagulase negatief, methicilline-gevoelig Staphylococcus, waaronder Staphylococcus saprophyticus Streptococci Aërobe Gram- negatieve bacteriën

14 Eikenella corrodens Haemophilus influenzae * Haemophilus parainfluenzae * Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae * Legionella pneumophila* Moraxella catarrhalis * Pasteurella multocida Proteus vulgaris Providencia rettgeri Anaërobe bacteriën Clostridium perfringens Fusobacterium Prevotella($), Propionibacterium Overigen Chlamydophila pneumoniae * Chlamydophila psittaci Chlamydia trachomatis Mycoplasma pneumoniae * Mycoplasma hominis Ureaplasma urealyticum Soorten waarvoor verkregen resistentie een probleem kan zijn Aërobe Gram-positieve bacteriën Enterococcus faecalis* Staphylococcus aureus methicilline-resistent Staphylococcus coagulase negatief methicilline-resistent Aërobe Gram- negatieve bacteriën

15 Acinetobacter baumannii * Citrobacter freundii * Enterobacter aerogenes Enterobacter agglomerans Enterobacter cloacae * Escherichia coli * Morganella morganii * Proteus mirabilis * Providencia stuartii Pseudomonas aeruginosa* Serratia marcescens * Anaërobe bacteriën Peptostreptococcus Natuurlijke resistente soorten Aërobe Gram-positieve bacteriën Enterococcus faecium Aërobe Gram-negatieve bacteriën Burkholderia cepacia Anaërobe bacteriën Bacteroïden Clostridium difficile *Klinische werkzaamheid werd aangetoond voor gevoelige isolaten bij goedgekeurde klinische indicaties. $ natuurlijke middelmatige gevoeligheid Overige informatie Bij ziekenhuisinfecties veroorzaakt door P. aeruginosa kan combinatietherapie vereist zijn. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Absorptie Oraal toegediend levofloxacine wordt snel en bijna volledig geabsorbeerd waarbij piek plasmaconcentraties binnen 1 uur bereikt worden. De absolute biologische beschikbaarheid bedraagt bij benadering 100 %. Voedselinname heeft weinig effect op de absorptie van levofloxacine.

16 Steady state wordt bereikt binnen 48 uur volgend op een 500 mg een of tweemaal daagse doseringsregime. Distributie Levofloxacine wordt voor ongeveer 30 40% gebonden aan serum-eiwitten. Herhaalde dosering van levofloxacine 500 mg eenmaal daags liet verwaarloosbare accumulatie zien. Er is een beperkte, maar voorspelbare, accumulatie van levofloxacine waar te nemen na doseringen van 500 mg tweemaal daags. Steady-state wordt bereikt binnen drie dagen. Penetratie in weefsels en lichaamsvloeistoffen: Penetratie in de bronchiale mucosa, Epithelial Lining Fluid (ELF) De maximale concentraties levofloxacine in bronchiale mucosa en Epithelial Lining Fluid na 500 mg orale toediening waren respectievelijk 8.3 μg/g en 10.8 μg/ml. Deze waarden werden ongeveer één uur na inname bereikt. Penetratie in longweefsel De maximale concentraties levofloxacine in longweefsel na 500 mg orale toediening waren bij benadering 11.3 μg/g en werden bereikt tussen 4 en 6 uur na inname. De concentraties in de longen waren consistent hoger dan die in plasma. Penetratie in blaarvocht De maximale concentraties levofloxacine in blaarvocht van ongeveer 4.0 en 6.7 μg/ml werden bereikt 2-4 uur na toediening na een behandeling van drie dagen met een dosering van 500 mg respectievelijk één- of twee maal daags. Penetratie in de cerebro-spinale vloeistof Levofloxacine penetreert slecht in de cerebro-spinale vloeistof. Penetratie in prostaatweefsel Na orale toediening van 500 mg levofloxacine eenmaal daags gedurende drie dagen werden gemiddelde concentraties in prostaatweefsel bereikt van 8.7 µg/g, 8.2 µg/g en 2.0 µg/g na respectievelijk 2 uur, 6 uur and 24 uur; de gemiddelde prostaat/plasma concentratie verhouding was Concentratie in urine De gemiddelde urine concentraties 8-12 uur na een enkele orale dosis van 150 mg, 300 mg, of 500 mg levofloxacine waren respectievelijk 44 mg/l, 91 mg/l and 200 mg/l.

17 Biotransformatie Levofloxacine wordt slechts in zeer geringe mate gemetaboliseerd tot de metabolieten desmethyl-levofloxacine and levofloxacine N-oxide. Deze metabolieten vormen < 5 % van de dosering die met de urine wordt uitgescheiden. Eliminatie Levofloxacine wordt na orale en intraveneuze toediening relatief langzaam geëlimineerd uit het plasma (t½: 6-8 h). Uitscheiding vindt voornamelijk via de renale weg plaats (> 85 % van de toegediende dosis). De gemiddelde schijnbare totale lichaams klaring van levofloxacine na een enkele dosis van 500 mg was 175 +/ ml/min. Er zijn geen grote verschillen in de farmacokinetiek van levofloxacine na orale of intraveneuze toediening, wat erop wijst dat orale en intraveneuze toediening uitwisselbaar zijn. Patiënten met nierinsufficiëntie De farmacokinetiek van levofloxacine wordt beïnvloed door nierinsufficiëntie. Met het afnemen van de nierfunctie zal de eliminatie en de klaring verminderd zijn, waardoor eliminatie halfwaardetijden toegenomen zullen zijn, zoals weergegeven in onderstaande tabel. Cl cr [ml/min] < ClR [ml/min] t 1/2 [h] Ouderen Er zijn geen significante verschillen in de farmacokinetiek van levofloxacine tussen jonge en oudere patiënten, behalve die welke verband houden met verschillen in de creatinineklaring. Geslachtsverschillen Een aparte analyse voor mannen en vrouwen toonde kleine tot marginale verschillen aan in de farmacokinetiek van levofloxacine. Er is geen bewijs dat deze geslachtsverschillen klinisch relevant zijn. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Acute toxiciteit De mediane letale dosis (LD50) waarden bij muizen en ratten na intraveneuze toediening

18 van levofloxacine had een spreiding van mg/kg; bij honden werd een LD50 gevonden van ongeveer 200 mg/kg waarbij één van de twee dieren die deze dosis toegediend kregen kwam te overlijden. Toxiciteit na herhaalde toediening Er zijn studies uitgevoerd met intraveneuze toediening gedurende één maand bij ratten (20, 60, 180 mg/kg/dag) en apen (10, 25, 63 mg/kg/dag) en een drie-maanden studie bij ratten (10, 30, 90 mg/kg/dag). The No Observed Adverse Effect Levels (NOEL) bij de rat bleken 20 and 30 mg/kg/dag in respectievelijk de één-maand en de drie-maanden studies. In beide studies werd bij doseringen van 20mg/kg/dag en hoger, kristalvorming waargenomen in de urine. Hoge doseringen (180 mg/kg/dag gedurende één maand en 30 mg/kg/dag en hoger gedurende drie maanden) hadden een geringe afname in voedsel inname en toename van lichaamsgewicht tot gevolg. Hematologisch onderzoek toonde een afname van de erytrocyten en een toename van de leukocyten en reticulocyten aan het eind van de studie van één maand, maar niet aan het eind van de drie-maanden studie. De NOEL in apen studie bleek 63 mg/kg/dag te zijn, met slechts een minimale afname van voedsel- en waterconsumptie bij deze dosis. Reproductietoxiciteit Levofloxacine veroorzaakte geen veranderingen in de fertiliteit of het reproductiegedrag bij ratten na orale doseringen oplopend tot 360 mg/kg/dag of na intraveneuze doseringen oplopend tot 100 mg/kg/dag. Levofloxacine was bij ratten niet teratogeen bij orale doseringen oplopend tot 810 mg/kg/dag, of bij intraveneuze doseringen oplopend tot 160 mg/kg/dag. Levofloxacine was niet teratogeen bij konijnen bij orale toediening oplopend tot 50 mg/kg/dag, of intraveneuze toediening oplopend tot 25 mg/kg/dag. Levofloxacine had geen effect op de fertiliteit en het enige waargenomen effect op de foetussen was vertraagde ontwikkeling als gevolg van maternale toxiciteit. Genotoxiciteit Levofloxacine induceerde geen gen-mutaties in bacteriële of zoogdiercellen, maar veroorzaakte wel chromosoomafwijkingen in de longcellen van de Chinese hamster (CHL) in vitro bij of boven 100 μg/ml, in de afwezigheid van metabole activatie. In vivo onderzoek (micronucleus, zuster-chromatoïden-uitwisselling, ongeplande DNA- synthese, dominantlethaaltesten ) liet geen enkel genotoxisch potentiaal zien. Fototoxiciteit Bij studies met muizen na zowel intraveneuze als orale toediening van levofloxacine werd fototoxiciteit alleen waargenomen bij heel hoge doseringen. Bij een fotomutageniteitstest

19 vertoonde levofloxacine geen genotoxische potentie en in een fotocarcinogeniteitstest verminderde het tumorontwikkeling. Carcinogeniteit Er werd geen aanwijzing gevonden voor carcinogeniteit in een twee-jarige studie bij ratten met dagelijkse toediening van levofloxacine met voedsel (0, 10, 30 and 100 mg/kg/dag). Toxiciteit voor de gewrichten Net zoals bij andere fluorchinolonen, werden bij levofloxacine effecten op kraakbeen waargenomen (blaarvorming en holten) bij ratten en honden. Deze waarnemingen waren duidelijker in jonge dieren. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Natriumchloride Natriumhydroxide (voor ph aanpassing) Zoutzuur (voor ph aanpassing) Water voor injectie. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Levofloxacine Baxter mag niet worden gemengd met heparine en alkalische oplossingen (bijv. natriumwaterstofcarbonaat). Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen, behalve die genoemd zijn in rubriek Houdbaarheid Houdbaarheid in originele verpakking: 2 jaar Houdbaarheid na verwijdering van het kartonnen omhulsel: onmiddellijk gebruik Hudbaarheid na perforatie van de rubber dop: (zie rubriek 6.6). Vanuit microbiologisch oogpunt moet de oplossing voor infusie direct gebruikt worden.wanneer het niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de bewaartijden en omstandigheden voor de verantwoordelijkheid van de gebruiker. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Niet in de vriezer bewaren. Bewaar de fles/infuuszak in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht (zie rubriek 6.3). Inspecteer visueel voor gebruik. Alleen heldere oplossingen, vrij van deeltjes, mogen gebruikt worden. Voor bewaarcondities na aanbreken van de verpakking zie rubriek 6.3.

20 6.5 Aard en inhoud van de verpakking 100 ml type I glazen fles met aluminium sluiting, broombutyl rubber stop flip-off verzegeling. Elke fles bevat 100 ml oplossing voor infusie. Verpakkingen van 1, 5, en 10 x 100 ml flessen zijn beschikbaar. 100 ml Non PVC infuuszakken van Non PVC Film, Non PVC Tube, Spike Port en EMP White Elastomer closure. Elke infuuszak bevat 100 ml oplossing voor infusie. Verpakkingen van 1, 5, and 10 x 100 ml infuuszakken zijn beschikbaar. Niet alle verpakkingsgroottes zullen in de handel worden gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Levofloxacine Baxter moet direct gebruikt worden (binnen 3 uur) na perforatie van de rubber stop om bacteriële verontreiniging te voorkomen. Tijdens gebruik hoeft het product niet beschermd te worden tegen licht. Dit geneesmiddel is vooreenmalig gebruik. Gooi ongebruikte oplossing weg. Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig locale voorschriften. Mengen met andere oplossingen voor infusie: Levofloxacine Baxter kan gemengd worden met de volgende oplossingen voor infusie: 0.9 % natriumchloride oplossing USP. 5 % glucose injectie USP. 2.5 % glucose in Ringer oplossing. Combinatie oplossingen voor parenterale voeding (aminozuren, koolhydraten, electolyten). Zie rubriek 6.2 voor onverenigbaarheden. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Baxter B.V. Kobaltweg CE Utrecht, Netherlands 8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN RVG DATUM VAN DE EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 10 april 2013 Datum van laatste verlenging: 6 juni 2017

21 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Laatse gedeeltelijke wijziging betreft de rubrieken 1, 2, 4.4, 5.2, 7 en 9: 27 maart 2019