2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Transcriptie

1 1/17 SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Tavanic 500, filmomhulde tabletten 500 mg 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Eén filmomhulde tablet Tavanic bevat als werkzaam bestanddeel 500 mg levofloxacine, overeenkomend met 512,46 mg levofloxacinehemihydraat. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tablet. Lichtgeel-witte tot rood-witte filmomhulde tabletten voorzien van breukstreep 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Bij volwassenen met mild tot matig ernstige infecties zijn Tavanic tabletten bestemd voor de behandeling van de volgende infecties veroorzaakt door voor levofloxacine gevoelige microorganismen: Acute bacteriële sinusitis (adequaat gediagnostiseerd volgens nationale en/of lokale richtlijnen voor de behandeling van luchtweginfecties) Acute bacteriële exacerbatie van chronische bronchitis (adequaat gediagnostiseerd volgens nationale en/of lokale richtlijnen voor de behandeling van luchtweginfecties) Pneumonie, verkregen buiten het ziekenhuis Gecompliceerde urineweginfecties inclusief pyelonefritis Chronische bacteriële prostatitis Infecties van de huid en de weke delen. Voordat Tavanic wordt voorgeschreven, dient er rekening te worden gehouden met de nationale en/of lokale richtlijnen voor het juiste gebruik van fluorochinolonen. 4.2 Dosering en wijze van toediening De Tavanic tabletten worden één of twee keer per dag toegediend. De dosering is afhankelijk van het type en de ernst van de infectie en van de gevoeligheid van het veronderstelde oorzakelijke pathogeen. Behandelingsd De d van de behandeling is afhankelijk van het ziekteverloop (zie tabel hieronder). Zoals voor een behandeling met antibiotica in het algemeen geldt, dient de behandeling met Tavanic tabletten tenminste 48 tot 72 na het verdwijnen van koorts te worden doorgezet of totdat eradicatie van de bacteriën door onderzoek is bevestigd.

2 2/17 Wijze van toediening Tavanic tabletten dienen zonder kauwen en met voldoende vloeistof te worden ingenomen. De tabletten mogen langs de breukstreep worden gebroken ter aanpassing van de dosis. De tabletten mogen tijdens de maaltijd of tussen de maaltijden worden ingenomen. Tavanic tabletten moeten tenminste twee vóór of na toediening van ijzerzouten, antacida of sucralfaat worden ingenomen, omdat anders de absorptie kan worden verminderd (zie rubriek 4.5). Dosering Aanbevolen doseringen voor Tavanic: Dosering voor patiënten met normale nierfunctie (creatinineklaring > 50 ml/min) Indicatie Schema dagdosering (afhankelijk van de ernst van de infectie) D van de behandeling Acute sinusitis 500 mg 1 maal per dag dagen Acute exacerbatie van 250 mg tot 500 mg 1 maal per dag 7-10 dagen chronische bronchitis Pneumonie, verkregen buiten het ziekenhuis Gecompliceerde urineweginfecties incl. pyelonefritis Chronische bacteriële prostatitis Infecties van de huid en de weke delen Speciale patiëntengroepen 500 mg 1 of 2 maal per dag 7-14 dagen 250 mg 1 maal per dag 7-10 dagen 500 mg 1 maal per dag 28 dagen 250 mg 1 maal per dag of 500 mg 1 of 2 maal per dag Gestoorde nierfunctie (creatinineklaring 50 ml/min) Doseringsschema 7-14 dagen 250 mg per mg per mg per 12 Creatinine-klaring Eerste dosis 250 mg Eerste dosis 500 mg Eerste dosis 500 mg ml/min dan: 125 mg per ml/min dan: 125 mg per 48 < 10 ml/min (incl. hemodialyse en CAPD) 1 dan: 125 mg per 48 dan: 250 mg per 24 dan: 125 mg per 24 dan: 125 mg per 24 dan: 250 mg per 12 dan: 125 mg per 12 dan: 125 mg per 24 1 Bij patiënten die hemodialyse of continue ambulante peritoneale dialyse (CAPD) ondergaan, zijn geen aanvullende doses vereist. Gestoorde leverfunctie De dosering behoeft niet te worden aangepast, aangezien levofloxacine niet of nauwelijks door de lever wordt gemetaboliseerd en hoofdzakelijk via de nieren wordt uitgescheiden.

3 3/17 Ouderen De dosering bij ouderen behoeft alleen te worden aangepast als dit op grond van de nierfunctie noodzakelijk wordt geacht (zie rubriek 4.4. onder verlenging QT-interval). Kinderen Tavanic is gecontra-indiceerd bij kinderen en adolescenten, die nog in de groei zijn (zie rubriek 4.3). 4.3 Contra-indicaties Tavanic tabletten mogen niet worden gebruikt: bij patiënten die overgevoelig zijn voor levofloxacine, voor andere chinolonen of voor één van de hulpstoffen, bij epilepsiepatiënten, bij patiënten met peesaandoeningen in de anamnese die gerelateerd zijn aan het gebruik van fluorochinolonen, bij kinderen of adolescenten, die nog in de groei zijn, tijdens de zwangerschap, tijdens de lactatie. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik In de meest ernstige gevallen van pneumonie, veroorzaakt door pneumococcen, is Tavanic misschien niet de optimale therapie. Bij nosocomiale infecties ten gevolge van P. aeruginosa kan combinatietherapie nodig zijn. Tendinitis en peesrupturen Tendinitis kan zelden optreden. Het betreft meestal de Achillespees en kan tot peesrupt leiden. Het risico van tendinitis en peesrupt is verhoogd bij ouderen en bij gelijktijdig gebruik van corticosteroïden. Derhalve is het goed bewaken van deze patiënten noodzakelijk, indien zij Tavanic voorgeschreven krijgen. Alle patiënten dienen hun arts te raadplegen indien zij symptomen van tendinitis krijgen. Indien tendinitis wordt vermoed, moet behandeling met Tavanic onmiddellijk worden gestaakt en een geschikte therapie (b.v. immobilisatie) voor de betrokken pees worden ingesteld. Door Clostridium difficile veroorzaakte aandoening Indien tijdens of na de behandeling met Tavanic tabletten diarree optreedt, in het bijzonder als deze ernstig, aanhoudend en/of bloederig is, kan dit een symptoom zijn van een door Clostridium difficile veroorzaakte ziekte, waarvan de ernstigste vorm pseudomembraneuze colitis is. Indien pseudomembraneuze colitis wordt vermoed, moet behandeling met Tavanic tabletten onmiddellijk worden gestaakt en moet de patiënt onverwijld behandeld worden met ondersteunende maatregelen en/of specifieke therapie (b.v. oraal vancomycine). Middelen die de peristaltiek remmen zijn in deze klinische situatie gecontra-indiceerd. Patiënten met predispositie voor convulsies Tavanic tabletten zijn gecontra-indiceerd voor patiënten met epilepsie in de anamnese en dienen, evenals voor andere chinolonen geldt, met uiterste voorzichtigheid te worden toegediend bij patiënten met neiging tot convulsies, zoals patiënten met een voorgeschiedenis van lesies in het centrale zenuwstelsel, bij gelijktijdige behandeling met fenbufen en soortgelijke niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen of met geneesmiddelen die de cerebrale convulsiedrempel verlagen, zoals b.v. theofylline. (zie rubriek 4.5). Indien convulsies optreden, dient behandeling met levofloxacine te worden gestaakt.

4 4/17 Patiënten met een G-6-fosfaatdehydrogenase-deficiëntie Patiënten met een latent of een actueel defect in de glucose-6-fosfaatdehydrogenase-activiteit kunnen gevoelig zijn voor het ontstaan van hemolytische reacties als zij behandeld worden met antibiotica van het chinolontype en derhalve dient levofloxacine met voorzichtigheid te worden gegeven. Patiënten met gestoorde nierfunctie Aangezien levofloxacine hoofdzakelijk via de nieren wordt uitgescheiden, dient de Tavanicdosis bij patiënten met een nierfunctiestoornis te worden aangepast (zie rubriek 4.2). Overgevoeligheidsreacties Levofloxacine kan ernstige, mogelijk fatale overgevoeligheidsreacties (b.v. angio-oedeem tot anafylactische shock) veroorzaken, die een enkele keer na de begindosering ontstaan (zie rubriek 4.8). Patiënten dienen de behandeling dan onmiddellijk te staken en contact op te nemen met hun arts of eerste-hulp arts, die passende noodmaatregelen zal nemen. Hypoglykemie Zoals voor alle chinolonen geldt, is hypoglykemie gemeld, meestal bij diabetici die gelijktijdig met een oraal hypoglykemisch geneesmiddel (b.v. glibenclamide) of met insuline werden behandeld. Bij deze diabetici wordt zorgvuldige bloedglucose controle aanbevolen (zie rubriek 4.8.). Preventie van fotosensibilisatie Hoewel fotosensibilisatie zeer zelden voorkomt tijdens behandeling met levofloxacine, wordt aanbevolen dat patiënten zich niet onnodig blootstellen aan sterk zonlicht of kunstmatig UVlicht (b.v. hoogtezon, solarium) om fotosensibilisatie te voorkomen. Patiënten die behandeld worden met vitamine K antagonisten Door de mogelijke toename in de waarden uit coagulatietesten (PT/INR) en/of bloedingen bij patiënten die behandeld worden met Tavanic en ingesteld waren op een vitamine K antagonist (b.v. warfarine), dienen coagulatietesten in de gaten te worden gehouden wanneer deze geneesmiddelen gelijktijdig worden toegediend. (zie rubriek 4.5). Psychotische reacties Psychotische reacties zijn gemeld bij patiënten die chinolonen, waaronder levofloxacine, kregen. In zeer zeldzame gevallen ontwikkelden deze zich tot suïcidale gedachten en gedrag waarbij de patiënt zichzelf in gevaar brengt - soms na slechts een enkele dosis levofloxacine (zie rubriek 4.8). In het geval dat de patiënt deze reacties ontwikkelt, dient levofloxacine te worden gestopt en dienen passende maatregelen worden genomen. Men dient voorzichtig te zijn met het gebruik van levofloxacine bij psychotische patiënten of patiënten met een voorgeschiedenis van psychiatrische ziekte. Verlenging QT-interval Fluorochinolonen, incl. levofloxacine, moeten voorzichtig worden toegepast bij patiënten met een bekend risico op verlenging van het QT-interval, zoals bijvoorbeeld: - aangeboren syndroom met lang QT-interval - gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen, die kunnen leiden tot verlengd QT-interval (b.v. Klasse IA en III anti-arritmica, tricyclische antidepressiva, macrolides) - niet gecorrigeerde electrolyten-onbalans (b.v. hypokaliëmie, hypomagnesiëmie) - bij ouderen - hartaandoeningen (b.v. hartfalen, myocard infarct, bradycardie) (zie rubriek 4.2.onder ouderen, rubriek 4.5, rubriek 4.8 en rubriek 4.9).

5 5/17 Perifere neuropathie Sensorische of sensorimotorische perifere neuropathie, die snel kan optreden, is gerapporteerd bij patiënten die met fluorochinolonen, incl. levofloxacine, werden behandeld. Levofloxacine dient te worden gestaakt indien symptomen van neuropathie optreden, om onomkeerbare effecten te voorkómen. Opiaten Bepaling van opiaten in de urine kan vals-positief zijn bij patiënten die met levofloxacine worden behandeld. Positieve uitslag van opiaten-screening dient zonodig met meer specifieke methoden te worden bevestigd. Hepatobilaire aandoeningen Gevallen van levernecrose tot zelfs levensbedreigend leverfalen zijn bij gebruik van levofloxacine gemeld, met name bij patiënten met ernstige onderliggende aandoeningen zoals sepsis (zie rubriek 4.8). Indien verschijnselen van leverziekte optreden zoals anorexia, geelzucht, donkere urine, pruritus of onaangenaam gevoel in de buik, dienen patiënten te worden aangeraden de behandeling te staken en een arts te raadplegen. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Effecten van andere geneesmiddelen op Tavanic IJzerzouten, antacida die magnesium of aluminium bevatten Bij gelijktijdige toediening van ijzerzouten of antacida die magnesium of aluminium bevatten en Tavanic tabletten neemt de absorptie van levofloxacine significant af. Het wordt aanbevolen preparaten die bi- of trivalente kationen bevatten, zoals ijzerzouten of antacida die magnesium of aluminium bevatten, niet binnen 2 vóór of na toediening van Tavanic tabletten in te nemen (zie rubriek 4.2). Er werd geen interactie met calciumcarbonaat vastgesteld. Sucralfaat De biologische beschikbaarheid van Tavanic tabletten neemt significant af, wanneer deze gelijktijdig met sucralfaat worden toegediend. Indien de patiënt zowel sucralfaat als Tavanic moet gebruiken, is het het beste om sucralfaat 2 na het innemen van Tavanic tabletten toe te dienen (zie rubriek 4.2). Theofylline, fenbufen of soortgelijke niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen In een klinische studie konden geen farmacokinetische interacties van levofloxacine met theofylline worden aangetoond. Er kan echter een duidelijke verlaging van de cerebrale convulsiedrempel optreden, wanneer chinolonen tegelijk worden toegediend met theophylline, NSAID s of andere middelen die de convulsiedrempel verlagen. De concentratie van levofloxacine was ongeveer 13 % hoger in de aanwezigheid van fenbufen dan wanneer het alleen gegeven werd. Probenecide en cimetidine Probenecide en cimetidine hadden een statistisch significant effect op de eliminatie van levofloxacine. De renale klaring van levofloxacine werd gereduceerd door cimetidine (24%) en probenecide (34%). Dit komt omdat beide geneesmiddelen de renale tubulaire secretie van levofloxacine kunnen blokkeren. Het is echter onwaarschijnlijk dat, bij de doseringen getest in de studie, de statistisch significante kinetische verschillen klinisch relevant zijn. Voorzichtigheid is geboden indien levofloxacine gelijktijdig wordt gegeven met geneesmiddelen die de tubulaire renale secretie beïnvloeden zoals probenecide en cimetidine, vooral bij patiënten met een gestoorde nierfunctie.

6 6/17 Andere relevante informatie Klinisch-farmacologische studies hebben aangetoond dat de farmacokinetiek van levofloxacine niet klinisch relevant werd beïnvloed bij gelijktijdig gebruik van levofloxacine met de volgende geneesmiddelen: calciumcarbonaat, digoxine, glibenclamide en ranitidine. Effecten van Tavanic op andere geneesmiddelen Ciclosporine De halveringstijd van ciclosporine werd met 33% verhoogd bij gelijktijdige toediening van levofloxacine. Vitamine K antagonisten Bij patiënten die ingesteld waren op een vitamine K antagonist (b.v warfarine) en behandeld werden met levofloxacine zijn een toename in de waarden uit coagulatietesten (PT/INR) en/of bloedingen, welke ernstig kunnen zijn, gemeld. Coagulatietesten dienen in de gaten te worden gehouden bij patiënten die worden behandeld met vitamine K antagonisten (zie rubriek 4.4). Geneesmiddelen die QT-interval verlengen Levofloxacine, zoals andere fluorochinolonen, moet voorzichtig worden toegepast bij patiënten die geneesmiddelen gebruiken die kunnen leiden tot verlengd QT-interval (b.v. Klasse IA en III antiarritmica, tricyclische antidepressiva, macrolides). Zie rubriek 4.4. onder verlenging QT-interval. Andere vormen van interacties Maaltijden Er is geen klinisch relevante interactie met voedsel. Tavanic tabletten kunnen daarom ook tijdens de maaltijd worden toegediend. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Reproductiestudies in dieren gaven geen aanwijzingen voor mogelijke problemen. Aangezien over het gebruik bij de mens echter onvoldoende gegevens bestaan en uit experimenten is gebleken dat fluorochinolonen bij het organisme in de groeifase afwijkingen van het kraakbeen in dragende gewrichten kunnen veroorzaken, mogen Tavanic tabletten niet bij zwangere vrouwen worden gebruikt (zie rubriek 4.3 en 5.3). Borstvoeding Aangezien over het gebruik bij de mens onvoldoende gegevens bestaan en uit experimenten is gebleken dat fluorochinolonen bij het organisme in de groeifase afwijkingen van het kraakbeen in dragende gewrichten kunnen veroorzaken, mag Tavanic tabletten niet worden gebruikt door vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.3 en 5.3). 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Sommige bijwerkingen (b.v. duizeligheid/vertigo, slaperigheid en visusstoornissen) kunnen het concentratie- en reactievermogen van de patiënt nadelig beïnvloeden en daarom een risico vormen in situaties waarin deze vaardigheden van bijzonder belang zijn (b.v. bij het autorijden of het bedienen van machines).

7 7/ Bijwerkingen De hieronder weergegeven informatie is gebaseerd op gegevens uit klinische studies met meer dan 5000 patiënten en op de ruime ervaring die is opgedaan na het in de handel brengen. In de navolgende rubriek zijn bijwerkingen ingedeeld op basis van MedDRA systeem/orgaanklassen. De frequenties zijn gedefinieerd op basis van de volgende conventie: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, <1/10), soms ( 1/1000, <1/100), zelden ( 1/10.000, <1/1000), zeer zelden (<1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Infecties en parasitaire aandoeningen superinfecties met schimmels (en proliferatie van andere resistente micro-organismen) Bloed- en lymfestelselaandoeningen leukopenie eosinofilie trombocytopenie neutropenie agranulocytose Niet bekend: pancytopenie hemolytische anemie Immuunsysteemaandoeningen anafylactische shock (zie rubriek 4.4) Anafylactische/anafylactoïde reacties kunnen soms reeds na de eerste dosis optreden Niet bekend: overgevoeligheid (zie rubriek 4.4) Voedings- en stofwisselingsstoornissen anorexia hypoglykemie, in het bijzonder bij diabetici (zie rubriek 4.4) Psychische stoornissen slapeloosheid nervositeit psychotische stoornis depressie verwardheid agitatie angst psychotische reacties met gedrag waarbij de patiënt zichzelf in gevaar brengt inclusief suïcidale neigingen of handelingen (zie rubriek 4.4) hallucinaties

8 8/17 Zenuwstelselaandoeningen duizeligheid hoofdpijn slaperigheid convulsies tremor paresthesieën sensorische/ sensomotorische perifere neuropathie stoornissen in smaak en reuk, incl. verlies van smaak of reuk Oogaandoeningen visusstoornissen Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen vertigo stoornissen in gehoor Niet bekend: tinnitus Hartaandoeningen tachycardie, Niet bekend: verlenging QT-interval in het ECG (zie rubriek 4.4. onder verlenging QT-interval en rubriek 4.9) Bloedvataandoeningen hypotensie Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen bronchospasmen dyspnoe allergische pneumonitis

9 9/17 Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: diarree misselijkheid braken buikpijn dyspepsie flatulentie constipatie bloederige diarree, die uiterst zelden kan duiden op enterocolitis, incl. pseudomembraneuze colitis Lever- en galaandoeningen Vaak: stijging van leverenzymen (b.v. ALT/ AST, alkalische fosfatase, GGT) stijging van bilirubine hepatitis Niet bekend: geelzucht en ernstige leverbeschadiging, inclusief gevallen met acuut leverfalen, zijn gerapporteerd met levofloxacine, meestal bij patiënten met ernstige onderliggende ziekten (zie rubriek 4.4) Huid- en onderhuidaandoeningen rash pruritus urticaria, angio-oedeem fotosensibilisatie Niet bekend: toxische epidermale necrolyse Stevens-Johnson syndroom erythema multiforme hyperhidrosis Reacties op huid of slijmvliezen kunnen soms al na de eerste dosis optreden.

10 10/17 Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen peesaandoeningen (zie rubriek 4.4), incl. tendinitis (b.v. van de Achillespees) artralgie myalgie peesrupt (zie rubriek 4.4). Deze bijwerking kan binnen 48 na het begin van de behandeling optreden en bilateraal zijn. Spierzwakte, wat van bijzonder belang kan zijn bij patiënten met myasthenia gravis Niet bekend: rhabdomyolyse Nier- en urinewegaandoeningen stijging van serumcreatinine acuut nierfalen (b.v. als gevolg van interstitiële nefritis) Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen asthenie koorts Niet bekend: pijn (incl. pijn in de rug, op de borst en in handen en voeten) Andere bijwerkingen die bekend zijn in verband met de toediening van fluorochinolonen zijn: extrapyramidale symptomen en andere stoornissen van de spiercoördinatie allergische vasculitis aanvallen van porfyrie in porfyriepatiënten 4.9 Overdosering Volgens toxicologisch onderzoek bij dieren of klinisch farmacologisch onderzoek bij hoger dan therapeutische doseringen, zijn als belangrijkste symptomen na acute overdosering met Tavanic tabletten te verwachten: CZS-symptomen zoals verwarring, duizeligheid, bewustzijnsstoornissen en convulsies, verlenging van het QT-interval alsook gastro-intestinale reacties zoals misselijkheid en erosie van de slijmvliezen. Bij overdosering dient een symptomatische behandeling uitgevoerd. Controle van het ECG moet worden ingesteld, vanwege de mogelijke verlenging van het QT-interval. Antacida kunnen ter bescherming van het maagslijmvlies worden gebruikt. Hemodialyse, inclusief peritoneaal dialyse en CAPD, is niet effectief om levofloxacine uit het lichaam te verwijderen. Een specifiek antidotum is niet bekend. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische groep: chinolonen, fluorochinolonen. ATC code: J01MA12 Levofloxacine is een synthetisch anti-bacterieel middel uit de klasse van de fluorochinolonen. Het is de S(-)enantiomeer van het racemische mengsel ofloxacine.

11 11/17 Werkingsmechanisme Als anti-bacterieel middel uit de groep van de fluorochinolonen heeft levofloxacine effect op het DNA - DNA-gyrase-complex, en op het Topo-isomerase IV. Verband farmacokinetiek/ farmacodynamiek De mate van de bactericide werking van levofloxacine hangt af van de maximumconcentratie in het serum (C max ) of de oppervlakte onder de curve (AUC) en de minimale remmingsconcentratie (MIC). Resistentiemechanisme Het voornaamste mechanisme voor de resistentie is het gevolg van een gyr-a mutatie. Er is in vitro een kruisresistentie tussen levofloxacine en andere fluorchinolonen. Als gevolg van het werkingmechanisme bestaat er over het algemeen geen kruisresistentie tussen levofloxacine en andere groepen van antibacteriële middelen. Grenswaarden De door EUCAST aanbevolen MIC grenswaarden voor levofloxacine, om de gevoelige organismen te onderscheiden van de matig gevoelige en de matig gevoelige van de resistente organismen, zijn weergegeven in onderstaande tabel voor bepaling van de MIC (mg/l): EUCAST klinische MIC grenswaarden voor levofloxacine ( ): Pathogeen Gevoelig Resistent Enterobacteriacae 1 mg/l >2 mg/l Pseudomonas spp. 1 mg/l >2 mg/l Acinetobacter spp. 1 mg/l >2 mg/l Staphylococcus spp. 1 mg/l >2 mg/l S.pneumoniae 1 2 mg/l >2 mg/l Streptococcus A,B,C,G 1 mg/l >2 mg/l H.influenzae M.catarrhalis 2 1 mg/l >1 mg/l Niet species gerelateerde 1 mg/l >2 mg/l grenswaarden 3 1 de S/I-grenswaarde werd verhoogd van 1,0 tot 2,0 om te voorkomen dat wilde type MIC verdeling in tweeën verdeeld zou worden. De grenswaarden hebben betrekking op de hoge dosering. 2 Stammen met MIC waarden boven de S/I grenswaarde zijn zeer zelden of nog niet gerapporteerd. Identificatie en antimicrobiële gevoeligheidstesten op enig isolaat moeten worden herhaald en, indien bevestigd, worden ingestd naar een referentie laboratorium. 3 Niet -species gerelateerde grenswaarden zijn voornamelijk bepaald op basis van farmacokinetische/farmacodynamische gegevens en zijn onafhankelijk van MIC verdeling van specifieke species. Zij dienen slechts gebruikt te worden voor species, waarvoor géén species-specifieke grenswaarde is vastgesteld en dienen niet gebruikt te worden voor species waarvoor gevoeligheidstesten niet worden aanbevolen of waarvoor onvoldoende vaststaat dat het bewuste species een goed target is (Enterococcus, Neisseria, Gram negatieve anaeroben).

12 12/17 De door CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute, vroeger NCCL) aanbevolen MIC grenswaarden voor levofloxacine, om de gevoelige organismen te onderscheiden van de matig gevoelige en de matig gevoelige van de resistente organismen, zijn weergegeven in onderstaande tabel voor bepaling van de MIC (mg/l) of voor de disc diffusion testing (zone diameter [mm] gebruik makend van een 5 µg levofloxacin schijf). CLSI aanbevolen MIC- en disc diffusion grenswaarden voor levofloxacine (M100-S17, 2007): Pathogeen Gevoelig Resistent Enterobacteriaceae 2 µg/ml 17 mm 8 µg/ml 13 mm Non Enterobacteriaceae. 2 µg/ml 17 mm 8 µg/ml 13 mm Acinetobacter spp. 2 µg/ml 17 mm 8 µg/ml 13 mm Stenotrophomonas maltophilia 2 µg/ml 17 mm 8 µg/ml 13 mm Staphylococcus spp. 1 µg/ml 19 mm 4 µg/ml 15 mm Enterococcus spp. 2 µg/ml 17 mm 8 µg/ml 13 mm H.influenzae M.catarrhalis 1 2 µg/ml 17 mm Streptococcus pneumoniae 2 µg/ml 17 mm 8 µg/ml 13 mm beta-hemolytic Streptococcus 2 µg/ml 17 mm 8 µg/ml 13 mm 1 Het niet- of het zelden voorkomen van resistente stammen maakt het onmogelijk om een andere categorie dan gevoelig te definiëren. Als stammen een resultaat geven dat neigt naar ongevoelig, dan dient identificatie van het organisme en antimicrobiële gevoeligheid te worden bevestigd door een referentie laboratorium met de CLSI reference dilution methode. Antibacterieel spectrum De prevalentie van de resistentie kan geografisch en over de tijd verschillen voor specifieke stammen en locale informatie over resistentie is derhalve gewenst, vooral in geval van ernstige infecties. Zonodig dient een expert te worden geraadpleegd, indien de locale resistentieprevalentie zodanig is dat het nut van het middel in tenminste sommige typen infecties twijfelachtig is.

13 13/17 Aërobe Gram-positieve bacteriën Aërobe Gram- negatieve bacteriën Anaërobe bacteriën Andere Gevoelige soorten Staphylococcus aureus* methicillin-susceptible Staphylococcus saprophyticus Streptococci, groep C en G Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae * Streptococcus pyogenes * Burkholderia cepacia$ Eikenella corrodens Haemophilus influenzae * Haemophilus para-influenzae * Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae * Moraxella catarrhalis * Pasteurella multocida Proteus vulgaris Providencia rettgeri Peptostreptococcus Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Chlamydia trachomatis Legionella pneumophila* Mycoplasma pneumoniae* Mycoplasma hominis Ureaplasma urealyticum Species voor welke opgebouwde resistentie een probleem kan zijn. Enterococcus faecalis* Aërobe Gram-positieve bacteriën Staphylococcus aureus methicillin-resistant Coagulase negative Staphylococcus spp Acinetobacter baumannii * Citrobacter freundii * Enterobacter aerogenes Enterobacter agglomerans Enterobacter cloacae * Aërobe Gram- negatieve bacteriën Escherichia coli * Morganella morganii * Proteus mirabilis* Providencia stuartii Pseudomonas aeruginosa* Serratia marcescens* Bacteroides fragilis Bacteroides ovatus$ Anaërobe bacteriën Bacteroides thetaiotamicron$ Bacteroides vulgatus$ Clostridium difficile$ De klinische effectiviteit is in klinische studies bewezen voor de geregistreerde indicaties. $ naturel intermediate gevoeligheid

14 14/17 Andere informatie Bij nosocomiale infecties veroorzaakt door Pseudomonas aeruginosa kan combinatietherapie nodig zijn. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Absorptie Na orale toediening wordt levofloxacine snel en nagenoeg volledig geabsorbeerd met maximale plasmaconcentraties die binnen 1 worden bereikt. De absolute biologische beschikbaarheid bedraagt ca. 100%. Het gebruik van voedsel heeft vrijwel geen invloed op de absorptie van levofloxacine. Verdeling Levofloxacine wordt voor ca % aan serumeiwitten gebonden. Na herhaalde toediening van 500 mg levofloxacine eenmaal daags was de accumulatie te verwaarlozen. Er treedt een geringe, maar voorspelbare accumulatie van levofloxacine op na toediening van tweemaal daags 500 mg. Een steady-state wordt binnen 3 dagen bereikt. Penetratie in weefsels en lichaamsvloeistoffen Penetratie in het bronchiale slijmvlies, Epithelial Lining Fluid (ELF) De maximale levofloxacine concentraties in het slijmvlies van de bronchiën en de Epithelial Lining Fluid (ELF) na 500 mg orale toediening waren resp. 8,3 µg/g en 10,8 µg/ml. Deze werden ca. 1 na toediening bereikt. Penetratie in longweefsel Maximale concentraties levofloxacine in het longweefsel na 500 mg orale toediening waren ca. 11,3 µg/g en deze werden 4 tot 6 na toediening bereikt. De concentratie in longweefsel was in alle gevallen hoger dan die in plasma. Penetratie in blaarvocht Maximum concentraties levofloxacine van ongeveer 4,0 en 6,7 µg/ml in het vocht van huidblaren werden 2-4 na toediening bereikt na een driedaagse behandeling met respectievelijk eenmaal of tweemaal daags 500 mg. Penetratie in de cerebo-spinale vloeistof Levofloxacine penetreert slecht in de cerebro-spinale vloeistof. Penetratie in prostaatweefsel Na orale toediening van 500 mg levofloxacin eenmaal daags gedurende 3 dagen, waren de gemiddelde concentraties in prostaatweefsel 8,7 μg/g, 8,2 μg/g en 2,0 μg/g respectievelijk na 2, 6 en 24 ; de gemiddelde prostaat/plasma concentratie verhouding was 1,84. Concentratie in urine De gemiddelde concentraties in urine 8-12 na een enkele orale dosis van 150 mg, 300 mg of 500 mg levofloxacine waren respectievelijk 44 mg/l, 91 mg/l en 200 mg/l. Biotransformatie Levofloxacine wordt in zeer geringe mate omgezet in de metabolieten desmethyllevofloxacine en levofloxacine-n-oxide. Deze metabolieten maken minder dan 5% uit van de in de urine uitgescheiden dosis. Levofloxacine is stereochemisch stabiel en ondergaat geen chirale inversie.

15 15/17 Eliminatie Na orale en intraveneuze toediening wordt levofloxacine relatief langzaam uit het plasma geklaard (t 1/2 : 6-8 ). De uitscheiding verloopt primair via de nieren (>85% van de toegediende dosis). Er zijn geen belangrijke verschillen in de farmacokinetiek van levofloxacine na intraveneuze en orale toediening, wat aanleiding geeft tot de veronderstelling dat orale en intraveneuze toediening vergelijkbaar zijn. Lineariteit Levofloxacine volgt een lineaire farmacokinetiek binnen het bereik van 50 tot 600 mg. Mensen met nierinsufficiëntie De farmacokinetiek van levofloxacine wordt beïnvloed door nierinsufficiëntie. Met het afnemen van de nierfunctie dalen ook de renale eliminatie en klaring, terwijl de eliminatiehalfwaardetijd stijgt, zoals aangegeven in onderstaande tabel. Cl cr [ml/min] < Cl R [ ml/min] t ½ [ uren] Ouderen Er bestaan geen significante verschillen in de farmacokinetiek van levofloxacine bij jonge en oude mensen, behalve die welke verband houden met verschillen in de creatinineklaring. Geslachtsverschillen Analyses van de resultaten van mannelijke en vrouwelijke patiënten lieten kleine tot marginale verschillen zien in de farmacokinetiek van levofloxacine. Er zijn geen aanwijzingen dat deze geslachtsverschillen klinisch relevant zijn. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Acute toxiciteit De bij muizen en ratten gevonden waarden voor de mediane letale dosis (LD 50 ) na orale toediening van levofloxacine lagen in het bereik van mg/kg. Toediening van 500 mg/kg p.o. aan apen had weinig effect behalve braken. Toxiciteit na herhaalde toediening Studies naar toediening via maagsonde zijn voor de d van één en zes maanden bij ratten en apen uitgevoerd.doseringen waren 50, 200, 800 mg/kg/dag en 20, 80, 320 mg/kg/dag gedurende 1 en 6 maanden in de rat en 10, 30, 100 mg/kg/dag en 10, 25, 62,5 mg/kg/dag gedurende 1 en 6 maanden bij apen. Effecten op de behandeling waren minimaal in de rat met licht effect voornamelijk bij 200 mg/kg/dag of meer in vermindering van voedselopname en licht veranderde hematologische en biochemische parameters. De "No Observed Adverse Effect Levels" (NOEL) in deze studies werd vastgesteld op 200 en 20 mg/kg/dag na respectievelijk 1 en 6 maanden. Toxiciteit na orale dosering bij apen was minimaal, met bij sommige dieren bij deze dosis een verminderd lichaamsgewicht bij 100 mg/kg/dag samen met speekselvloed, diaree en een afgenomen ph van de urine. Er werd geen toxiciteit waargenomen in de 6 maanden studie. The NOELs werden vastgesteld op 30 en 62,5 mg/kg/dag na respectievelijk 1 en 6 maanden. De NOELs kwamen in de zes maanden durende studie uit op 20 en 62,5 mg/kg/dag voor respectievelijk ratten en apen.

16 16/17 Voortplantingstoxiciteit Levofloxacine had geen nadelig effect op de vruchtbaarheid of de reproductie bij ratten bij orale doses tot 360 mg/kg/dag of intraveneuze doses tot 100 mg/kg/dag. Levofloxacine was niet teratogeen in ratten bij orale doses tot 810 mg/kg/dag of intraveneuze doses tot 160 mg/kg/dag. Er werd geen teratogeniteit waargenomen bij konijnen bij orale doses tot 50 mg/kg/dag of intraveneuze doses tot 25 mg/kg/dag. Levofloxacine had geen effect op de vruchtbaarheid en het enige gevolg voor de foetus was vertraagde rijping als resultaat van de toxiciteit bij de moeder. Genotoxiciteit Levofloxacine veroorzaakte geen genmutaties in cellen van bacteriën of zoogdieren, maar leidde wel tot chromosoomafwijkingen in de longcellen van de Chinese hamster (CHL) bij in vitro concentraties vanaf 100 µg/ml, zonder de stofwisseling te activeren. Uit in vivo tests (micronucleus, sister chromatid exchange, unscheduled DNA synthesis, dominant lethal tests) bleek geen enkel potentieel genotoxische effect. Fototoxiciteit Studies in muizen met zowel orale als intraveneuze toediening toonden aan dat levofloxacine alleen fototoxische activiteit heeft bij zeer hoge doseringen. Levofloxacine vertoonde geen genotoxiciteit in een fotomutageniteitstest en het reduceerde de tumorontwikkeling in een fotocarcinogeniteitstest. Carcinogeniteit Uit een onderzoek naar toediening (0, 10, 30 en 100 mg/kg/dag) met voedsel bij de rat gedurende twee jaar is geen enkele aanwijzing voor een potentieel carcinogeen effect gebleken. Toxische effecten op de gewrichten Evenals bij andere fluorochinolonen had levofloxacine invloed op het kraakbeen (blaren en holten) bij ratten en honden. Deze bevindingen waren bij jonge dieren het duidelijkst. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Tavanic 500 mg filmomhulde tabletten bevatten de volgende hulpstoffen tot een gewicht van 630 mg. Kern van de tablet: Crospovidon (E1202) Hypromellose (E464) Microkristallijn cellulose (E460) Natriumstearylfumaraat. Omhulling van de tablet: Hypromellose (E464) Titaniumdioxide (E 171) Talk (E553b) Macrogol Geel ijzeroxide (E 172) Rood ijzeroxide (E 172). 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing.

17 17/ Houdbaarheid 5 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij opslag Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking PVC-aluminium blisterstrips met filmomhulde tabletten Verpakkingen met 500 mg: 1, 5, 7, 10, 50, 200 en 500. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Door een breukstreep is aanpassing van de dosis voor patiënten met gestoorde nierfunctie mogelijk. Zoals voor alle geneesmiddelen geldt, alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN sanofi-aventis Netherlands B.V. Kampenringweg 45 D-E 2803 PE Gouda 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Tavanic 500 RVG DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van de eerste vergunning: 9 december 1997 Datum van de laatste verlenging van de vergunning: 5 juni DATUM VAN HERZIENING VAN DEZE TEKST Laatste volledige herziening: 30 januari 2008.